第十八章自身免疫病.docx

1、第十八章自身免疫病第十八章 自身免疫病正常机体的免疫系统具有区别“自己”和“非己”的能力，对非己抗原能够发生免疫应答，对自身抗原则处于无应答或微弱应答状态，称为免疫耐受（immunological tolerance）。在免疫耐受状态下，一定量的自身反应性T细胞（autoreactive T lymphocyte）和自身抗体（autoantibody）普遍存在于所有个体的外周免疫系统中，有利于协助清除衰老变性的自身成分，对维持免疫系统的自身免疫稳定（autoimmune diseases，AID）是在某些内因和外因诱发下，自身免疫耐受状态被打破，持续迁延的自身免疫对自身抗原产生异常的免疫应答，

2、造成了自身细胞破坏、组织损伤或功能异常，导致的临床病症。第一节 自身免疫病诱发因素与机制诱发自身免疫病的确切机制目前尚未完全阐明。一般认为是在多种致病因素，包括抗原、免疫系统与遗传等因素的相互影响和作用下，引起自身免疫耐受的终止和破坏，使自身反应性淋巴细胞活化，产生自身抗体和（或）自身反应性T细胞，损伤表达相应自身抗原的靶器官组织，导致自身免疫病的发生。一、诱发自身免疫病的因素（一）抗原因素1.免疫隔离部位抗原的释放 免疫豁免部位（immunologically privileged site），如脑、睾丸、眼球、心肌和子宫等，由于其中的某些自身抗原成分（如神经髓鞘磷脂碱性蛋白、精子、眼晶状体

3、等）和免疫系统相对隔离，因此在免疫系统发育过程中，针对这些隔离自身抗原的淋巴细胞克隆未被诱导免疫耐受，而存在于外周免疫器官中。存在于免疫隔离部位的自身抗原成分称为隐蔽抗原（secluded antigen）或隔离抗原（sequestered antigen）。在手术、外伤或感染等情况下，隔离抗原可释放入血液和淋巴液，与免疫系统接触，使自身反应性淋巴细胞活化，引发对自身抗原的免疫应答，导致自身免疫病。例如，由于眼的外伤，使眼晶状体蛋白进入血液和淋巴液，刺激免疫系统产生特异性CTL，此CTL可对健侧眼组织发动攻击，引发自身免疫性交感性眼炎。2.自身抗原的改变 生物、物理、化学以及药物等因素可以使自

4、身抗原发生改变，从而产生针对自身抗原的自身抗体和T细胞，引起自身免疫病。如肺炎支原体感染可改变人红细胞的抗原性使其刺激机体产生抗红细胞的抗体，引起溶血性贫血。一些小分子药物，如青霉素、头孢菌素等，可吸附到红细胞表面，使其获得免疫原性，刺激机体产生抗体，引起药物相关的溶血性贫血。抗原性发生变化的自身IgG，可刺激机体产生针对此IgG的IgM类自身抗体，称为类风湿因子（rheumatoid factor，RF）。RF和变性的自身IgG形成的免疫复合物可引发包括类风湿关节炎等多种自身免疫病。3.分子模拟 有些微生物与人体细胞或细胞外成分有相同或类似的抗原表位，在感染人体后激发针对微生物抗原的免疫应答

5、，也能攻击含有相同或类似表位的人体细胞或细胞外成分，这种现象被称为分子模拟（molecular mimicry）。分子模拟可引发多种自身免疫病。如EB病毒等编码的蛋白与髓磷脂碱性蛋白（MBP）有较高的同源性，病毒感染可引发多发性硬化症；A型溶血性链球菌细胞壁M蛋白抗原与人肾小球基底膜、心肌间质和心瓣膜有相似表位，该菌感染刺激产生的特异性抗体，可与肾脏和心脏部位的相似表位发生交叉反应，引发急性肾小球肾炎和风湿心脏病；柯萨奇病毒感染激发的免疫应答可攻击胰岛的细胞，引发糖尿病；肺炎衣原体感染引发冠状血管疾病等。4.表位扩展 一个抗原可能有多种表位，包括优势表位（dominant epitope）和隐

6、藏表位（cryptic epitope）。优势表位也称原发表位（primary epitopes），是在一个抗原分子的众多表位中首先激发免疫应答的表位。隐蔽表位也称继发表位（secondary epitopes），其隐藏于抗原内部或密度较低，是在一个抗原分子的众多表位中后续刺激免疫应答的表位。表位扩展（epitope spreading）指免疫系统先针对抗原的优势表位发生免疫应答，如果未能及时清除抗原，可相继对隐蔽表位发生免疫应答。表位扩展是自身免疫病发生发展的机制之一。在淋巴细胞发育过程中，针对自身抗原隐蔽表位的免疫细胞克隆可能未经历在骨髓或胸腺中的阴性选择，成为逃逸到外周的自身反应性淋巴细

7、胞克隆。在自身免疫病的进程中，随着免疫系统对自身组织的不断损伤，表位扩展使隐蔽的自身抗原不断受到新的免疫攻击，导致疾病迁延不愈不断加重。在系统性红斑狼疮中可观察到表位扩展现象：患者体内可先发生对组蛋白H1的免疫应答，继而出现对DNA的免疫应答。在类风湿关节炎、多发性硬化症和胰岛素依赖性糖尿病患者也能观察到表位扩展现象。（二）遗传因素自身免疫病的易感性与遗传因素密切相关。同卵双生子中的一人若发生了胰岛素依赖性糖尿病、类风湿关节炎、多发性硬化症或系统性红斑狼疮，另一人发生同样疾病的机会约20%，而异卵双生子间发生同样疾病的机会仅为5%。1.人类自身免疫病的易感性与HLA相关 HLA-DR3与重症肌

8、无力、系统性红斑狼疮、胰岛素依赖型糖尿病、突眼性甲状腺肿关联；DR4与类风湿关节炎、寻常性天疱疮、胰岛素依赖性糖尿病关联；B27与强直性脊柱炎关联；DR2与肺出血-肾炎综合征、多发性硬化症关联；DR5与桥本甲状腺炎关联等。产生关联的原因可能由：（1）MHC类分子在胸腺的阴性选择过程中，通过提呈自身抗原肽导致自身反应性T细胞凋亡。某些特定HLA分子的抗原肽结合槽不能有效结合自身抗原肽，导致相应自身反应性T细胞不能被有效清除。这些自身反应性T细胞的异常活化，将引起自身免疫病。如HLA-DR3、HLA-DR4分子的抗原肽结合槽与胰岛相关性自身肽亲和力较低，致使对胰岛细胞特异性T细胞的阴性选择不充分，

9、这种个体发生胰岛素依赖性糖尿病的危险性是不携带HLA-DR3、HLA-DR4基因个体的25倍。（2）HLA分子在免疫应答过程中，通过抗原提呈作用活化效应T细胞。某些特定HLA分子能与类似自身抗原的病原体抗原肽更为有效地结合，能以分子模拟的方式引发自身免疫病。HLA-B27结合及提呈类似自身抗原的病毒抗原肽的能力较强，在病毒感染后更容易使自身反应性CTL活化，造成脊柱细胞的损伤，引发强直性脊柱炎。2.与自身免疫病发生相关的其他基因 补体成分C1q和（或）C4基因缺陷的个体清除免疫复合物的能力明显减弱，体内免疫复合物的含量增加，易发生系统性红斑狼疮。DNA酶基因缺陷的个体，清除凋亡颗粒的功能发生障

10、碍，可能通过表位扩展的机制等引发系统性红斑狼疮。有一种CTLA-4等位基因突变的个体易发生糖尿病、甲状腺疾病和原发性胆管硬化。（三）其他因素1.性别因素 一些自身免疫病的易感性和性激素相关。女性发生多发性硬化症和系统性红斑狼疮的可能性比男性大1020倍，患强直性脊柱炎的男性约为女性3倍。系统性红斑狼疮患者的雌激素水平普遍升高，给系统性红斑狼疮小鼠应用雌激素可加重其病情。在妊娠时类风湿关节炎患者的病情通常减轻；分娩后有的个体会出现自身免疫病加重的情况。患自身免疫性甲状腺疾病的女性在产后易出现甲状腺功能低下。2.年龄因素 自身免疫病多发生于老年人，儿童发病非常少见。6070岁以上老年人中有50%以

11、上可检出自身抗体。其原因可能是：老年人胸腺功能低下或衰老导致免疫系统功能紊乱，从而有利于自身免疫病发生。3.环境因素 自身免疫病的发生可能与寒冷、潮湿、日晒等环境有关。例如在SLE中，如果皮肤暴露于紫外线，可使其胸腺嘧啶二聚体增加，使自身DNA成为自身免疫应答的靶抗原；紫外线还可促进角质细胞产生IL-1、TNF-等细胞因子，诱发自身免疫应答。二、引发免疫耐受异常的机制1.清除自身反应性淋巴细胞克隆的异常 自身反应性T细胞和B细胞分别在胸腺和骨髓中经历阴性选择而被“克隆清除”。少数逃避了“克隆清除”的自身反应性T细胞和B细胞，在外周免疫器官受自身抗原刺激被活化的过程中，通过活化诱导的细胞死亡（A

12、ICD）机制继续被“克隆清除”。若胸腺或骨髓微环境基质细胞缺陷，阴性选择发生障碍，引起自身反应性T、B细胞的“克隆清除”异常，则可能产生对自身抗原的免疫应答，导致自身免疫病。如小鼠和人的Fas或FasL基因突变，胸腺基质细胞不表达功能性Fas或FasL，阴性选择功能下降，易发生系统性红斑狼疮。胸腺髓质上皮细胞和髓样树突状细胞表达的自身组织特异性抗原在清除自身反应性T细胞的阴性选择中发挥重要作用。由于自身组织特异性抗原的表达受自身免疫调节因子（auto-immune regulator，AIRE）的调控，因此，AIRE基因突变或缺失，可导致胸腺基质细胞的TSA表达降低或缺失，相应自身反应性T细胞

13、可能逃逸阴性选择而进入外周免疫系统，引起自身免疫性多腺体综合征以及甲状腺、胰腺等多处出现自身免疫病理性改变。2.免疫忽视的打破 免疫忽视（immunological ignorance）是指免疫系统对低水平抗原或低亲和力抗原不发生免疫应答的现象。在胚胎发育的过程中，由于免疫忽视，针对低水平表达或低亲和力自身抗原的淋巴细胞克隆没有被清除，进入外周免疫系统，成为保持着对自身抗原反应性的淋巴细胞克隆。多种因素可打破这些淋巴细胞克隆对自身抗原的免疫忽视，如在微生物环境情况下，DC可被激活并表达高水平的协同刺激分子，该DC若提呈被免疫忽视的自身抗原就可能激活自身反应性T细胞克隆，引起自身免疫病。多克隆刺

14、激剂如细菌超抗原可激活处于免疫忽视状态的T细胞，使其向B细胞发出辅助信号刺激产生自身抗体，进而引发自身免疫病。对自身抗原的免疫忽视也可通过TLR的激活被打破。在正常情况下，人体内出现的凋亡细胞碎片会被很快清除。若清除障碍，凋亡细胞碎片中的DNA片段被B细胞识别并内化。进而引发自身免疫病。3.淋巴细胞的多克隆激活 一些病原微生物成分或超抗原可多克隆激活淋巴细胞。如果自身反应性B细胞被多克隆活化，即可产生自身抗体，引发自身免疫病。某些革兰阴性细菌，多种病毒如巨细胞病毒、EB病毒、HIV等均是B细胞的多克隆刺激剂。研究表明，EB病毒可刺激免疫系统产生抗T细胞抗体、抗B细胞抗体、抗核抗体和类风湿因子等

15、自身抗体；AIDS患者体内可出现高水平的抗红细胞抗体和抗血小板抗体。4.活化诱导的细胞死亡障碍 免疫应答都以大部分效应淋巴细胞的死亡、少数效应淋巴细胞分化为记忆淋巴细胞为结局。激活的效应淋巴细胞在行使效应功能后死亡的现象称为活化诱导的细胞死亡（AICD）。AICD相关基因缺陷时，细胞凋亡不足或缺陷，使效应淋巴细胞不能被有效清除而长期存在，易患自身免疫病。如Fas基因突变的个体可发生系统性自身免疫综合征（system autoimmunity syndrome），其临床表现和SLE相似。5.调节性T细胞功能的异常 Treg是一类具有免疫抑制作用的T细胞亚群，在维持外周自身免疫耐受中发挥重要作用。

16、Treg的免疫抑制功能异常是自身免疫病发生的原因之一。Treg功能缺陷小鼠易发生自身免疫病（包括1型糖尿病、甲状腺炎和胃炎等），将正常小鼠的Treg过继给缺陷小鼠可抑制其自身免疫病的发生。转录因子Foxp3是决定Treg功能的关键分子。Foxp3基因敲除小鼠的Treg不能发挥免疫抑制作用，易发生自身免疫病。6.MHC类分子表达的异常 除了抗原提呈细胞之外，正常细胞几乎不表达MHC类分子。若某些因素使非抗原提呈细胞表达出较高水平的MHC类分子，这种细胞就可能利用MHC类分子将自身抗原提呈给自身反应性T细胞，使之活化产生异常免疫应答，导致自身免疫病。IFN-转基因小鼠的胰岛细胞由于分泌IFN-，刺

17、激胰岛细胞也表达较高水平的MHC类分子，易自发糖尿病。临床观察也表明，健康人的胰岛细胞不表达MHC类分子；胰岛素依赖性糖尿病患者的胰岛细胞表达高水平的MHC类分子。第二节 自身免疫病的病理损伤机制自身抗体和（或）自身反应性T淋巴细胞所介导的、对自身细胞或自身成分发生的免疫应答是导致自身免疫病病理损伤的原因，其发病机制与超敏反应的发生机制相同。针对自身抗原发生的免疫应答可通过下述一种方式或几种方式共同作用导致损伤或功能异常，继而引发自身免疫病。一、自身抗体介导的自身免疫病1.自身抗体直接介导细胞破坏 针对自身细胞膜成分的自身抗体结合细胞后通过型超敏反应引起自身细胞的破坏，其病理损伤机制为：激活补

18、体系统，溶解细胞；补体裂解片段招募中性粒细胞到达发生反应的局部释放酶和介质引起细胞损伤；补体裂解片段通过调理吞噬作用促进吞噬细胞损伤自身细胞；NK细胞通过ADCC杀伤自身细胞。自身免疫性血细胞减少症是典型的抗血细胞自身抗体介导的自身免疫病。某些药物可吸附在血细胞的表面并改变细胞的抗原性，进而刺激机体产生自身红细胞的抗体，引起血细胞的裂解。针对血液中其他细胞的自身抗体也可引起相应的自身免疫病。如自身免疫性贫血、自身免疫性血小板减少性紫癜（autoimmune thrombocytopenic purpura）、自身免疫性中性粒细胞减少症。自身抗体也可通过直接结合自身抗原，阻断其生物学作用。恶性贫

19、血是由抗内因子（intrinsic factor）的自身抗体引起的。内因子是胃壁细胞产生的一种可协助小肠吸收维生素B12的蛋白。自身抗体结合内因子后，维生素B12吸收受阻，造成维生素B12缺乏，进而使红细胞生成障碍，发生贫血。2.自身抗体介导细胞功能异常 抗细胞表面受体的自身抗体可通过模拟配体的作用，或竞争性阻断配体的效应等导致细胞和组织的功能紊乱，引发自身免疫疾病。毒性弥漫性甲状腺肿（Graves disease）是由血清中针对促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）受体的自身抗体所引起的、以甲状腺功能亢进（hyperthyroidism）为特征的自身免

20、疫病。该自身抗体可高亲和力持续结合甲状腺上皮细胞膜上的TSH受体，模拟TSH效应，导致甲状腺上皮细胞长期分泌过量的甲状腺素，引起甲亢。因此，该自身抗体也被称为长效甲状腺刺激机体（long activating thyroid-stimulating antibody）。重症肌无力（myasthenia gravis，MS）是由抗乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AchR）的自身抗体引起，以骨骼肌进行性无力为特征的自身免疫病。该自身抗体与神经肌肉接头处AchR结合，一方面可竞争抑制乙酰胆碱与AchR结合，阻断乙酰胆碱的生物学效应；另一方面抗体与AchR结合后，可加速Ac

21、hR的内化和降解，使AchR数量减少（抗原调变），致使肌肉细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的反应性进行性降低而出现肌肉收缩无力等症状。3.自身抗体与自身抗原形成免疫复合物介导组织损伤 自身抗体和相应的自身抗原结合形成的免疫复合物，沉积于局部或全身多处毛细血管基底膜后，激活补体，并在中性粒细胞、血小板、嗜碱性粒细胞等效应细胞参与下，导致自身免疫病，其病理损伤机制为型超敏反应。系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是由多种抗DNA和抗组蛋白的自身抗体与相应抗原形成大量的免疫复合物沉积在皮肤、肾小球、关节、脑等部位的小血管壁，激活补体，造成组织细胞损伤所引起

22、的全身性自身免疫病。根据细胞释放的核抗原物质可进一步刺激机体产生更多的自身抗体，形成更多的免疫复合物沉积，加重病理损伤。二、自身反应性T淋巴细胞介导的自身免疫病自身反应性T细胞在一定条件下可引发自身免疫病。参与此型组织损伤的效应细胞主要为CD4+Th1和CD8+CTL，其病理损伤机制为型超敏反应。活化的CD4+Th1释放多种细胞因子引起淋巴细胞、单核/巨噬细胞浸润为主的炎症反应；活化的自身反应性CD8+CTL对局部自身细胞有直接杀伤作用。胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）患者体内存在的自身反应性CD8+CTL可持续杀伤胰岛中的细胞，致使胰岛素的分泌严重不足。多发性硬化症（multiple scle

23、rosis，MS）患者体内存在髓鞘碱性蛋白（BMP）特异性CD4+Th1细胞，可浸润脑组织，引起中枢神经系统典型的炎症损伤。有些自身免疫病是自身抗体和自身反应性T细胞共同作用的结果，如有些重症肌无力患者的体内既存在抗乙酰胆碱受体的自身抗体，也存在针对乙酰胆碱受体的自身反应性T细胞。第三节 自身免疫病的分类和基本特征一、自身免疫病的分类自身免疫病分为器官特异性和全身性自身免疫病。器官特异性自身免疫病（organ specific autoimmune disease）是指患者的病变一般局限于某一特定的器官，由针对特定器官的靶抗原的自身免疫 反应引起。此外，某些自身抗体可通过对靶器官的正常功能过度

24、刺激或抑制而引发器官特异性功能异常型自身免疫病。全身性自身免疫病又称为系统性自身免疫病，由针对多种器官和组织的靶抗原的自身免疫反应引起，患者的病变可见于多种器官和组织，病变分布广泛，如皮肤、肾脏和关节等均发生病变，表现出各种相关临床体征和症状。二、自身免疫病的基本特征自身免疫病有下述基本特征：患者体内可检测到高效价的自身抗体和（或）自身反应性T细胞。自身抗体和（或）自身反应性T淋巴细胞介导对自身细胞或自身成分的免疫应答，造成损伤或功能障碍；病情转归与自身免疫应答的强度相关；应用免疫抑制剂治疗有效。病变组织中有Ig沉积或淋巴细胞浸润。通过血清或淋巴细胞可以被动转移疾病；应用自身抗原或自身抗体可复

25、制出具有相似病理变化的动物模型。第四节 自身免疫病的防治原则自身免疫病是免疫耐受异常所引起的对自身抗原的免疫应答，因此，免疫治疗策略是：去除引起免疫耐受异常的因素；抑制对自身抗原的免疫应答；重建对自身抗原的特异性免疫耐受。一、去除引起免疫耐受异常的因素1.预防和控制微生物感染 多种微生物可诱发自身免疫病。采用疫苗和抗生素控制生物感染，尤其是微生物持续性感染，可降低某些自身免疫病的发生率。2.谨慎使用药物 对能引发自身免疫病的药物，要谨慎使用。二、抑制对自身抗原的免疫应答1.应用免疫抑制剂 免疫抑制剂是目前治疗自身免疫病的有效药物。一些真菌代谢物如环孢素和FK-506对多种自身免疫病有明显的临床

26、疗效。它们均能抑制IL-12等基因活化，进而抑制T细胞分化和增殖。皮质激素可通过抑制炎症反应减轻自身免疫病的症状。2.应用抗细胞因子及其受体的抗体或阻断剂 如应用TNF-单抗治疗类风湿关节炎；可溶性TNF受体/Fc融合蛋白和IL-1受体拮抗蛋白（IL-1Ra）治疗类风湿关节炎。3.应用抗免疫细胞表面分子抗体 用抗体阻断相应免疫细胞的活化，或清除自身反应性T、B细胞克隆，可抑制自身免疫应答。如抗MHC类分子的单抗抑制APC的功能；抗CD3和抗CD4的单抗抑制自身反应性T细胞活化；抗自身反应性T细胞的TCR和自身反应性B细胞的BCR独特型抗体清除这些细胞。4.应用单价抗原或表位肽 自身抗原的单价抗

27、原或表位肽可特异性结合自身抗体，封闭抗体的抗原结合部位，达到阻断自身抗体与自身细胞结合的目的。三、重建对自身抗原的特异性免疫耐受治疗自身免疫病的理想方法是重新建立对引起自身免疫病的自身抗原的特异性免疫耐受，但由于免疫耐受的机制及免疫耐受异常的诱因还不清楚，尽管在实验动物模型上已进行了多种尝试，迄今仍未实现这一目标。1.通过口服自身抗原诱导免疫耐受 口服自身抗原是通过肠相关淋巴组织诱导免疫耐受，抑制AID的发生。如临床尝试以口服重组胰岛素的方法，预防和治疗糖尿病；以口服型胶原的方法，预防和治疗类风湿关节炎的实验也已开始；用口服耐受的方法治疗多发性硬化症、类风湿关节炎和眼葡萄膜炎也开始了临床研究。

28、2.通过模拟胸腺阴性选择诱导免疫耐受 胸腺基质细胞表达的自身组织特异性抗原是胸腺阴性选择中诱导自身反应性T细胞凋亡的关键分子。人们已经开始尝试通过DC表达自身组织特异性抗原，模拟阴性选择清除自身反应性T细胞。如，通过DC表达蛋白脂质蛋白（proteolipid protein，PLP）或碱性少突神经胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）诱导对多发性硬化症的动物模型（实验性变应性脑脊髓炎，EAE）的免疫耐受。四、其 他脾脏是清除包被自身抗体的红细胞、血小板或中性粒细胞的主要场所。因此，脾脏切除是治疗自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少性紫癜和自身免疫性中性粒细胞减少症的一种疗法。补充维生素B12可治疗由抗内因子（intrinsic factor）自身抗体引起的恶性贫血。思考题1.诱发自身免疫病的可能机制有哪些？2.举例分析自身免疫病的病理损伤机制。3.自身免疫病基本特征是什么？4.阐述自身免疫病的治疗原则。