心血管3D打印的进展和展望完整版.docx

1、心血管3D打印的进展和展望完整版心血管3D打印的进展和展望（2020完整版）随着社会的进步及对医疗安全要求的不断提高，医学教育在20世纪得到快速发展，心血管医学也同样经历着巨大的变革，尤其是在心脏病介入治疗领域，如结构性心脏病介入治疗学和心脏电生理学等，体外手术模拟和介入治疗方案的选择被视为提高手术成功率和保证患者安全性的重要因素。12.1 3D打印已成为心血管内外科教学与仿真模拟工具3D打印技术业已成为满足体外手术模拟和介入治疗方案两方面要求的有力工具，能够良好模拟人体各个解剖结构以及描述结构之间的关系，使制作个体化模型成为可能，这意味着3D打印模型具有患者个体化的解剖特征，能够更好地解析复

2、杂心脏解剖结构及变异，如先天性心脏病、冠状动脉异常起源、肺血管疾病、瓣膜病、左心耳（Left atrial appendage，LAA）病变等。此外，3D打印还可用于模拟演示患者心脏的生理病理活动。医生术前一定要充分了解患者解剖结构特征，同时也让学生更好地理解各种手术方式的应用，如房间隔缺损（Atrial septal defect，ASD）、LAA封堵或治疗复杂先天性心脏病等，在解决这些问题的过程中，3D打印模型可能成为介入手术或者外科医生教学训练的有效工具。对于复杂介入手术，可以使手术的DSA曝光时间得到最大程度的缩短。3D打印模型也可以被分割成不同截面，学生可以从各个角度观察心脏的内部结

3、构，对于学生或医生了解心血管解剖结构、训练手术技能大有裨益。尤其是对于介入心脏病学或电生理医生，手术成功的关键在于能够在各种成像定位中都能够充分了解心脏结构（如左前斜位、右前斜位、头侧位和前后投影）。心血管领域越来越依赖于先进的成像技术和3D打印重建技术，常用的成像方式包括计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）和超声心动图都在不断地发展。从教学角度来讲，3D打印技术使学生能更好地理解心脏成像和体内解剖之间的关系，这是心血管介入手术的关键。3D打印技术易与如食道超声心动图（TEE）或心内超声心动图等成像工具相偶联，成为完整的仿真模拟工具，使受训者或者介入医生能够根据导管室实际操作过程中看到

4、的图像与3D打印模型相联系，从而更好地理解患者的心血管解剖结构。此外，心血管3D打印模型能够提高学生的学习能力和患者的安全性，作为介入和外科手术的强有力工具，将在未来复杂心血管介入手术培训中发挥越来越重要的作用。12.23D打印在心血管疾病的临床应用展望在常见结构性心脏病介入诊疗实践中，临床医生已经认识到复杂的结构性心脏病存在个体差异，在前面的章节中，已经探讨了3D打印技术在该类患者中的潜在应用价值。包括如下 ： 经导管主动脉瓣膜置换（Transcatheter aortic valve replacement，TAVR）、ASD和室间隔缺损（Ventricular septal defect

5、，VSD）封堵术、瓣周漏（Perivalvular leak，PVL）介入封堵和LAA封堵术的术前评估。介入医生可以根据患者特定疾病部位的3D打印模型进行可视化操作，确定导丝导管的位置以及植入器械的型号，从而选择最优的手术路径及手术方式。未来，随着3D打印材料和打印技术地不断发展，心血管介入医生将根据每个患者特定的病情，进行个体化3D心脏模型打印，优化手术方案。 重建功能模型。在日常临床实践中，心血管医生经常会遇到瓣膜病变引起血流动力学等病理改变，对于严重复杂病例的评估十分具有挑战性，在个别类型的手术中如重度主动脉狭窄（Aortic stenosis，AS）和主动脉瓣反流（Aortic reg

6、urgitation，AR）等情况尤为明显。利用主动脉瓣病变患者多模态3D成像以及多种3D打印材料制作的3D打印模型，再结合动态成像，将可以模拟主动脉瓣频谱和功能障碍。最近的研究报道了利用多种材料对8名重度退行性AS患者的主动脉瓣膜进行3D打印，并在体外模拟血流动力学的流体环境中对每个瓣膜进行功能学评估，每个模型都对主动脉瓣解剖结构包括钙化点、瓣叶增厚部位、瓣口形状等进行了精确的复制。结果表明，3D打印模型瓣口面积随着流量增加而增大。因此，患者特异性3D打印功能模型可以针对不同疾病状态提供可控、可重复性的测试。类似的功能流量模型也可以用于新型心血管器械以及流量储备分数等新的诊断方法的测试。未来

7、，这些患者特定3D模型可能成为心血管植入医疗器械临床前测试的基石。而目前临床前测试多使用动物模型，3D打印模型可减少实验动物使用量，并提供更加精确的人体解剖学和生理学指标，未来将带来更多益处。 定制专用植入器械。3D打印器械在口腔科、颌面外科的患者中具有巨大的应用潜力，并且已有很多应用产品，在未来心血管介入治疗领域，3D技术的进步将在符合医疗监管机构的要求的情况下，满足更多患者的特殊需求。12.2.1电生理学应用射频消融是治疗心律失常的常用方法。过去二十年间，复杂心律失常的三维电生理解剖标测和消融方面有了突飞猛进的发展，三维虚拟电生理解剖图和实时导管可视化绘图提高了心血管介入手术的可视化水平，

8、极大地推进复杂心律失常射频消融领域的发展。然而，心脏解剖的复杂性以及心律失常治疗对于多数术者仍具有挑战性。因此，患者特定的3D打印模型有助于更好地阐明心律失常机理，具有更好的靶向性和可重复性。例如，左心房、肺静脉和LAA等患者3D打印模型基于每个人独特的解剖结构，有助于选择最佳的治疗方案、导管以及消融技术（心内膜和/或心外膜），利用模型预先进行体外模拟手术对于提高手术成功率很有帮助。这种模型还可以帮助医生在乳头肌和主动脉瓣瓣尖部等复杂解剖结构中找到心律失常的异位起搏点。另一个重要电生理学应用是在心脏再同步治疗中建立冠状动脉窦特异性3D打印模型，辅助寻找冠状窦最佳位置的手术路线，这种方法可以缩短

9、手术时间、减少辐射暴露和造影剂使用量。未来3D生物打印心脏模型可模拟心脏电传导系统，协助术者靶向定位心律失常的关键部位（如AV节点），甚至起到优化起搏位置的作用。12.2.2结构性心脏病尽管有多模态成像技术的辅助，如何实现复杂先天性心脏病以及结构性心脏病的三维可视化（如TAVR）是目前心脏病学中最难解决的问题之一。近十几年来，TAVR在全球的快速发展，为结构性心脏病的微创治疗提供了新思路和新经验，越来越多的严重老年瓣膜病患者得到了救治。因此，对于儿童或成人复杂结构性心脏病，患者特异性3D打印模型对术前选择最佳的手术路径和缺损的空间位置定位至关重要。此外，患者自身主要血管的大小、形状、分流情况，

10、都与姑息性或矫正性手术、心脏移植和心室辅助装置植入密切相关。未来，先天性心脏病的治疗还可根据患者的年龄、解剖结构定制3D打印专用医疗器械（如同种移植物、封堵器、人工瓣膜等）。可以预见，因为每名先心病患者都有独特的解剖结构，需要制定个体化的手术方案和装置，3D打印技术在先天性心脏病的治疗中将会发挥重要作用。12.2.3冠状动脉和全身血管疾病目前3D打印技术已经可以打印大血管和冠状动脉模型。对于冠状动脉模型，三维仿真模型有助于冠状动脉血流动力学评估，并且术后的冠脉解剖结构成为可视可触的真实模型。冠状动脉模型可以用来评估无创血流定量技术的体外疗效（如冠状动脉病变部位的血流储备分数），也有助于复杂冠状

11、动脉介入治疗的术前手术方案的确定（如冠状动脉分叉支架置入术）。在全身大血管应用方面，3D打印在一些手术中已经展现出了其巨大的临床应用价值。马方综合征和主动脉瘤患者，一种被称为个体化主动脉根部外支撑（Personalized external aortic root support，PEARS）可以替代主动脉根部置换术。PEARS利用快速打印技术在患者主动脉根部周围重建了个体化编织打印的网格模型，精确复制了患者主动脉根部形态，定制的外支撑植入物可进行外科手术植入，替换患者病变的主动脉根部及瓣膜。3D打印的另一个应用是介入手术方案的规划，患者3D打印模型可辅助最佳支架尺寸选择、降主动脉瘤主动脉弓部

12、位的开窗大小和定位的评估，特别是对于复杂的主动脉瘤颈部和远端解剖结构的模拟。将来，定制患者专用的预开窗血管支架将成为可能，可以减少内漏等术后并发症的发生率。12.3 3D打印在心血管领域面临的挑战与未来的发展方向就目前3D打印技术的发展状况来看，虽然3D打印技术在心血管疾病中应用前景广阔，但仍处于起步阶段，需要在以下几个方面上取得重大的突破性进展，才能够充分挖掘3D打印技术的巨大潜力。12.3.1 图像采集与后处理的创新是3D打印在心血管领域应用的关键心血管3D打印依赖于患者心脏结构的3D心血管动态或静态成像，大多数模型的数据目前来源于CTA和/或MRI，经食道三维超声心动图（30 TEE）、

13、经胸超声心动图、血管造影等也有少量应用，最理想的心血管3D打印方式是将多种成像方式相结合。例如，心脏容积的评估可以根据CTA或MRI的分辨率和图像面积等数据 ；相反，由于超声心动图可以根据时间分辨率和捕捉快速移动结构如瓣叶和乳头肌的影像，最适合用于评估瓣膜的解剖结构。每种成像方式都有自身的优势，前期图像采集和软件处理需要结合来自多个模态的高分辨率图像，同时尽量减少伪影，是一个复杂而耗时的过程。3D模型打印之前的图像后处理也同样复杂，涉及使用计算机辅助设计（CAD）操作 ：重建、压缩、分割或裁剪等，进而更好地显示解剖结构，增强组织之间的连续性。3D打印多模态三维成像、图像采集与后处理需要借助图像

14、分割和CAD建模等软件模块实现，具有多样性和复杂性，必须制定指南建议去指导、简化和规范这一过程。图像后处理需要借助商业化软件，商业软件包含了高端自动化或半自动化分割模块以及医学3D打印辅助CAD软件，简化了图像后处理操作。此外，即使具备了多种软件功能，操作者对于软件模块使用的主观性也会对模型的最终打印效果有影响。因此，规范图像处理过程对于3D打印技术的创新和长久发展至关重要。12.3.2 3D打印材料的创新研发是 3D打印在心血管领域应用的驱动力为了能够精确复制3D打印心脏模型，很重要的一个方面是对心脏组织成分和生理功能的多样性进行复制的能力，这不同于简单解剖教学，使用3D打印对复杂的外科手术

15、模拟或定制医疗器械，需要组织生理特性的高级建模以及确保建模的准确性。例如，这些模型能够准确地模拟人工瓣膜植入后对心脏组织生理功能的影响。此外，还需要模型去证实大血管支架和冠脉支架的植入后的作用。3D打印模型满足心血管组织的复制以及功能的模拟要求，需要符合力学要求的更柔软的组织材料。目前材料学的不断发展，制造出了越来越多的可以模拟一些心脏和血管组织的力学材料，使用TangoPlus家族的材料（Stratasys公司）制造了具有很好刚度和顺应性的心脏延展模型。多材料3D打印技术，如聚合物喷射（Polyjet）技术，可结合多种颜色和材质的材料构建复杂解剖结构。这种3D打印机可以使用非常软（Tango

16、Plus）以及硬（VeroPlus）的混合材料制作具有不同性质的高分辨率模型（如二尖瓣钙化模型）。3D打印材料的多样性和可塑性对于制作血流动力学功能模型非常重要。尽管3D打印材料的研发有着重大进展，目前可用材料也只能部分复制心血管组织的机械和生理特性。此外，心脏组织具有多样性，且每一种组织都具随年龄和生理状态（如心力衰竭和高血压）变化而产生复杂的动态改变。作为材料学的一个新领域，其发展迅速，研发具有广泛延展性和生理性能的人工3D打印材料成为该领域争夺的制高点。此外，这些材料的应用还需要考虑成本问题，3D打印技术面临主要问题是打印材料以及多材料3D打印机的成本问题。因此，研发新型经济的3D打印材

17、料对于继续推进3D打印技术的发展至关重要。除了非生物3D打印材料的创新，生物打印和分子打印的发展对推进3D打印技术也产生了巨大影响。这些技术用于构建组织工程生物活性组织，可以模拟患者心脏组织结构的机械和生物性能。新型仿生材料包括细胞悬浮液和水凝胶、脱细胞外基质组分、使细胞快速附着表面的微载体、无支架细胞微粒，这些材料可以使心脏组织模型具有高弹性和高清晰度。然而，3D生物打印仍然是一个新的研究领域，可以说是“小荷才露尖尖角”，目前主要是体外应用，如果要模拟和复制复杂的天然组织，则需要更进一步的研究。可喜的是，以色列特拉维夫大学研究人员于2019年4月15日宣布，他们成功以患者自身的组织为原材料，

18、从患者中取出脂肪组织，然后分离组织的细胞，3D打印出全球首颗拥有细胞、血管、心室和心房的“完整”心脏，虽然打印的3D心脏很小，它们目前可以收缩，这在全球尚属首例，具有开拓性的意义。同时，应当清楚看到，3D生物打印领域最大的挑战之一，是研发可转运营养物质维持细胞长期存活的生物组织结构。分子3D打印也可以作为精准医学的重要基石，患者病变器官或组织的分子3D打印模型，针对特定分子靶点具有分子诊断和治疗的特点。例如，患者特异性分子3D打印的心力衰竭模型有助于检验特异性药物或干预对心脏重塑的效果。生物打印领域的发展需要3D打印技术及精准医学工具（如蛋白质组学和基因组学）的不断进步。12.3.34D打印在

19、医学领域的应用将成为新的趋势4D生物打印将第四个维度“时间”与3D生物打印相整合，可以根据外部刺激改变特定个体（如细胞融合）形状或者状态。4D生物打印可以创建具有自然界中存在的个体的组织结构特征的模型，充分模拟了组织结构随时间产生的动态变化，从一定程度上克服了3D生物打印的局限性。作为一个新领域，4D生物打印的分类和定义还没有统一的标准，J.An等提出了4D生物打印的分类定义 ：组织需要在特定的基底形成所需要的特定形态或组织并可以自生长自组装成所需的特定形态，组织细胞的信息交换必须通过一定的刺激诱导，而不是由自然生理过程引起。心肌的4D生物打印领域仍处于萌芽阶段，目前也有很多值得借鉴的研究报道

20、。第一种方法，是将组织打印到基底材料（如响应性水凝胶）上，并在一定的刺激诱导下将组织折叠成所需形状。这一领域的研究人员致力于研发能够使组织产生形变的基质材料或支撑材料。Kirillova等用两种不同的生物高聚物（海藻酸盐和透明质酸盐）组成的变形水凝胶，并制造了一种空心自折叠管，其直径与最小血管的直径相近，在不降低细胞存活率的情况下维持细胞存活7天。Apsite等利用热响应聚合物制造多孔多层支架，在不同温度或水环境中，这些支架自动滚动形成具有不同层次结构的管道，通过添加胶原蛋白，可以改变细胞活力和黏附力。此外，还有自热水凝胶用于治疗和生物医学应用，这些水凝胶可延长功能材料的使用寿命，并与人体组织

21、特征相似。在模拟细胞自然生长环境建立的3D纤维蛋白水解环境中培养的心肌细胞，不需要在电起搏条件下就可以产生收缩力，在形状变化的水凝胶中培养心肌细胞，可能有助于随时间形成更接近于自然的三维结构。随着生物打印刺激反应性水凝胶和水凝胶中心肌细胞活性的研究不断增多和深入，进一步采用4D生物打印技术可以提高控制细胞排列组合和心肌内部结构的能力。第二种方法，是通过刺激印刷结构来促进组织细胞的自组装。例如，在一个相互垂直的结构中打印材料可以精确地定位到相应结构中。已有研究涉及心脏组织结构的刺激与诱导。Kaji等在单细胞水平上分析其对化学刺激的反应，在化学刺激下，它们会与人的组织细胞的缝隙连接处发生共轭效应，

22、咖啡因作为一种刺激物会激活缝隙连接处的通信，而这一过程可以被1-辛醇可逆性抑制 ；Chin Siang Ong等还使用了特定化学因素来刺激无支撑材料的生物打印心脏的连接处，以期能够打印出具有分化更好的组织 ；Serpooshan等人利用Faraday波刺激hiPSC-CMs聚集到预先定制的3D结构中。随着3D生物打印心脏能力的不断提升，组织结构和细胞刺激诱导机制的多样化，4D生物打印心肌将在新的研发工作中不断展现其潜在价值。12.3.4心血管 3D打印 ：从创新到临床实践尽管3D打印在心血管医学领域的前景令人振奋，然而，其广泛应用于临床实践需要克服很多困难，包括降低成本、简化工作流程、积累证明

23、临床价值的循证医学证据、提高3D打印如何改变临床实践的认识等。在进行临床转化之前，必须要证明3D打印技术在心血管领域应用的可行性和有效性以及成本效益。该领域专家学者应该着手制定相关的指南和建议，讨论心血管3D打印短期及长远目标。短期目标包括规范3D打印工作流程、选择最佳3D打印策略、用于临床应用的打印材料、建立3D打印中心和实验室以及培养训练有素能够引领该领域的医生、研究人员、工程师、技术人员等。长期目标包括建立健全的证据体系、制定该技术广泛应用的指南和建议。最初可以通过整合不同3D打印技术和材料的案例开始积累相关临床应用证据，然后进行临床试验，证明其在日常临床实践中的有效性和成本效益。鉴于3

24、D打印的个体特征，需要进行创新的和非常规的临床试验，同时，建立优秀的3D打印实验室和技术中心、培养杰出的3D打印技术人员对于这一领域的发展，尤其是向临床实践转化方面至关重要。12.3.5人工智能、网络信息技术、虚拟现实技术与3D打印通信网络在经历了2G、3G、4G网络通信时代后，全球即将迎来5G时代，未来信息传播速度将大大提高，中国在5G领域率先取得了主导地位，国内各行业也在积极准备迎接5G时代的到来。未来医学领域借助5G通信技术是否可以在传统医学领域实现新的突破和创新，成为新的研究前沿。广东省人民医院在全国率先将5G技术与传统心血管领域手术相结合。2019年4月3日上午，广东省人民医院与千里

25、之外的高州市人民医院利用5G网络高清传输系统共同完成了首场AI+5G远程手术直播。患者中年女性，拟行体外循环胸腔镜下房间隔缺损修补术，手术方案制定专家在广州，高州市人民医院负责手术实际操作，利用5G技术实时指导，并结合3D打印技术进行解剖结构的复制与术前以及现场手术模拟，完成一场结构性心脏病微创手术，开启了网络信息技术结合3D打印技术应用于心血管疾病治疗的新篇章。这台合作手术融合了虚拟现实技术、混合现实技术、3D打印技术等科学前沿技术，体现了多学科融合的优势性与魅力，呈现AI+5G+3D医疗盛宴，结构性心脏病人工智能辅助诊疗系统新技术将应运而生。在国际上，在心血管介入治疗领域，也在掀起个体化介

26、入治疗的技术革新，在介入手术室中单独或联合应用计算机断层冠状动脉造影（CTA）、虚拟现实、血管机器人和3D打印技术，为患者提供精确的个体化治疗方案，达到精准治疗的目的。在术前或围术期，利用这些技术进行模拟操作，能够提高手术的安全性。这些新技术往往会在教学中心中率先应用，最近的一项研究经导管主动脉瓣置换术（TAVR）教学与非教学中心中并发症发生率的研究中发现，教学医院的并发症发生率较低，这一点也已在PCI术的相关研究中得到证实。将虚拟现实技术和3D打印技术融入介入术者的培训中，可能会减轻早期学习曲线效应，虚拟现实的学习环境可以增强受训者对手术技术的认知和理解能力，逐步尝试对患者进行治疗。美国食品

27、药品管理局（FDA）和心血管造影与介入学会（SCAI）已批准该方法，但是心血管培训项目对这些技术的使用率仍然有限。自从Dotter和Judkins在1964年首次描述血管成形术以来，心血管介入领域发展迅速，虚拟现实和3D打印技术能够为复杂心血管手术提供手术模拟以及精确指导，其提高介入术者操作能力仍需要更多的证据支持，需要介入工作者在介入培训以及手术中不断探索。12.4小结3D打印技术的发展有助于心血管医学向个体化以及精准医学模式的不断推进。在医患沟通方面，个体化心血管3D打印模型将让患者心血管疾病的讲解具备三维可视化的特征 ；在医学教育方面，提高了心血管解剖教学水平，使医学生对生理解剖结构的理解更加深刻 ；在临床实践方面，复杂介入手术的方案制定以及个体化打印医疗器械的使用可以提高手术成功率，减少并发症，降低手术费用等。相信在不久的将来，随着3D打印中心以及技术人员的发展、指南的不断规范化，3D打印技术与心血管医学联系将更加紧密，不断向前发展。