化药新药研究中常见问题行业文书.docx

1、化药新药研究中常见问题行业文书化药新药研究中常见问题安徽省食品药品监督管理局药品注册处2004年5月新药申报中,绝大多数品种在技术审评时,药审中心都会给申报单位发补充资料的通知,我们对近100个品种补充资料通知中的意见进行了汇总,现将汇总意见罗列如下：化药原料药研究中常见问题1制备工艺1.1雷替曲塞合成工艺中，自引入谷氨酸后，各中间体均具有光学活性，建议采用合适的方法控制其光学纯度。1.2提供中间体柱层析纯化前后样品的有关数据和图谱，以评价纯化效果。(雷替曲塞)化药原料药研究中常见问题1.3L-谷氨酸作为关键的起始原料，提供详细的质量标准及质检报告，提供光学纯度的检测资料。(雷替曲塞)1.4以

2、TCL及沸点控制中间体质量及反应进程，补充提供主要中间体的质控方法并与文献比较。(盐酸非索非那定)1.5非索非那定合成路线为w095/00480报道路线,请关注其专利权限与侵权事宜。化药原料药研究中常见问题1.6合成中对中间体非索非那定乙酯进行了质控,不能全面控制合成的质量。1.7请提供成品精制前后的纯度检查结果(包括相应的图谱),以判定其精制方法的可行性. 补测本品的紫外吸收系数。(盐酸非索非那定)化药原料药研究中常见问题1.8西尼地平合成中，作为关键原料，应提供双乙烯酮、肉桂醇的购物发票和质检报告。1.9为更好控制终产品质量 ，建议补充完善中间体的质控方法和质量标准。 (西尼地平)1.10

3、依达拉奉合成中，提供原料本肼。乙酰乙酸乙酯的质量标准，以考察是否需要在终产品中控制由于原料带入的杂质。化药原料药研究中常见问题1.11建议制定起原料内控标准，并控制异构体的含量。(甲磺酸帕株沙星)1.12未提供中间体的质控方法，请补充。(拉呋替丁)1.13请提供主要起始原料顺2-丁烯-1，4-二醇来源及内控标准，重点控制反式2-丁烯-1，4-二醇。(拉呋替丁)化药原料药研究中常见问题1.14在申报生产时提供详细的三废处理方法。1.15建议采用合适的方法控制其光学纯度。(雷替曲塞)1.16 请提供中间体柱层析纯化前后样品的有关数据和图谱。 (雷替曲塞)1.17 请提供详细质量标准及质检报告，并提

4、供光学纯度的检测资料。(雷替曲塞)化药原料药研究中常见问题2结构确证2.1提供本品元素分析数据。(雷替曲塞)2.2提供确证本品构型为S型的试验及文献资料。(雷替曲塞)2.3请补充旋光度的检查，以证明本品为消旋体。 (盐酸非索非那定)2.4请补充本品的 TGA分析,以考察本品是否含结晶水或结晶溶剂。 (盐酸非索非那定)化药原料药研究中常见问题2.5因结构解析以对照品作参照,请提供对照品的来源证明。 (塞克硝唑)2.6分子量质谱测定结果与理论值误差较大，请对此进行说明。(瑞替普酶)2.7圆二色谱应给出解析内容及说明(瑞替普酶) 。化药原料药研究中常见问题3质量研究和标准3.1建议考察主药、中间体在

5、不同波长下的响应值，确定合理的测定波长，重做方法学研究。(雷替曲塞)3.2研究合适的对映体杂质的检测方法，订入质量标准。(雷替曲塞)3.3进行炽灼残渣及重金属检查，订入质量标准。(雷替曲塞)化药原料药研究中常见问题3.4提供本品比旋度测定的文献依据确定合理的比旋度范围。(雷替曲塞)3.5提供质量标准变化项目的复检报告和修订后的质量标准。(雷替曲塞)3.6. 本品色谱条件对光降解产物的分离还不够理想，建议将本品色谱条件与文献条件进行全面比较，进一步验证色谱条件。3.7乙醇为本品重结晶溶剂，建议补充乙醇的残留量检查。 化药原料药研究中常见问题3.8请找出本品的熔点与文献上不同的原因，并提高熔点。3

6、.9有关物质的限度较宽，建议有关物质限度修订为不超过1.0%。3.10含量限度较低，建议提高至99.0%。3.11补测本品的紫外吸收系数。3.12建议考察主药、中间体在不同波长下的响应值，确定合理的测定波长，重做方法学研究。3. 13研究合适的对映体杂质的检测方法，订入质量标准。 3.14进行炽灼残渣及重金属检查，订入质量标准。3.15提供本品比旋度测定的文献依据确定合理的比旋度范围。3.16提供质量标准变化项目的复检报告和修订后的质量标准与同类品种的质量标准相比，建议增订磷酸检查。3.17 重金属限度建议提高为百万分之十。3.18质量标准的变化项目请复检，并提供修订后的质量标准。 3.19质

7、量研究及稳定性考察资料中提供的有关物质检查图谱灵敏度未按质量标准要求设置（灵敏度设置太低），重新提供合格图谱鉴别。3.20建议照安徽省所复核意见，删去UV鉴别项；同时建议增订红外-对照品法鉴别项，以增加氯化物的鉴别反应。 (盐酸非索非那定)3.21有关物质:检测波长的确定未提供依据。 (盐酸非索非那定)3.22有机残留量:请对合成中使用的二类药剂二甲苯及三类药剂乙醇、乙酸乙酯、乙酸、丙酮的残留量进行检测研究。 (盐酸非索非那定)3.23硫酸盐:合成中多处使用无水硫酸镁为干燥剂。请检查样品中硫酸盐含量，并订入质量标准。(盐酸非索非那定)3.24请提供中间体2-甲基-5硝基咪唑。粗品及塞克硝唑的酸

8、、碱、热、氧化破坏性试验考察结果和图谱。 3.25请提供塞克硝唑与中间体2-甲基-5硝基咪唑的最低检测限及符合要求的图谱，以对方法的专属性灵敏度等进行判断。3.26对主要杂质2-甲基-5硝基咪唑制定合理的限度要求。3.27提供有关物质研究中的盐酸丁咯地尔的最低检测限和最小检出量，以判断方法的可行性。3.28右旋异构体：建议限度修订为不得过0.5%。3.29干燥失重：建议限度修订为不得过1%。(甲磺酸帕株沙星)3.30在合成本品是使用了毒性物质苯肼，请申报单位对苯肼进行研究，制定合理的限度，订入质量标准中，并对临床用三批样品进行检验。(依达拉奉) 3.31根据同品种的情况，建议将重金属的限度修订

9、为不得过10ppm 。 (依达拉奉)3.32有机残留因其为合成后段使用的二类溶剂，请进行检查，并根据结果酌情订入标准。(拉呋替丁)3.33熔点：建议临床研究期间进一步积累大生产样品熔点测定数据，申报生产时适时严格限度。(拉呋替丁)3.34由于工艺中采用硫酸钠作干燥剂，请进行检查，并根据测定结果酌情订入质量标准。 (拉呋替丁)3.35建议补测本品的紫外吸收系数。 (雷替曲塞)3.36建议考察主药、中间体在不同波长下的响应值，确定合理的测定波长，并重做方法学研究。 (雷替曲塞) 3.37建议研究合适的对映杂质的检测方法，并订入质量标准。 (雷替曲塞)3.38建议进行炽灼残渣及重金属检查，并订入质量

10、标准。 (雷替曲塞)3.39补充对本品中的右旋体的考察，并增订为鉴别项，以增加其专属性； (甲磺酸帕株沙星)3.40补充考察溶液的澄清度，并订入质量标准。%(甲磺酸帕株沙星)4稳定性考察4.1稳定性检测项目中增加比旋度、水分及对映体杂质检查项目，采用修订完善后的有关物质检测方法，重做影响因素试验，对长期留样样品进行考察。4.2在质量标准中请核实溶出度限度。建议溶出度限度为80%。4.3有关物质检查方法有待进一步完善，如改变，请对改变前后稳定性考察结果进行对比试验。4.4对光敏感的结论与提供的试验结果不符，请核实。1处方工艺1.1临床申请表、资料7、资料5、资料2中所列处方均不相同，工艺中每瓶分

11、装量与资料5处方量不符，制剂PH调节值与质检值亦不符。(注射用雷替曲塞)1.2十八醇、单硬脂酸甘油酯、尼泊金乙酯、平平加和二甲亚砜应提供依据USP、BP和CP制订的标准，项目和限度应基本一致。(酮康唑乳膏)1.4本品原料药羟乙基淀粉40收载于地方标准，按有关规定，请提供原料药升入国家标准的资料（羟乙基淀粉40的国家标准颁布件和标准），并提供按国家标准检验的报告书。(羟乙基淀粉40氯化钠注射液)1.5所用双氯芬酸钠、聚乙二醇为非注射用规格，请精制并参照BP或USP制定符合注射用的内控质量标准，提供此内控质量标准及检验报告。请使用符合药用标准的EDTA二钠产品。(双氯芬酸钠利多卡因注射液) 1.6

12、(1)请提供本品处方中用到的矫味剂蛋白糖的具体标准。(2)本品处方中用到的一辅料“超级羧甲基淀粉钠”。请提供其正式名称及执行标准。(对乙酰氨基酚维C分散片)1.7请提供薄膜衣的处方及包衣方法。(盐酸非索非那定片)1.8请将用于调节PH值的盐酸及氢氧化钠写入处方。(盐酸格拉司琼氯化钠注射液)1.9专利及文献资料显示,格列苯脲粒度将影响体内药动学行为。本品未进行微粉化工艺处理，仅过80目筛，因此建议申报单位在临床期间应固定，格列苯脲粒度范围，并订入原料药的内控制标准。(二甲双胍片)1.10酸甲基纤维钠不是中国药典收载品种，由于其为本品重要的缓释材料，补充执行的质量标准及检验报告。(西替伪麻缓释片)

13、1.11进行动物药代动力学研究以证明本品缓释特征。(西替伪麻缓释片)1.12处方工艺:申报资料中缺少PH选择的研究资料。(盐酸丁咯地尔注射液)1.13申报资料中没有提供处方筛选时活性炭用量。灭菌条件选择的有关实验依据.(依达拉奉注射液)1.14提供商标管理局出示的商品名查询证明。(多索茶碱葡萄糖注射液)1.15提供商标管理局出示的商品名查询证明。(多索茶碱葡萄糖注射液)1.16本品处方中加入了中国药典2000版规定供静脉注射用注射液中不得添加的防腐剂苯甲酸钠，且其用量超过了已获准进口的“先福吡兰注射剂”中苯甲酸钠的用量。就本品处方中加入苯甲酸钠及其用量提供依据，补充提供注射用苯甲酸钠的精制方法

14、及内控标准。(注射用头孢匹胺)1. 17（1）所用双氯芬酸钠、聚乙二醇为非注射用规格，请精制并参照BP或USP制定符合注射用的内控质量标准；请提供此内控质量标准及检验报告。（2）请使用符合药用标准的EDTA二钠产品。(双氯芬酸钠利多卡因注射液)1. 18所列处方不相同，分装量不符，给予合理解释，并提供相应的资料。(注射用雷替曲塞)1. 19处方及制备工艺：补充本品的低浊温（0-5）放置试验。(甲磺酸帕珠沙星氯化钠注射液) 1.20请提供原料药的正式生产批件及相应的质量标准与质检报告，以证明原料药的来源合法、质量合格2质量研究和标准2.1建议订入立体专属性鉴别项、增订对映体杂质检查项、增订比旋度

15、检查。(注射用雷替曲塞)2.2有关物质检查方法参照原料药修定，用制剂重做破坏性试验。(注射用雷替曲塞)2.3有关物质检查未提供方法学研究资料，不能明确原料的有关物质检查方法是否可用于制剂，应补充。(酮康唑乳膏)2.4补充质量研究中鸟嘌呤、有关物质检查的试验数据，包括方法学研究，HPLC图谱。(阿昔洛韦葡萄糖注射液)2.5鉴别中所附的UV图与资料描述的最大吸收波长不一致2、未考察辅料对本品的干扰情况，未提供有关物质研究的图谱3、补充符合要求的含量测定回收率试验，提供辅料的HPLC图谱(塞克硝唑胶囊)2.6 1、双氯芬酸钠、盐酸利多卡因的含量限度均建议提高到95.0-105.0%。2、双氯芬酸钠：

16、建议参照BP收载的有关物质检查项进行修订，提供详细的方法学研究资料，并将该有关物质检查定入质量标准3、建议增订2，6-二甲基苯胺的检查项（参照BP2000版修订，限度同原料药），并提供详细的方法学研究资料。(双氯芬酸钠利多卡因注射液)2.7在质量标准中增加水分检查，并制订合适的限度。提高溶出度限度为80%。(塞克硝唑胶囊)2. 8释放度测定所选介质PH值为9.0，与体内环境存在较大差异，提供资料说明用作本品释放度溶出介质的适用性。建议测定本品在不同介质中的释放度，并与国外产品比较，以确定合适的释放度溶出介质及限度。(尼美舒利缓释片)2.9质量研究及标准请增加叶酸的溶出度检查，并增订入质量标准。

17、(复方硫酸亚铁缓释片)2.10 1、与同类品种的质量标准相比，建议增订亚磷酸及磷酸检查。2、质量标准的变化项目请复检，并提供修订后的质量标准。(注射用唑来磷酸)2.11 1、修订质量标准的性状为无色澄明液体；2、质量标准中增订溶液颜色与澄清度检查项；3、门冬氨酸和5-羟甲基糠醛在高温和酸性条件下可发生缩合反应，门冬氨酸钾镁葡萄糖注射液中需严格控制有关物质检查，建议采用门冬氨酸与5-羟甲基糠醛在适宜条件下缩合制备缩合产物或通过破坏试验产生该缩合产物，验证有关物质检查方法对缩合产物的检出能力，以保证有关物质检查能有效检出该缩合产物，进而保证本品临床应用的安全性。(门冬氨酸钾镁葡萄糖注射液)2.12

18、现质量标准中，对乙酰氨基酚有关物质检查的具体计算方法是扣除维C及其降解产物，但未提供定位的依据,可操作性较差,建议其检测方法可在临床研究期间继续完善。(对乙酰氨基酚维C分散片)2.13鉴别:本品为盐酸盐，请增加氯化物的鉴别反应。(2)有关物质:未考察方法的精密度及溶液的稳定性，请补充。请提供修订后的质量标准，以及质量标准变化项目的复检结果。(盐酸非索非那定胶囊)2.14 1、请对重金属检查进行研究并订入质量标准。2、格拉司琼含量限度建议提高到95.0%-105.0%。3、总氯量检查建议修订为氯化钠含量测定，含量限度95.0%-105.0%。4、热原建议修订为细菌内毒素检查。5、质量标准中建议增

19、订有关物质检查项。(盐酸格拉司琼氯化钠注射液)2.15格列苯脲原料药购自天津太河制药有限公司，但质量研究HPLC图谱显示其中一个已知杂质达0.8%，另有一2%以上的未知杂质，不符合规定，解释并提供有关实验资料。(二甲双胍片)2.16溶出度检查1)提供本品与国外片剂容出曲线比较实验资料；2)补充格列苯脲及二甲双胍容出度测定方法的方法学研究资料。请采用完善后的有关物质检查方法重新进行影响因素实验，并继续对室温留样样品进行检查，各项检查请提供详细数据及图谱。(二甲双胍片)2.17有关物质检查1)HPLC图谱显示，敷料峰严重干扰测定，请重新修订色谱条件，提供详细方法研究资料及图。2)UV图谱显示盐酸二

20、甲双胍在300nm处无吸收，核实其在格列苯脲有关物质检查中是否存在干扰。3)补做盐酸二甲双胍有关物质检查，提供详细方法研究资料及图谱，对关键杂质进行单独限定。(二甲双胍片)2.18质量标准1)盐酸二甲双胍含量测定采用UV吸收系数法，省所复合时发现格列苯脲在280nm以下时紫外吸收有上升趋势，可能对盐酸二甲双胍检查造成影响。2)鉴别项建议增订色谱检查。3)提供格列苯脲含量均匀度检查方法的方法学研究资料。4)格列苯脲有关物质检查限度请参考CP2000版修订。 (二甲双胍片)2.19制定了有关物质检查项，未制定限度(阿奇霉素葡萄糖注射液)。2.20有关物质：1）申报单位采用扣除葡萄糖和空白溶液色谱峰

21、后计算有关物质峰，从提供的破坏性实验结果可看出，杂质峰与葡萄糖以及空白峰重叠，无法判定实验结果；2）本方法条件较剧烈。(阿奇霉素葡萄糖注射液)。2.21提高限度至95-105%；降低限度宽度，增订颜色检查项，提供3批样品检查报告和对照品的质量标准。(阿奇霉素葡萄糖注射液)。2.22. 1)释放度:与常规方法相比，本品所用转速偏低导致西替利嗪的溶出较慢。2)建议参考含测HPLC发对有关物质进行检查，提供方法学资料。(西替伪麻缓释片)2.23提供反复冷融试验，以考察在冷冻条件下产品质量。(依达拉奉注射液)2.24为提高鉴别的专属性，建议将甲磺酸盐。氯化物和钠盐的鉴别订入质量标准。(甲磺酸帕珠沙星氯

22、化钠注射液)2.25建议重新进行重金属考察,限度不得过千万分之三。2.26建议氯化钠含量限度为标示量的95.0%-105.0%。2.27原料药为口服用，作为注射用原料药建议增加有关物质检查内控标准。提供吡拉西坦国家正式标准及证明文件。(吡拉西坦葡萄糖注射液)2.28.为保证生产和储存过程中产品的质量，应对有关物质检查进行全面考察，提供方法学研究资料，在质量标准增订有关物质检查项、设定合适限度。2.29重新进行影响因素试验，考察有关物质变化；提供室温留样稳定性试验增加有关物质考察，在效期末增加细菌内毒素、无菌、不溶性微粒等考察数据。2.30有关物质检查采用HPLC法，与含量测定色谱条件一致，未提

23、供详细方法学研究资料及图谱，辅料峰（1-3min）量波动明显，可从1波动为4，是否影响杂志检查尚难判定，现方法的可行性无法判定。2.31.本品溶出度对保证产品质量及疗效有重要作用，补做溶出度，提供详细方法学研究资料及图谱。2.32.请采用完善后的有关物质检查及含量测定方法重新进行影响因素实验及加速实验（3个月），提供详细资料及图谱，继续对室温留样样品进行检查。根据样品稳定性情况酌情在质量标准中增订有关物质检查。2.33.增加右旋异构体检查，限度可暂订为0.5%.增加样品的澄明度检查。2.34本品含量限度修订为按平均装量计算，含头孢匹胺应为标示量的90-110%。根据三批样品外观描述及稳定性考察

24、情况，性状修订为白色至类白色粉末或疏松块状物2.35参考完善后的原料药方法建立本品有关物质检查方法，提供方法学研究资料，确定合理的限度，订入标准。 2.36.质量研究和标准中，增订对映体杂质检查项；增订比旋度检查；水分含量偏高，确定合理的限度；提供质量标准变化项目的复检报告和修订后的质量标准。2.37质量研究与质量标准：建议结合原料药有关物质检查，对色谱条件进行调整，保证方法的专属性。2.38质量标准中增订重金属检查，建议限度为0.3ppm；建议采用手性的HPLC方法鉴别本品，以替代现用的HPLC法。2.39.质量研究：将本色谱条件与文献条件进行全面比较，对光降解产物进行归属，进一步验证色谱条

25、件。同时，本品酸、碱和水解破坏的色谱图中无色谱峰出现是由于试验方法不妥造成，请重新考察。；补充乙醇的残留量检查本品熔点比文献值和一般规定略低，需要查找原因，提高本品熔点；建议有关物质限度修订为不得过1.0%；含量限度建议提高至99.0%。(西尼地平片)。3稳定性考察3.1稳定性检测项目中增加比旋度、水分及对映体杂质检查，采用修订完善后的有关物质检测方法重做影响因素试验，对长期留样样品进行考察。3.2目前稳定性资料比较简单，难以判断产品稳定性，需待本品有关物质检查方法完善后对新制备的三批样品进行加速40和室温25留样稳定性考察。3.3对光敏感的结论与提供的试验结果不符，请核实。3.4在继续长期留

26、样考察试验中请提供主峰为平头峰的符合要求的图谱。3.5稳定性研究：提供反复冻融的实验资料。3.6建议使用修订后的有关物质检测方法重新进行稳定性实验。3.7若释放度方法做修订，按照修订后的方法，重新进行影响因素试验，并对现长期留样样品进行考察。3.8稳定性研究考察项目增加叶酸的溶出度检查。3.9建议稳定性检测项目增订亚磷酸和磷酸检查，重做影响因素试验，请对长期留样用样品进行考察。质量研究及稳定性考察资料中提供的有关物质检查图谱灵敏度未按质量标准要求设置（灵敏度设置太低），重新提供合格图谱。3.10采用完善后的质量标准检查室温留样至今的三批样品，提供检验报告和相关图谱。3.11有关物质检查方法有待

27、进一步完善，如改变，请对改变前后稳定性考察结果进行对比试验。3.12提供的降解产物检查检查HPLC图谱中主峰的RT在各试验条件下有明显不同，影响因素试验以加速试验主峰RT为10分钟以上，试验室样品室温留样试验主峰RT为4.3分钟，中式样样品试验主峰RT为6分钟左右，请给予合理解释。3.13在修订有关物质方法后重新进行影响因素试验并对现在长期留样样品进行稳定性考察，影响因素项目应参考长期留样试验制订。建议在凉暗处保存。改进处方及工艺。3.14由于本品两个规格(5mg.10mg)主药与敷料的配比不一致，申请资料中只提供了5mg规格的稳定性试验资料，尚需提供10mg规格的稳定性资料，以确定其有效期。

28、3.15待质量研究完善后对室温留样至今3批样品进行稳定性考察。 3.16应进行配伍禁忌试验，以考察与生理盐水混合使用后产品的稳定性。3.17继续提供本品的温室留样研究资料，以确定本品的有效期。3.18临床期间继续考察颜色、有关物质，积累更多数据，申报生产时严格限度。3.19稳定性考察资料中仅提供一批样品的有关物质检查图谱，计算方法为面积归一化法，与质量研究中提及的同原料药方法（主成分自身对照法）不一致，有可能造成检测结果不够准确。按照修订后的质量标准对长期留样至今三批样品进行稳定性考察，考察项目增加溶液澄清度与颜色，提供所有的有关物质检查图谱。3.20稳定性研究：请提供反复冻融的实验资料。3.21有关物质检查方法如改变，请对改变前后稳定性考察结果进行对比试验。3.22稳定性考察：增加比旋度、水分及对映体杂质检查，并采用修订完善后的有关物质检测方法，重做影响因素试验，并对长期留样样品进行考察。3.23稳定性研究增加右旋异构体考察项目，并提供长期留样样品的考察结果。3.24三批97年样品的室温留样图谱显示有关物质的保留时间从主峰后变为主峰前，应研究是否杂质的性质发生了改变，如引入了新的杂质，则可能带来安全隐患。