整理膳食补充剂cGMP.docx

1、整理膳食补充剂cGMP21CFR Part111 美国膳食补充剂cGMP 子部A: 总则 子部B: 人员 子部C: 建筑物与设施 子部D: 设备和器具 子部E: 建立生产和加工控制系统的需求 子部F: 生产和加工控制系统：质量控制系统 子部G: 生产和加工控制系统：组分，包装和标签 子部H: 生产和加工控制系统：主生产记录 子部I: 生产和加工控制系统：批生产记录 子部J: 实验室控制 子部K: 生产操作 子部L: 包装和标签操作 子部M: 储存和分销 子部N: 退回的膳食补充剂 子部O: 产品投诉 子部P: 记录和记录保存A总则111.1 范围a. 除b节规定的外，生产，包装，贴标签或保存膳

2、食补充剂，都受到此规范的支配，包括：(1)膳食补充剂的生产商，但包装，贴标签由别人完成。(2)进口或提供进口膳食补充剂在美国的任何州或领土、美国哥伦比亚特区、波多黎各。b. 如果零售机构的目标只是针对个人消费者，则不受到此规范的支配。但此处零售机构不包括仓库或零售商的储存设备，或另外直接卖给个人消费者的仓库和存储设备。111.3 定义联邦食品、药物及化妆品条例（以下简称条例）第201节中术语的定义和解释适用于本部分的同类术语。下列定义亦同样适用：实际产量（Actual Yield）：指某种膳食补充剂生产、加工、包装的任一适当的阶段实际生产出的数量。批（Batch）: 在规定限度内具有同一性质和

3、质量,并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的膳食补充剂。批号（Batch Number，lot number, or control number）: 用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史。组分（Component）: 用于生产膳食补充剂的相关成分，包括在成品中未出现的，以及201（ff）节中描述的营养成分和另外的成分。接触面（Contact Surfact）: 接触组分或膳食补充剂的那些表面以及经常在正常加工过程中会将污水滴溅在组分或膳食补充剂上或溅在接触组分或膳食补充剂的那些表面上的表面。包括容器、器皿。桌子，设备接触面和包装。成分（Ingredien

4、t）: 用于生产膳食补充剂的，以及在成品中出现的相关成分。成分包括，但不受限201（ff）节中的定义。中间产品（In-process material）:指所有经制备、复合、混合或由化学反应得到的用于膳食补充剂的物料。批（lot）：指一批或是一批中特定的均一部分，在指定的范围内具有相同的性质和质量，或者由连续的生产过程制造出的膳食补充剂，“批”指在单位时间或单位数量生产出的特定的、均一的部分，并且确保该部分在指定的范围内具有均一性质与质量。微生物（Microorganisms）: 酵母、霉菌、细菌、病毒和其他相似的对公共健康和卫生威胁的微小生物。这个定义包括以下几类：（1）也许有公共卫生意义（

5、2）也许导致成分或膳食补充剂变质（3）也许成分或膳食补充剂被污物污染或掺假货必须（Must）：规定的必要条件。病虫害（Pest）：害虫或另外动物，包括鸟类，啮齿目动物，苍蝇，螨虫和幼虫。实物产业（Physical plant）：全部或部分用于生产，包装，存储膳食补充剂的建筑物或厂房。产品投诉（Product complaint）：对膳食补充剂的质量相关CGMP的交流，包括书面和口头的表达。质量（Quality）：膳食补充剂符合已建立的标准，如一致性、纯度、浓度、成分、污染物的限度。且其生产，包装，储存在符合402(a)(1),(a)(2), (a)(3),(a)(4)法规的条件下。质量控制（Q

6、uality control）：有计划和系统的操作或程序来确保膳食补充剂的质量。质量控制人员（Quality control personnel）：被委派负责控制质量的人员或团队。代表性样品（Representative sample）：指一个样品按合理的标准抽取（如随机抽样法），并包含若干单位(元)，以能保证样品准确描绘被取样品的物料。再加工（Reprocessing）：先前从生产中移走的干净，无污染的成分或膳食补充剂，通过生产使其更符合膳食补充剂的要求。留样（Reserve sample）：具有代表性的样品在一个指定的时间段存储。消毒（Sanitize）：充分处理干净的机器、集装箱、器具或

7、另外干净的接触面，从而破坏公共卫生表面的微生物营养细胞和减少其他微生物的数量，但是又不影响产品和消费者的安全。理论产量（Theoretical yield）：指在生产、加工或包装某种膳食补充剂的任一适当阶段中，并且基于所使用的组分的数量在实际生产中无任何损失或错误的情况下，应能生产的数量。水活性（Water activity, Waw）：组分和膳食补充剂中自由水分的量，等于在密封容器内的水蒸汽压与在相同温度下的纯水蒸汽压之比111.5 其他规范除此规范外，还得遵守其他的与膳食补充剂相关的法定规范和规则。B人员111.8 子部 B中记录程序的要求必须建立和遵循完成此部分要求的记录程序111.10

8、 疾病控制和清洁卫生a.疾病控制：经体检或监督人员检查，凡是患有或疑似患有疾病、创伤，包括疖、疮或感染性的创伤，或可成为膳食补充剂、膳食补充剂接触面或膳食补充剂包装材料的微生物污染源的员工，直至上述病症消除之前，均不得参与膳食补充剂生产加工，否则会造成污染。必须要求员工在发现上述疾病时向上级报告。b清洁卫生：凡是在工作中直接接触膳食补充剂、膳食补充剂接触面及膳食补充剂包装材料的员工必须严格遵守卫生操作规范，使膳食补充剂免受到污染。保持清洁的方法包括：（1）穿戴适合生产加工的工作衣，防止膳食补充剂、膳食补充剂接触面或膳食补充剂包装材料受污染。（2）保持良好的个人卫生。（3）开始工作之前、每次离开

9、工作台之后、以及手被污染或其他任何情况下受到污染时，应在合适的洗手设施上彻底洗净双手（如要防止有害微生物的污染，则应进行消毒）。（4）除去不牢靠的，可能掉入膳食补充剂、设备或容器中的珠宝饰品和其他饰物，除去在手工操作膳食补充剂时无法彻底消毒的首饰。如果无法除去首饰，可以用一块完整无损的、清洁卫生的、并能有效地防止膳食补充剂、膳食补充剂接触面或膳食补充剂包装材料受污染的物料将首饰包套起来。（5）使用的手套（如果用它们处理膳食补充剂）应完整无损、清洁卫生。手套应当用不渗透的材料制作。（6）在适当的场合，应戴发网、束发带、帽子、胡须套，或其他有效的须发约束物。（7）将衣物或其他个人物品应存放在不与膳

10、食补充剂接触或被清洗设备用具之外的场所。（8）将以下行为限制在不与膳食补充剂接触或被清洗设备及用具之外的区域：吃东西、咀嚼口香糖、喝饮料或吸烟。（9）采取其他必要的预防措施，防止膳食补充剂、膳食补充剂接触面或膳食补充剂包装材料受到微生物或异物（包括，但不仅限于：汗水、头发、化妆品、烟草、化学物及皮肤用药物）的污染。111.12 教育与培训a. 需对膳食补充剂加工和监督人员进行资格评审b. 负责检查评定卫生不良或膳食补充剂污染的人员应当受过教育培训或具有经验，或两者皆具备，这样才能保证生产出干净和安全的膳食补充剂。c. 膳食补充剂加工和监督人员应当接受膳食补充剂加工技术及膳食补充剂保护原理的适当

11、培训，而且应当认识到不良的个人卫生及不卫生操作的危险性。111.13 监督a. 必须明确地指定由符合要求的监督人员监管全体员工。务必使员工遵守本章的一切规定b. 监督人员需通过教育，培训来进行监督111.14 记录的填写和保存a. 根据子部 P的要求填写和保存记录b. 培训记录需包括培训时间，培训类型和培训人员。C建筑物与设施111.15 厂房与地面a. 地面：膳食补充剂加工企业的地面必须保持良好的状态，防止膳食补充剂受污染。维护地面的方法包括：（1）合理放置设备，清除垃圾和废料，铲除厂房及其构造物附近可能成为害虫习惯生活的孳生地或藏身处的杂草。（2）搞好道路、厂区和停车场卫生，这些区域不得成

12、为膳食补充剂生产加工区域的污染源。（3）凡因渗漏、鞋上的污染物或害虫孽生地可能导致污染的膳食补充剂区域，不得有积水。（4）废物处理系统不得成为膳食补充剂裸露区域的污染源。（5）如果毗连厂房的场地不在操作人员的管辖范围之内，那么必须在厂区内认真地检查、灭虫或采取其他措施以消除可能成为膳食补充剂污染源的害虫、废料和污染物。b. 厂房设备：设备需保存在干净卫生的条件下。c. 卫生操作：（1）对工器具和设备进行清洗和消毒时必须认真操作，防止膳食补充剂、膳食补充剂接触面或膳食补充剂包装材料受到污染。（2）用于清洗和消毒的清洗剂和消毒剂不得被有害微生物污染，而且必须在使用时绝对安全和有效。只许使用或存放下

13、列有毒物质：为保持清洁和卫生状况所需的物质；化验室检验用的必须物质；厂房和设备保养及运转所需的物质；生产加工企业生产加工必须使用的物质。（3）有毒的清洁剂、消毒剂及杀虫剂必须易于识别、妥善存放，防止膳食补充剂、膳食补充剂接触面或膳食补充剂包装材料受其污染。d. 虫害控制：（1）食品生产加工企业的任何区域均不得存在害虫。看门或带路的狗可以养在生产加工企业的某些区域，但它们在这些区域不得构成对膳食补充剂、膳食补充剂接触面或膳食补充剂包装材料的污染。（2）必须采取有效措施在加工区域内除虫，以避免膳食补充剂在上述区域内受害虫污染。（3）只有认真谨慎且有限制地使用杀虫剂和灭鼠剂才能避免其对膳食补充剂、膳

14、食补充剂接触面或膳食补充剂包装材料的污染。e. 供水：（1）水不是作为膳食补充剂的成分时，必须是安全，卫生，有适当的温度和压力。（2）水作为膳食补充剂或其接触面的一种成分时，必须符合联邦，州和当地的法规且不会污染膳食补充剂。f. 输水设施：输水设施的设计及安装必须得当，并得到良好的维护，使其能：（1）将充足的水输送到厂区所需用水的场所。（2）将厂区的污水、废液顺畅地排除。（3）避免对膳食补充剂、供水、接触面构成污染，或造成不卫生的状况。（4）清洁地面时，在大量用水处或在地面正常加工时排水或其他液体排放处，提供足够的地面排水管道。（5）排放废水或污水的管道系统与膳食补充剂加工，清洗设备用水的管道

15、系统之间不得有回流或交叉连接现象。g污水处理: 污水必须通过适当的排污系统排放，或通过其他有效途径排除。h. 卫生间设施：每个生产加工企业必须为其员工提供足够的、方便进出的卫生间设施。卫生间必须保持干净，不能作为潜在的污染膳食补充剂及其接触面的源头。i. 洗手设施：洗手设施安装的位置必须恰当、方便，同时必须提供适当温度的流动水。j. 垃圾及废料：(1) 垃圾及废料必须适时运送、存放和清除，以减少气味.(2) 尽量不使其招引害虫或成为害虫的藏身处或孽生地，并避免膳食补充剂、膳食补充剂接触面、供水及地面受其污染。k. 卫生监督员必须任命一位到多位卫生监督员。每位都必须经过教育，培训等来进行资格确认

16、。111.16 记录程序必须建立和执行清洁厂房和害虫控制的记录程序。111.20 厂房结构与设计生产，包装，贴标签，保存膳食补充剂必须符合：a. 厂房建筑物的大小、结构与设计必须便于生产的维修和卫生操作。b. 提供足够的场地安装设备，存放物料，以利于进行卫生操作和食品的安全生产。c. 应采取适当的预防措施以减少膳食补充剂、膳食补充剂接触面或膳食补充剂包装材料受到微生物、化学物、污物或其他外来物污染的潜在危害。厂房必须有合适大小的独立空间或另外的控制系统，如电脑控制系统，自动操作系统来防止在下列操作时受到污染：（1）接收，鉴别，保留和扣留（2）复检，等待结果，再加工或退货等结果时需分开保存（3）

17、在生产，包装，贴标签不同种类膳食补充剂和食品，化妆品，药品时需分开操作。（4）完成实验分析和保存实验样品（5）接触面的清洁和卫生（6）包装和贴标签操作（7）仓储膳食补充剂d. 设计和建造一个能防止污染膳食补充剂、膳食补充剂接触面的方式（1）必须包含以下几个方面：i. 地板、走道、天花板应易于清扫，保持清洁及维护状况良好；ii.支架和管道上滴下的冷凝水滴或冷凝物不得污染膳食补充剂、膳食补充剂接触面或膳食补充剂包装材料iii.凡是在有害的气体可能污染的膳食补充剂区域都应安装足够的通风或控制设备，以将各种气体和蒸气（包括水蒸气和各种有害的烟气）减少到最低限度。iv. 温湿度计必须确保膳食补充剂的质量

18、。设备与墙面之间应留出通道和工作场地，且不能堵塞，其空间足以使员工进行操作，而且不使食品接触面与员工的衣裤或人体相接触而污染。(2) 风扇及其他换气设备安装在适当的位置，以符合卫生要求，尽量减少污染膳食补充剂、膳食补充剂接触面或膳食补充剂包装材料的潜在危害。e. 有充分的照明:(1) 在膳食补充剂生产加工的任何环节。(2) 干净的接触面(3) 洗手处，换衣间和浴室f. 在裸露膳食补充剂的上方须安装安全灯泡、防护罩或者用其他方法防止玻璃碎裂时污染食品。g. 采取适当的预防措施以保护露天发酵容器中的散装食品，可以采用以下任何一种有效的保护手段：(1) 使用保护性的覆盖物；(2) 有效控制食品容器周

19、围的区域，使害虫无藏身之处；(3) 定期检查害虫及其活动情况；(4) 必要时除去发酵容器的表层漂浮物。h. 在必要之处设置防止害虫的网板或其他防护装置。111.23记录的填写和保存a. 根据子部 P的要求填写和保存记录。b. 清洁厂房和害虫控制需要有书面的记录。c. 水处理系统需有书面记录。D设备和器具111.25 子部 D中记录程序的要求你必须建立按照子部 D要求的书面记录，需包括以下几点：a. 在生产和检测膳食补充剂时用到的校准仪器。b. 校准，检测和自动检测的机械和电子仪器c. 在膳食补充剂生产，包装，贴标签或保存中所用到的仪器，器具和接触面的维护，清洁，卫生。111.27 仪器和器具的

20、要求a. 生产加工企业的所有设备和器具，其设计、采用的材料和制作工艺，必须便于适当的清洗和维护。(1) 设备和器具包括以下：i. 保存和转运设备ii. 测量设备iii. 压缩空气和气体的设备iv. 在密闭管道和容器内的设备v. 在自动，机械或者电子系统内的设备(2) 所有设备和器具必须有合适的设计和结构，来防止膳食补充剂收到以下物质的污染：i. 润滑油ii. 燃料iii. 冷却剂iv. 金属或玻璃片断v. 污物或不相干物质vi. 污水vii. 另外的污染物(3) 所有设备和器具必须:i. 在安装和维修所有设备时必须考虑到，应便于设备及其邻近位置的清洗ii. 接触膳食补充剂的表面必须耐腐蚀iii

21、. 设备和工器具必须采用无毒的材料制成iv. 在设计上应能耐受加工环境、膳食补充剂本身以及清洁剂、消毒剂（如果可以使用）的侵蚀作用。v. 必须维护好食品接触面，防止食品受到任何有害物，包括未按标准规定使用食品添加剂的污染(4) 食品接触面的接缝必须平滑，而且维护良好，以尽量减少食品颗粒、异物及有机物的堆积，将微生物生长繁殖的机会降低到最低限度。(5) 凡用于存放膳食补充剂并可抑制微生物生长繁殖的冷藏库及冷冻库，必须安装准确显示库内温度的测量显示装置或温度记录装置，并且还须安装调节温度的自动控制装置或人工操作控制温度的自动报警系统。(6) 用于测量、调节或记录控制或防止有害微生物在膳食补充剂中生

22、长繁殖的温度、pH值、酸度、水分活度或其他条件的仪表和控制装置，必须精确且维护良好，同时其计量范围必须与所指定的用途相匹配。(7) 用以注入膳食补充剂，或用来清洗接触面或设备的压缩空气及其他气体，必须经过严格的处理，防止食品受到气体中有害物质的污染。b. 在生产和测试膳食补充剂时，设备在使用前需校准。在设备生产厂家要求的特定频率内校准。在例行间隔或另外必须保证设备精度时需校准。c. 当设备不能符合相应标准时需进行修理和替换。d. 所有设备，器具和接触面都需维护，清洁和消毒。(1) 设备，器具必须拆开以便于彻底维护，清洁和消毒。(2) 在生产，保存低水分物质或膳食补充剂时，与之接触的设备必须在干

23、燥和卫生的条件使用。当表面是湿清洁时，他们必须在使用前彻底干燥。(3) 当生产是在潮湿P的环境下进行，必须清洁和消毒所有接触面，以防止膳食补充剂滋生细菌。如果是连续生产，生产同一产品不同批号时需彻底清洁和消毒接触面。(4) 对于未直接接触膳食补充剂的表面，也必须经常的清洁以防止污染。(5) 单一服务的物品，如一次性器具，纸杯，纸毛巾等，必须：i. 保存在合适的容器内ii. 用一个方式管理，分配，使用和处理，以防止污染。(6) 清洁剂和消毒剂必须在其合理的使用范围内使用。(7) 清洁和消毒设备必须放置在合理地方以防止污染111.30 自动，机械或电子设备a. 设计和挑选合适的设备，保证膳食补充剂

24、符合规格b. 确定合适的设备能够在加工过程的临界要求下，进行合适的操作。c. 质量控制人员必须有规律的对设备进行校准，调查和检查来保证合适的性能。d. 自动，机械或电子设备（包括计算机系统的软件）的任何变化必须由质量控制人员认可和权威人士的研究。e. 质量控制人员必须确保设备功能在适合的条件下使用。111.35记录的填写和保存a. 根据子部 P的要求填写和保存记录。b. 必须记录和保存以下记录：(1) 书面记录以下内容：i. 设备校准和使用记录ii. 自动、机械、电子设备的校准、检验、检查记录iii. 全部设备、器具或与膳食补充剂有关的接触面，维护、清场、清洁记录(2) 每个设备都需有单独成册

25、的记录（包括使用日期，维护，清场和清洁），除非是需要保存到批记录。(3) 每次的校准都需记录，记录包括：i. 有关设备或校准方法ii. 校准时间iii. 相关标准用于准确性证明以及历史的准确性再证明iv. 校准方法，包括合适的准确度限制，以及校准仪器的精确度v. 校准读数vi. 如果准确性和精确性不符合要求，需记录重新校准的方法以及校准读数vii. 负责校准和重新校准的负责人(4) 现在所使用的软件以及生产，包装，标签，存储时输入电脑系统的数据都需要有备份文件。这其中包括当现有软件不能恢复记录时，能够恢复记录的过时软件。i. 备份文件（包括硬拷贝数据，磁碟，录音带，微缩胶卷，光盘）必须是准确和

26、完整的记录。ii. 必须保存备份软件和数据不会更改，删除或丢失(6) 控制文件需确保仪器的功能符合计划的使用。E建立生产和加工控制系统的需求 111.55 生产和加工控制系统实行的需求 必须实行包含所有生产、包装、标签和存储膳食补充剂步骤的生产过程控制系统，确保膳食补充剂的质量，以及其包装、标签按照主生产记录操作。111.60 生产和加工控制系统的设计要求a. 生产和加工控制系统的设计必须确保膳食补充剂的质量，以及其包装、标签按照主生产记录操作。b. 生产和加工控制系统必须包含E-L部分的要求，并且需由质量控制人员审查和批准。111.65 质量控制的操作要求必须在生产、包装、标签和存储膳食补充

27、剂过程中实行质量控制操作来确保膳食补充剂的质量，以及其包装、标签按照主生产记录操作。111.70 标准的建立a. 必须建立每个需要受控的点、步骤和阶段的标准，以确保膳食补充剂的质量，并且膳食补充剂的包装与贴标操作与主生产记录上的要求一致b. 生产膳食补充剂中用的每一样组分都需建立标准：(1) 必须建立鉴别的标准(2) 必须建立组分的标准确保生产膳食补充剂时其纯度、浓度和成分符合标准(3) 必须建立污染物（掺假或能导致成品掺假）的限制以确保膳食补充剂的质量。c. 在加工过程中：(1) 必须建立加工过程的标准确保生产膳食补充剂时其纯度、浓度和成分符合标准。必要时，建立污染物（掺假或能导致成品掺假）

28、的限制。(2) 必须建立为什么需符合加工过程标准的文件系统。(3) 质量控制人员需审核，批准c（2）的文件系统。d. 必须建立膳食补充剂标签和包装的标准。包装必须是安全、舒适，且不能对产品反应和吸收，不能对产品的安全性受到影响e. 必须建立产品的标准，包括鉴别、纯度、浓度、组分以及污染物（掺假或能导致成品掺假）的限制以确保膳食补充剂的质量。f. 当从包装和标签供应商处收到产品时，需建立标准来确保产品符合订单的要求。g. 建立包装和标签的标准，包括一些特殊的包装和标签。111.73 规定建立的标准是否符合的责任必须规定建立的标准是否符合111.70的要求。111.75建立是否所有规格被满足的程序

29、a. 在使用一个组分前，必须：(1) i. 至少有一个合适的检验方法来鉴别膳食补充剂的组分，除非你申请的属于(a)(1)(ii)项下，且代理能让你豁免检测。ii.可以按照21 CFR 10.30下要求提交申请，来豁免(a)(1)(i)项目下要求的检测。这个申请需有科学的理论基础，并要求有足够的数据和信息，来证明与100的鉴别实验相比，没有任何物质能够减少保证。如果FDA授权此申请，你无需再进行111.75(a)(1)(i)项目下要求的检测.（2）确定鉴别另外适合的成分标准是否符合111.70(b)的要求。i. 合适的检测方法ii. 需确认原料供应商的质量分析单(A) 首先通过确认供应商的检测结

30、果来确认其提供的质量分析单的可靠性。(B) 质量分析单需包括检测的方法，检测限制以及检测结果(C) 必须保留审计合格供应商的文件(D) 必须定期重新确认供应商的质量分析单(E) 质量控制人员需审核和同意审计供应商的文件b. 必须对加工过程中的每个需要受控的点、步骤和阶段的标准进行监测，以确保膳食补充剂的质量：(1) 是否符合中间产品的规格(2) 需发现任何会影响规格的偏差或未预料的事件。c. 通过健全的抽样计划，必须对于一个子集的成品批次的膳食补充剂（或者是每批成品），建立产品规格，包括鉴别、纯度、浓度、组分以及污染物（掺假或能导致成品掺假）的限制以确保膳食补充剂的质量。（1）必须建立产品规格

31、，包括鉴别、纯度、浓度、组分以及污染物（掺假或能导致成品掺假）的限制以确保膳食补充剂的质量。测试或检查的目的是为了保证在此生产工艺和生产控制系统下的成品能全部符合规格。（2）必须建立符合c（1）规格的测试或检查。（3）必须有完整的文件系统来确保产品用c（2）的检查来符合c（1）规格。（4）质量控制人员必须对c（3）文件进行审核和批准。d. (1) 根据验证要求豁免的一个或多个产品c（1）中的标准，如果你确定和书面证明产品不能符合豁免的规格，或不能用有效的方法来检测。在这种情况下，你必须书面写清原因。例如：任何组分，中间测试或检查，监控或任何其他信息，通过定期检测来确保产品符合豁免的质量规格。(2) 质量控制人员必须对d（1）文件进行审核和批准。e. 在包装和标签前，必须对产品进行检查并且书面记录其是否符合111.70（f）项下规格的要求。f. （1）在包装前，至少对容器和密封系统进行外观检查，并