第一章 药物化学绪论.docx

1、第一章 药物化学绪论第一章 绪论第一节 世界制药业的发展现状一、世界制药工业的现状和特点（一）世界制药工业的现状药物：对疾病具有预防、治疗、缓解和诊断作用或用以调节机体生理机能的化学物质。是一种关系到人类健康的特殊商品。制药工业：以药物的研究与开发为基础、以药物的生产和销售为核心的制造业。 包括原料药和制剂的生产。是永远的朝阳工业。世界医药产品销售额（2000）：3680亿美元化学合成药物2810亿美元生物工程药物200亿美元中药140亿美元 近期前景：2001 2010年全世界医药产品销售额将以8%的速度递增2010年将增长到6800亿美元市场特点：发展不平衡少数国家、少数跨国制药公司控制世

2、界医药市场的大部分份额，占世界人口20%的经济发达国家享有世界医药产品消费总额的80%。医药市场的支撑点：近年开发成功的、可获得巨额利润的新药。（二） 新药的研究与开发新药：未在本国上市的药物。包括：新化学实体、新剂型、新组方、新用途。新化学实体（new chemical entities，NCEs）：具有特定生物活性的新化合物。新药研究与开发的步骤：作用靶点的确认、先导化合物的发现和优化、临床前药效与药理学研究、临床研究、生产注册和商业化等六个个阶段。疾病的确定（医学） 药物筛选模型的建立（病理学与药理学） 化合物筛选（药物化学与药理学） 先导化合物的发现与优化（药物化学，专利申请） 药物候

3、选物的确定（综合评价，董事会） 临床前研究（药理学） 临床研究（药理学，医学） 生产工艺的研究（制药工艺学） 市场（生产与营销）先导化合物：由称原型物，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。它具有确定的药理活性，但因其存在的某些缺欠，无法直接药用，但却作为线索物质为进一步的优化提供了前提。涉及的学科：分子生物学、生物化学、有机化学、计算机化学、药理学、毒理学和临床医学。新药研究与开发的特点：（1）高投入：经费与时间经费：35亿美元/新药时间：1015年左右（研究-上市）美国制药公司2000年研究开发费用为264亿美元，占销售额的20%。计算机软件业：10%；汽车工业：5%。原因

4、：高要求（活性高、毒性低）（2）高风险：研究难度大 成功几率小平均每筛选1.5万个化合物，才能找到1个可供上市的新药（NCE）。每年批准上市的新药平均为35个。年销售额在5亿美元以上的“重磅炸弹”仅为4%（1.5个）。每35万个化合物中有1个能赚大钱的新药。（3）高利润：高投入导致高产出 高风险带来高回报制药行业的利润率非常高，世界大制药企业的利润率平均达22。研究开发型的制药企业的利润率高达40%。一般行业的企业利润率在10以下。（4）专利保护严密：由于新药研究的高投入、高风险、高利润的特点，决定了在这一领域中必须实行严密的专利保护。对创新药物、药物生产工艺、新剂型、新配方等创新内容给予一定

5、时期的专利保护，以保证新药的研发者得到合理的回报，调动其进行新药研究的积极性。创新药物的保护期自专利申请之日起，15年左右，个别的药物可适当延长。（5）品种更新迅速： 创新药物研究并不是平稳地发展，而是具有明显的群集现象，即一个重要技术突破（发现新的作用靶点或发现新结构类型的药物）及其市场成功性示范作用（如重磅炸弹），迅速促进了技术扩散和模仿，而广泛的技术扩散与模仿造就了成群的、相互关联的技术进步成果。某一个类型新药的出现，给疾病的治疗带来新的手段，同时，也将使某些原有类型的药物失去应用价值，被淘汰出市场，带来品种的更新换代。在同一类型的药物中，后出现的新品种往往具有一定的优点，使先上市的老品

6、种的市场份额下降，两者激烈竞争。例如：喹诺酮类抗菌药物，细菌的DNA螺旋酶（DNA-gyrase）选择性抑制剂，抗菌谱广，抗菌活性强，不良反应少。近40年来已化学合成了三万多个化合物并进行了抗菌筛选。19621969：萘啶酸（nalidixic acid）和吡咯酸（piromidic acid）等19701977：氟甲喹（flumeguine）和吡哌酸（pipemidic acid）等1978年以后：环丙沙星（ciprofloxacin）、诺氟沙星（norfloxacin）、氧氟沙星（ofloxacin）、洛美沙星（lomefloxacin）等氟喹诺酮类药物。90年代后：左氟沙星（levofl

7、oxacin）、氟罗沙星（frefloxacin）和芦氟沙星（rufloxacin）等近年来：加替沙星（gatifloxacin）、吉米沙星（gemifloxacin）和莫喜沙星（moxifloxacin）等新品种（6）发展潜力巨大： 随着人们物质文化生活水平的不断提高，人们对于长寿的渴望更加强烈，对于生活质量的追求也更加迫切。肿瘤、心血管疾病等直接威胁人类寿命的严重疾病还没有找到有显著疗效的治疗药物；糖尿病、关节炎等并不直接威胁寿命但影响生活质量的常见病可减轻症状却无法治愈；肥胖、焦虑、健忘、失眠等所谓的小病还没有合适的治疗药物；一些新出现的疾病如SARS等根本就没有治疗药物。人们对药物的需

8、求是目前新药研发能力所远远无法满足的。新药的研发在可预测的未来仍将是处于高速发展阶段，潜力巨大。以新药研究与开发为基础的制药工业是永远的朝阳工业。（三）制药工业的发展趋势世界制药工业发展趋势的突出特点是企业的兼并。兼并的主要方式：大企业之间的联合（强强联合）大企业对小企业的收购（大鱼吃小鱼）。兼并的目的：（1）提高研究开发实力；（2）实现规模生产，降低生产、管理和销售成本；（3）提高市场占有率，进行市场的再分配。世界前10位的制药公司的市场占有率已接近50%。世界最大的制药公司葛兰素史克必成公司的市场占有率在1999年已经达到7.3%。与此同时，企业内部进行机构重组，突出重点，发展拳头产品和强

9、势领域，把一些非核心的产业剥离出去，以集中资金和人力资源于核心产业。二、化学制药工业的发展趋势（一）化学制药工业的特点化学制药工业是整个制药工业的主体。2000年全世界医药产品销售总额为3680亿美元，其中化学合成药物2810亿美元，占76.4%。在全球排名前50位的畅销药中80%为化学合成药物。化学制药工业的特点：（1）品种多，更新快；（2）生产工艺复杂，原辅料多，而产量小；（3）质量要求严格；（4）间歇式生产方式为主；（5）原辅材料和中间体易燃、易爆、有毒性；（6）“三废”（废渣、废气、废液）多，且成份复杂，危害环境。（二）化学制药工业与清洁化生产发展化学制药工业的根本目标是保障国民的健康

10、，但化学制药工业所带来的污染又严重威胁人来的健康，解决这一矛盾的出路在于使药物的生产清洁化。 清洁化生产：（1）保持生产车间环境的清洁，减少“跑、冒、滴、漏”，在现有条件下最大限度的减少污染。（2）应用清洁技术（clean technology），即从产品的源头削减或消除对环境有害的污染物。清洁技术：用化学原理和工程技术来减少或消除造成环境污染的有害原辅材料、催化剂、溶剂、副产物；设计并采用更有效、更安全、对环境无害的生产工艺和技术。清洁技术的目标：分离和再利用本来要排放的污染物，实现“零排放”的循环利用策略。清洁技术是一种预防性的环境战略，也称为“绿色工艺”（green process）或

11、“环境友好的工艺”（echo-friendly或environmentally benign process），属于绿色化学（green chemistry）的范畴。绿色化学的主要研究内容：1. 化学反应绿色化原子经济反应（Trost，1991）是原料分子中的原子全部转化成产物，最大限度地利用资源，从源头不生成或少生成副产物或废物，争取实现废物的“零排放”。提高反应的选择性！在原子经济性理论基础上，设计高效利用原子的化学合成反应，称为化学反应绿色化。采用钛硅分子筛作催化剂、H2O2氧化法进行环己酮的肟化，反应条件温和，氧源安全易得；选择性高，副反应少，副产物为O2和H2O；环己酮的转化率达99

12、.9%，基本实现了原子经济反应。目前，可利用的原子经济反应类型不多，尚需深入开发研究。2. 原料的绿色化用无毒、无害的化工原料或用生物原料替代剧毒、严重污染环境的原料生产药品。毒性极低的碳酸二甲酯取代剧毒的光气和硫酸二甲酯，作为羧基化、甲基化和甲氧羰基化试剂。催化氢化替代化学还原反应。用空气或氧气替代有毒、有害的化学氧化剂。3.催化剂或溶剂的绿色化酶是生物细胞所产生的有机催化剂，利用酶催化反应来制备医药产品和中间体是清洁技术的重要领域。酶催化反应具有催化效率高、专一性强、反应条件温和等特点。在化学制甾体激素的A环芳构化和C10位上引入-羟基、维生素C的两步微生物氧化、酶动力学拆分等。缺点是应用

13、范围有限、条件要求高。超声催化、微波催化、电极催化等新技术。溶剂绿色化最活跃的研究领域是超临界流体，用超临界状态下的二氧化碳或水做溶剂，替代在有机合成中经常使用的对环境有害的有机溶剂，已成为一种新型的化学制药工艺条件。近临界水（加热到250300 oC，并加压到510 mPa）能够溶解有机化合物，具有副产物少、目的产物收率高、易于分离等特点。4. 研究新合成方法和新工艺路线在努力应用绿色反应、使用绿色原料、催化剂和溶剂的前提下，设计高效率、低污染的合成路线，使药物的生产工艺绿色化。这是一个复杂的系统工程，是化学制药工业今后的发展方向，也是化学制药工艺学研究的重点。第二节 我国医药工业的现状和发

14、展前景一、我国医药工业的回顾与现状（一）我国医药工业的发展进程与成就我国是一个有着五千年悠久历史的文明古国，中医、中药是中华文化的重要组成部分，在科技水平低下的农业社会，中药曾对中华民族的健康起到了重要作用。现代医药工业是在19世纪后期在西方工业社会中孕育、发展起来的。其时，中国还是在腐败、没落的清王朝的统治之下，闭关锁国且内乱不断，错过了与世界同步发展的机遇。直至20世纪30年代，国内比较安静，中国的医药工业才有机会得到初步的发展，但很快就被日本入侵所打乱。20世纪50年代，内战结束，逐步建立起制药工业企业，并开始仿制国外的药物，初步满足了国民对药物的最基本的需求。2000年医药工业总产值为

15、2332亿元，医药商业销售总额完成1509亿元。我国可以生产化学原料药达1500余种24大类，总产量达43万吨，化学原料药产量仅次于美国占世界第二位。医药制剂生产发展迅速，规格品种繁多，能生产34个剂型4000余个品种。医药品出口势头良好，将近一半的化学原料药供应出口，2000年化学原料药出口额为22.5亿美元，我国已成为国际上化学原料药的主要出口国。截止1998年底我国自主创制的新药有65种，其中化学药27种，中药21种，生化、生物技术产品15种、诊断试剂2种，其中青蒿素是国际公认的NCE。医药行业是我国国民经济的重要组成部分，主要门类包括：化学原料药及制剂、中药材、中药饮片、中成药、抗生素

16、、生物制品、生化药品、放射性药品、医疗器械、卫生材料、制药器械、药用包装材料及医药商业。医药行业对于保护和增进人民健康、提高生活质量，为计划生育、救灾防疫、军需战备以及促进经济发展和社会进步均具有十分重要的作用。（二）我国医药工业存在的主要问题我国目前是制药大国，但并非制药强国。我国医药工业存在的主要问题：1. 医药生产企业存在“一小、二多、三低”现象“一小”是大多数生产企业规模小。（90%是小厂）“二多”是企业数量多，产品重复多。医药工业企业3613家；低水平重复研究、重复生产、重复建设，828家生产企业生产诺氟沙星。“三低”是大部分生产企业科技含量低、管理水平低，生产能力利用率低。生产技术

17、水平不高，生产装备陈旧，劳动生产率低，产品质量和成本缺乏国际市场竞争力，污染比较严重。2. 我国尚无国际型的制药公司我国制药企业现存的主要问题是技术力量和科研力量薄弱，新药研究开发能力很低，几乎没有能进入国际市场的产品。在我国，最大的化学制药企业的年销售额仅为50亿元人民币，而世界排名前10位的制药公司的年销售额均在100亿美元以上。3. 新药的创制体系有待进一步加强新药创新基础薄弱，新药研究开发和产业化尚未形成良性循环，以企业为中心的技术创新体系尚未形成，创新药物研究与开发费用投入不足。近年来我国生产的873种化学原料药中97.4%的品种是“仿制”产品，缺少具有我国自主知识产权的新产品，产品

18、更新慢、重复严重。4. 年人均药品消费很低我国是拥有13亿人口的大国，年人均药品消费很低，还不到10美元。美国等发达国家年人均药品消费已超过300美元，西欧年人均药品消费约为160美元，中等发达国家年人均药品消费也达到4050美元。5. 制剂品种单调，生产技术比较落后我国已是原料药生产大国，但是对药物制剂技术开发研究不够，制剂水平低，大多数制剂产品质量低于国际同品种水平，难于进入国际市场。制剂技术落后，新产品开发缺乏工程化研究，产业化进程缓慢。我国的GMP改造、建立环境保护与经济发展并重的医药生产新秩序尚待完善。我国医药产品结构不能满足医药产业发展和临床的需要，特别是缺少具有自主知识产权、安全

19、、有效、质量稳定、国际市场畅销的新产品、新制剂。二、我国医药工业的发展前景21世纪的世界经济形态正处于深刻转变之中，以消耗原料、能源和资本为主的工业经济，正在向以知识和信息的生产、分配、使用的知识经济转变。这也为医药产业的发展提供了良好的机遇和巨大的空间。运用自然科学基础研究的最新成就和世界技术革命丰硕成果，实施技术创新工程，支持自主创新药物的研究开发，发展医药高新技术及其产业，开拓医药经济发展的新的增长点，加强医药产业关键技术开发和应用，使一批重点医药产品生产技术接近或达到世界先进水平。我国医药行业在加入WTO后，将融入全球经济一体化，面临着严峻的挑战和发展机遇。加入WTO，有利于我国医药管

20、理体制与国际接轨，有利于医药新产品的研究与开发及知识产权保护，有利于获得我国医药发展所需的国际资源，有利于我国比较具有优势的化学原料药、中药、常规医疗器械进一步扩大国际市场份额，也有利于我国医药企业转化经营机制与体制创新，总之，有利于提高医药行业的整体素质和国际竞争力。我国医药行业的发展方向是：依靠创新，提高竞争力。加快由医药大国向医药强国的目标迈进。“十五”发展与结构调整的指导思想是：以发展为主题，以结构调整为主线，以市场为导向，以企业为主体，以技术进步为支撑，以特色发展为原则，以保护和增进人民健康、提高生活质量为目的，加快医药行业的发展。随着我国社会主义市场经济新体制的逐步建立，知识产权监

21、管力度的加强，随着药品管理法和新药审批办法的完善，随着国家基本医疗保险制度改革、卫生体制的改革和医药流通体制的改革的不断深化，我国医药经济将进一步与国际市场全面接轨和融合，我国医药行业面临着前所未有的严峻挑战和千载难逢的发展机遇。第三节 化学制药工艺学及其研究内容一、化学制药工艺学及其研究内容化学制药工艺学：药物开发和生产过程中，设计和研究经济、安全、高效的化学合成工艺路线的一门科学；也是研究工艺原理和工业生产过程，制订生产工艺规程，实现化学制药生产过程最优化的一门科学。化学制药工艺学的任务：要为创新药物积极研究和开发易于组织生产、成本低廉、操作安全和环境友好的生产工艺；要为已投产的药物不断改

22、进工艺，特别是产量大、应用面广的品种，研究和开发更先进的新技术路线和生产工艺。化学制药工艺学的相关学科：有机化学、分析化学、物理化学、药物化学、制药化工过程及设备等课程，与生物技术、精细化工等学科相互渗透。化学制药工艺研究的分类：实验室工艺研究、中试放大研究和工业生产工艺研究三个相互联系的阶段。实验室工艺研究（小试）：考察工艺技术条件、设备及材质要求、劳动保护、安全生产技术、“三废”防治、综合利用，对原辅材料消耗、成本等初步估算。初步弄清各步化学反应规律并对所获得的数据进行分析、优化和整理，写出实验室工艺研究总结，为中试放大研究作好技术准备。中试放大研究（中试）：把实验室研究中所确定的工艺路线

23、和工艺条件，进行工业化生产的考察、优化，为生产车间的设计、施工安装，“三废”处理，中间体质量控制，制定中间体和产物的质量要求和工艺操作规程等提供数据和资料，并在车间试生产若干批号后，制定出生产工艺规程，是确定药物生产工艺的重要环节。工业生产工艺研究：对已投产的药物特别是产量大、应用面广的品种，进行工艺路线和工艺条件的改进，研究和应用更先进的新技术路线和生产工艺。二、学习本课程的要求和方法化学制药工艺学：培养从事化学合成药物研制、工艺研究及工业生产的专门人才的主干课程。通过学习本课程，学生应掌握化学合成药物生产工艺研究的基本理论和方法。学习本课程的基本要求：（1）了解制药工业的现状和化学制药工业的特点；（2）熟悉化学合成药物工艺路线的设计方法及其选择与评价；（3）熟练掌握化学合成药物工艺研究技术，反应条件与影响因素的考察是合成药物工艺研究的主要任务；（4）了解手性药物的发展动向，掌握手性药物的制备技术；（5）掌握中试放大的研究方法和研究内容，了解生产工艺规程的内容和作用；（6）了解化学制药与环境保护的关系，掌握“三废”处理的常规方法。（7）对某些典型药物的合成工艺路线的比较与选择、工艺原理和影响因素、原料、中间体的质量控制和“三废”综合治理等有系统的认识。