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1、生存分析论文 生存分析论文 题 目： 基于非参数分析法 研究改进手术对患者生存时间的影响 专 业： 班 级： 姓 名： 2015年 6月 25日摘 要生存分析（survival analysis）是将事件的结果（终点事件）和出现这一结果所经历的时间结合起来分析的一种统计分析方法。生存分析不同于其它多因素分析的主要区别点就是生存分析考虑了每个观测出现某一结局的时间长短。临床随访，又称为前瞻性研究（prospective study），本文采用此方法进行两组肾移植的病人手术后的生存时间和结局的研究。研究过程中主要面临的问题有： （1）结局及生存时间据需要考虑经典的统计分析方法不能同时分析结局和生存

2、时间； （2）随访研究中研究对象可能会失访或死于其他疾病；或因研究经费和时间的限制不可能等到所有的对象都出现结局-截尾（censoring）或终检。 生存分析能解决以上问题。 本文通过比较A组和B组两组实验数据来探究改进手术对患者生存时间的影响，通过最后结果可以看出，改进手术组会大大提高患者生存率，因此，今后医生应致力于手术改良，以多加提高患者的生存率。关键词 Kaplan-Meier估计 Nelson-Aalen估计 Cox模型 SAS软件 一、估计原理1.乘积极限法（Kaplan-Meier）Kaplan-Meier分析方法，又称乘法极限估计、PL法或最大似然估计法，是由Kaplan和Me

3、ier在1958年提出的一种求生存函数的非参数方法。寿命表分析适用于大样本情况，在处理小样本时，为充分利用每个数据所包含的信息，Kaplan-Meier分析便成为首选的分析工具。乘积极限法（Kaplan-Meier）适用于离散数据，它用于建立时刻t上的生存函数。Kaplan-Meier法是根据t时刻及其之前各时间点上的条件生存率的乘积，来估计时刻t的生存函数S(t)和它的标准误SE(S(t)。设代表k个观察对象的生存时间，设为时刻开始之前生存的个体数目，即危险集的大小（i=1,2,，k），再设表示生存时间的截尾性质，i=1，2，k。又令表示观察对象在时刻的条件生存率，即对于i=1，2，k，有：

4、，其中那么，观察对象在时刻时的条件死亡率如下：对于i=1，2，k，Kaplan-Meier法定义时刻上的生存函数和它的标准误的估计公式如下：除了生存函数，均数和中位数也是反映一组生存时间平均水平常用的统计指标。但由于生存资料多呈偏正态分布，因而更适宜选用中位数，包括百分位数等指标。 2.log-rank检验Log-rank检验的渐进平均值E和方差V：分别为实验组和对照组在第K时间间隔第i个病人死亡前生存的人数，分别为实验组和对照组在第K时间间隔第i个病人死亡前的死亡危险率，为第k个时间间隔的死亡人数。设，则，其中，将log-rank统计量的分布视作N（E，1），有：根据区间上两组概率分配向量中

5、的治愈率，很容易求出所需总样本含量：式中，为试验组和对照组的事件发生率。在随访研究中，样本含量除受统计学要求及治疗效果影响外，还有许多不确定性影响因素，例如患者入组、失访、治愈时间的分布，患者在试验阶段的依从性，以及是否满足比例风险等等。Log-rank检验除考虑最后结局，还考虑了出现结局的时间，并充分利用失访资料所提供的不完全信息。对于具体的试验，本法都能拟合一个独特的生存过程，较好反应实际情况，应用灵活，因此是一种有效、可行的样本含量估计方法，能更好适应临床试验的复杂性和多样性，巧妙解决多种复杂因素并存对样本含量的影响问题。3.Nelson-Aalen估计在有删失的情况下，可以根据累积死亡

6、率与生存函数的关系来估计累积死亡力函数H(t)。这时估计式为：。另外有一个累积死亡 力估计式，它与以乘积限估计式为基础的估计式相比，具有更好的小样本性质，这一估计式由Nelson建议，然后由Aalen重新发现并加以改进，这就是Nelson-Aalen估计式，即在最大的时间观察范围内的定义如下：该估计式的方差可以从下式得到：以累积死亡率的Nelson-Aalen估计式为基础，生存函数的另一个估计式为：。Nelson-Aalen估计式在分析数据时主要有以下两方面的应用，其一是在选择事件发生时间的参数模型方面的应用，其二是为死亡率h(t)提供粗估计，这些估计值是Nelson-Aalen估计式的斜率。

7、4.Cox模型像通常的回归分析一样，人们也希望能建立起生存时间（因变量或反映变量）随危险因素（自变量或协变量）变化的回归过程，以便对危险因素的作用大小有一个全面的了解和掌握，并根据危险因素的不同取值对生存概率进行预测。由于很难获得准确的生存时间，前述目的较难直接实现。1972年Cox提出了比例危险模型，简称Cox模型。由于此模型在表达形式上与参数模型相似，但在对模型中的各参数进行估计时却不依赖于特定的假设，所以又称为半参数模型。设是影响生存时间t的k个危险因素。设为i名受试者在时刻t的风险率，即t时刻外后一瞬间的死亡速率。又设表示不受危险因素x的影响下，在时刻t的风险率，又称为基准风险率或基准

8、函数。其模型的具体形式如下：式中，为第i名受试者生存到t时刻的危险率函数，是当所有的危险因素（即）不存在时的基础危险率函数，是可能与生存时间有关的m个危险因素所构成的向量。在SAS系统中，可以利用PHREG过程对生存数据进行回归分析，结局变量（因变量）为生存时间，可以处理有截尾数据的生存时间。模型中的自变量可以是连续性、分类变量、时间依存的自变量。可以对比例风险模型是否成立作出检验，利用最大似然法迭代求出模型的参数估计，对模型的参数作似然比、比分和Wald等检验。PHREG过程的语法格式如下：PROC PHREG DATA=选项；MODEL =/选项；STRATA；FREQ；BY；RUN;二、

9、实例背景：某医院泌尿外科于1979-1982年做了19例肾移植手术，拟了解肾移植后病人的生存时间（天）。规定对方开始时间为病人术后一天，死亡事件为改病人因与肾移植有关的各种原因而死亡。后改进手术方式，于1983-1986年又作了14例，该资料如下（有+的数据表示该病人截尾）。数据：一般手术组（A组）改进手术组（B组）310970+1570+20120202252636630390+41475+46518+64647+64801+1351001+2261045+3651045+450596+680+900+900+三、SAS程序以及运行结果及分析1、Kaplan-Meier和Nelson-Aal

10、en程序：data fujy;/*定义数据集*/ input t; if t0 then censor=1; else censor=0; /*如果时间小于0，为删失变量赋值为1，否则赋值为0*/ if _n_卡方对数秩7.608810.0058Wilcoxon7.542110.0060-2Log(LR)11.798610.0006是各组生存函数曲线齐性检验。依次给出秩次统计量、Log rank统计量的协方差矩阵、Wilcoxon统计量的协方差矩阵、各组生存函数一致性检验结果等。总结论：结果表明此资料不服从指数分布，近似服从Weibull分布，故宜选用log rank 法的结果，两条生存曲线分

11、布有显著性差异（p0.05）。B组患者的生存时间显著长于A组患者。 2Cox模型程序：data fujy; /*定义数据集*/ input group day; censor=(day0); /*时间小于0的值赋给删失变量*/ days=abs(day); /*把变量标准化*/ cards; 1 3 1 9 1 15 1 20 1 20 1 26 1 30 1 41 1 46 1 64 1 64 1 135 1 226 1 365 1 450 1 -596 1 -680 1 -900 1 -900 2 10 2 -70 2 -70 2 120 2 225 2 366 2 -390 2 -475

12、 2 -518 2 -647 2 -801 2 -1001 2 -1045 2 -1045 ; proc phreg data=fujy; /*利用PHREG过程做Cox模型*/ model days*censor(1)=group ; /*建立生存时间days，截尾指示变量为censor的COX模型，censor取0时表示删失*/ run;运行结果： 为输入数据信息。从这里可以看出截尾事件和终点时间。本例截尾数据14例。 为模型的检验结果，从结果可以看出，模型较好的拟合了研究数据，有统计学意义（p0.05）。为参数检验结果以及几个描述统计量。输出结果包括参数估计值、标准误、Wald值、p值、

13、相对危险比。变量group在统计学上有显著性差异（p=0.0113）。HR=0.238，可以认为改进手术后的死亡概率是改进手术前的死亡概率的0.238倍。根据参数估计值，可写出一下Cox回归方程： 四、联系现实，结果分析 两次检验结果表明：改进手术后的患者组（B组）的生存率大于改进手术前的患者组（A组），可以认为改进后的死亡概率是改进前的死亡概率的0.238倍。说明改进后的手术确实可以提高病人的生存率，今后要多加改良手术，以提高患者的生存率。而作为本次试验来说，也有不足之处。一是时间太短，导致B组有大量右删失数据，使得结果不很准确。二是样本太小，很可能不能代表试验结果，应该加大样本量，才能保证

14、结果更加真实、准确。 参考文献1 Levin R C，Klevorick A K，Nelson R R，Winter S GApPropriating the returns from industrial R&DJBrookings Papers on Economic Activity，1987，7838202 Xie Y，Giles D EA survival analysis of the approval of US patent applicationsREconometrics Working Pa-per EWP0707200718193 傅家骥技术创新学M北京：清华大学出版社

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