中心静脉导管纤维蛋白鞘的组织病理学特点及发生机制的研究进展.docx

1、中心静脉导管纤维蛋白鞘的组织病理学特点及发生机制的研究进展中心静脉导管纤维蛋白鞘的组织病理学特点及发生机制的研究进展段青青 张丽红 王保兴 摘要：所有类别的中心静脉通路装置，其中心静脉内导管表面都有纤维蛋白鞘形成，是由内皮细胞、平滑肌细胞和胶原蛋白组成的膜状物，可直接导致导管失功。其发生机制目前主要存在两种观点：第一种观点认为，纤维蛋白鞘是血液中的蛋白沉积于导管表面，继发血栓机化而形成。第二种观点认为纤维蛋白鞘的形成是静脉壁中的平滑肌细胞和内皮细胞，对导管成分和相关血栓的一种生物学反应，而不单纯是非细胞成分的沉积和血栓形成。了解其组织病理学成分和发生机制可指导临床预防纤维蛋白鞘的发生，保证透析

2、导管的通畅。关键词：中心静脉导管；纤维蛋白鞘；组织病理学；发生机制随着经济发展、医疗保险的普及，终末期肾脏病患者得以依赖血液净化长期存活，建立良好的血管通路是进行血液净化治疗的前题。在等待动静脉内瘘成熟的过程中，以及不能建立有效动静脉内瘘的透析患者，中心静脉插管成为患者赖以生存的惟一通路。K/DOQI指南指出：目前21%终末期肾病患者应用中心静脉导管作为透析通路。90年代资料统计，每年约有三百至四百万条中心静脉管路系统建立1,2。目前我国终末期肾病血液透析的患者中，中心静脉临时导管、带cuff的中心静脉导管均已广泛使用。研究已证实，所有类别的中心静脉通路装置，包括有皮下隧道和没有皮下隧道的导管

3、，皮下埋植及由周围静脉插入的中心静脉导管，其中心静脉内都有导管周围覆盖物，即纤维蛋白鞘形成3,4,5。纤维蛋白鞘可以直接导致中心静脉导管失功能，并是中心静脉狭窄的重要危险因素，故引起国内外广泛关注。本文旨在对纤维蛋白鞘的组织病理学成分和形成机制进行总结和整理，为纤维蛋白鞘的预防和治疗提供理论依据和方法。1纤维蛋白鞘的概述：纤维蛋白鞘是包裹于中心静脉导管表面，由细胞成分和非细胞成分组成的膜状物。它起始于导管与静脉壁的接触点，并与静脉壁紧密相联，即使导管拔出也不易被移除。据报道在首次置管发生管路功能障碍的患者中，由纤维蛋白鞘引起的在置管一周约占%，平均跟踪调查98天后约占75%6,7。纤维蛋白鞘在

4、置管24小时后，在导管和静脉壁接触点开始形成，然后沿管壁延伸，达到 作者单位：050051 石家庄，河北医科大学第三附属医院肾内科 段青青与张丽红对本文有同等贡献，均为第一作者通信作者：王保兴050051 石家庄，河北医科大学第三附属医院肾内科管壁全长约需要5-7天的时间8,9。纤维蛋白鞘可以导致血栓形成，管路功能障碍，继发感染，导管拔除及拔除后肺栓塞等一系列并发症，是危害导管功能，造成管路失功的最主要原因7。2纤维蛋白鞘的组织病理学成分：关于纤维蛋白鞘的组织病理学成分，是一个存在争议的问题。早在1971年，一篇对55名锁骨下静脉插管患者尸体解剖的研究，首次对纤维蛋白鞘的组织病理学成分进行了报

5、道。该篇文章认为纤维蛋白鞘的组成成分主要为血液中纤维蛋白的沉积，强调没有内皮化和组织化的证据8。随后有一些相关短期研究支持该观点10-13。进入19世纪90 年代对该问题又有了一系列新的实验研究。1995年对52只大鼠的研究报道，所有导管的血管内部分表面都有鞘形成，由内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和大量胶原纤维组成，并证实鞘的内皮细胞存在于鞘的血管管腔侧，并与静脉穿刺点处血管自身的内皮细胞层相连续14。1996年OFarrell 等人15对15只大鼠进行硅树脂导管颈静脉插管。分别对置管3，7，60天的大鼠进行组织病理学研究，应用HE染色，massons trichrome染色及PTAH染色。

6、发现早期在静脉导管插入点形成红色血栓，其中含有纤维蛋白成分；7天后，血栓开始部分机化；60天后血栓完全机化，成为成熟的鞘，由大量纺锤样成纤维细胞和胶原蛋白组成，不含有纤维蛋白成分，是一种致密的、半透明的纤维结缔组织。该研究认为，所谓的“纤维蛋白鞘”仅在早期含有纤维蛋白成分，而成熟后不含该成分。含纤维蛋白的血栓易碎裂，能被溶栓剂溶解，而成熟的鞘是致密的纤维结缔组织，不能被溶栓剂溶解。因此认为3-7天为血栓形成阶段，是进行早期预防和干预的治疗窗。但该研究样本量较小，标本染色种类较少，时间间隔窗设计不甚合理，具有一定的局限性。1998年Xiang DZ等人9对123只大鼠颈静脉插管进行了6个月的观察

7、研究。应用了扫描电镜、透视电镜和免疫组织化学染色，对标本的组成成分进行全面的研究，确认了平滑肌细胞的参与。该研究将大鼠分为三大组，穿刺后立即拔管观察组，插管观察组，拔管后观察组。穿刺后立即拔管观察组可见，1-3天时，静脉导管穿刺处有静脉壁内皮缺失，并有附着血栓形成，7天后，静脉壁内皮再生，血栓完全消失。插管观察组可见，置管3天内，在静脉穿刺点与导管之间有血栓形成，成为静脉壁与导管的连接桥梁；在置管7天后，逐渐有平滑肌细胞从损伤的静脉壁通过血栓桥向导管侧迁移，这些圆胖的合成型平滑肌细胞分泌胶原蛋白，于此同时，血栓桥内有新生微血管形成，置管9天静脉壁内皮细胞沿血栓桥爬行，覆盖整个血栓表面，逐渐形成

8、了由平滑肌细胞和胶原蛋白为主体，由内皮细胞覆盖表面，沿导管壁向远端生长的鞘。随时间延长，鞘中平滑肌细胞和微血管逐渐减少，平滑肌细胞由合成型逐渐转化成功能型，内皮细胞由立方活跃型，逐渐转化为扁平静止型，胶原蛋白逐渐增多。拔管后观察组可见，拔管后10个月，鞘仍牢固的附着在静脉壁上，鞘内可有少量血凝块。该研究强调平滑肌细胞迁移是鞘形成的关键步骤。认为鞘是一种结构稳定的组织，不会被血流和机体的纤溶系统破坏。该研究提出插管组在导管中下段新的接触点可以有第二个纤维蛋白鞘或有附壁血栓形成，与插管入口处纤维蛋白鞘无连续性。该实验不仅应用了光镜，还应用了扫描电镜、透视电镜和免疫组织化学染色，对标本分层次研究，样

9、本量较大，分组和时间间隔较合理，首次对拔管后鞘的转归进行了观察，提出了导管相关鞘的概念。2001年该研究组对兔子的实验也支持以上观点，并明确指出纤维蛋白鞘应称作导管相关鞘16。2000年Suojanen等人17应用经股静脉纤维蛋白鞘剥除术，活体剥除了8位患者的10例管周组织，通过大体观察和HE染色进行了组织病理学分析。4例标本为长薄鞘状物，作者认为是通常所说的纤维蛋白鞘，由大量层状嗜伊红组织和一定量炎细胞组成，其中一例有新鲜血栓附着。4例为大块状组织，作者认为是机化后的血栓，由深染的嗜伊红组织，纤维组织，内皮细胞及大量炎细胞组成，其中一例有新鲜血栓附着。2例成分介于这两者之间。该研究认为造成导

10、管失功的主要原因是导管周围血栓形成，可伴或不伴纤维蛋白鞘的形成。但该研究应用圈套导丝对鞘进行剥除，在剥除过程中会造成标本成分的丢失脱落，同时在标本经过股静脉导管鞘时，也会破坏标本的组织结构，影响其完整性。该实验是对唯一对人类活体纤维蛋白鞘的病理学研究，但其标本例数较少，没有进行免疫组织化学染色及电镜观察，具有一定的局限性。2006年对8只猪超声介导下颈静脉硅树脂插管的研究显示，纤维蛋白鞘覆盖了整个血管内导管长度的33%-100%18。该研究分别观察了置管7，14，30，45天时导管表面成分。置管7天时，导管周围出现了由细胞成分和非细胞成分组成的覆盖物，覆盖物主要由平滑肌细胞，红细胞，血栓和小区

11、域聚集的内皮细胞，胶原蛋白组成。置管14天时，鞘主要由内皮细胞、平滑肌细胞和胶原蛋白组成。置管30天和45天时，鞘中细胞成分逐渐减少，胶原蛋白逐渐增加。并且随着插管时间的延长，内皮细胞层覆盖在鞘表面，与插入点静脉壁逐渐融合。在所有纤维蛋白鞘标本中都可以观察到新生血管的生成。该研究是对大型哺乳动物的研究，与人类更为接近，但标本例数较少，存在一定的局限性。3纤维蛋白鞘的形成机理：形成基础：目前国内外对纤维蛋白鞘的形成机制还没有定论，但普遍认为与导管相关血栓形成有关。血栓形成有三个必要因素，即血管内皮损伤，血流瘀滞及机体高凝状态。研究证实，导管插入造成的直接内皮损伤，导管留置对静脉壁的压迫19，导管

12、随呼吸、心跳20,21及机体活动22,23对静脉壁造成的慢性摩擦，均会导致血管内皮损伤。导管插入占据血管管腔，会造成局部血流瘀滞24,25。1997年James等人26的研究发现，血液透析患者特殊的血流动力学比正常人更易形成血栓。该研究证实，透析患者的血小板表面膜蛋白异常表达，更易被激活。并且透析器膜，透析导管表面及透析时血流动力学改变造成的剪切力增加，均可激活血小板。透析患者血浆也存在异常，如高纤维蛋白血症，抗凝血因子的水平降低，高半胱氨酸血症等，均造成机体的高凝状态。以上三点的相互作用，是血液透析患者导管相关血栓形成的主要原因，被认为可能是形成纤维蛋白鞘的基础。形成过程：对于纤维蛋白鞘的形

13、成过程，目前主要存在两种观点。第一种观点认为，纤维蛋白鞘是经过血液中的蛋白沉积，继发血栓，血栓机化的过程而形成，其本质就是机化的血栓。当异物暴露在血液中，其表面会迅速形成一层厚100nm的蛋白层,这些蛋白包括纤维蛋白原，-球蛋白，白蛋白，脂蛋白，凝血因子等27。纤维蛋白原强烈吸附血小板，被吸附的血小板释放一系列促进血栓形成的物质。-球蛋白吸附白细胞，并增强白细胞的吸附功能，促进炎性介质的释放。而白蛋白降低血小板和白细胞的粘附作用。也有文章指出暴露在血液中的异物会直接激活凝血系统，使其表面沉积纤维蛋白原和纤维蛋白，随后血小板粘附形成血小板小梁作为支架，继而内源性凝血系统被激活，红细胞和白细胞被网

14、络在小梁中28。纤维蛋白鞘的形成与导管材料对血浆蛋白，血小板的吸附性，对内源性凝血途径的激活能力及引起机体炎症反应的程度均有关系。第二种观点认为导管相关纤维蛋白鞘的形成是静脉壁对导管成分和相关血栓的一种生物学反应，强调静脉壁对损伤及异物刺激的反应，静脉壁中的平滑肌细胞和内皮细胞在此过程中起决定性作用，而不单纯是非细胞成分的沉积和血栓形成。插管造成的血管壁损伤，启动血栓形成29,30。插管后血流动力学的改变及导管和静脉壁之间的血液瘀滞均加速了血栓的形成。血栓机化的同时损伤处静脉壁平滑肌细胞增殖、迁移，内皮细胞沿表面爬行覆盖，最终形成纤维蛋白鞘。许多研究均认为静脉壁中平滑肌细胞在纤维蛋白鞘的形成过

15、程中起决定作用。一些关于血管损伤的研究认为，损伤的内皮细胞和平滑肌细胞，分泌一系列生长因子31,32，这些生长因子通过自分泌和旁分泌的方式发挥作用33,34，激活平滑肌细胞，使其由收缩型转变为合成型，具有增殖和迁移的能力35,36，这是不同于单纯血栓机化的过程。动物实验中已证实的纤维蛋白鞘中的合成型平滑肌细胞由静脉壁平滑肌细胞迁移而来。一些对人类插管后静脉壁的研究证实，插管后内皮细胞损伤，随置管时间延长，静脉壁增厚，静脉壁内平滑肌细胞增生，有些变为圆胖的合成型37。可以推测，人类纤维蛋白鞘中的平滑肌细胞也有类似过程。研究认为炎症细胞与静脉血栓形成有关38。1975年Schwartz S39及1

16、998年Xiang DZ9都发现血栓中存在少量中性粒细胞，但都认为其在鞘的形成过程中不起主要作用。2000年对活体纤维蛋白鞘的剥除的报道中也提及有炎细胞的组分17，但对其作用没有进行详细的分析。直到2006年的猪模型试验证实，在导管插入静脉的部位有炎症反应，导管放置时间较短（7天和14天）的动物以急性炎症细胞（中性粒细胞）为主，留置时间较长（30天和45天）的动物以慢性炎症细胞为主18。但是这些围绕导管聚集在静脉壁内的炎症细胞仅在HE染色可见，而在免疫组化不能被证实。可能是由于抗体的种族特异性和活性的问题，也可能与福尔马林固定有关。关于炎细胞在鞘形成过程中的作用，还需要进一步研究和证实。内皮细

17、胞沿导管壁外侧爬行，覆盖整个纤维蛋白鞘表面，参与纤维蛋白鞘的形成。增生活跃的血管内皮特异性表达整连蛋白3，整连蛋白拮抗肽能特异性抑制这种整连蛋白的活性40，影响内皮粘附于细胞外基质，从而降低内皮细胞的生存和增生41。2003年对雄性SD大鼠的一项研究证明，整连蛋白拮抗肽RGDFV可以影响内皮细胞的增殖及粘附生长，使纤维蛋白鞘的延伸长度降低40%，认为内皮细胞在鞘的形成中起重要作用42。内皮细胞作为一种保护膜，一方面保护鞘内结构不被纤溶系统溶解，另一方面使鞘表面不易形成血栓。同时该研究观察到，纤维蛋白鞘的大体结构中有较薄透明的部分，也有较厚不透明的部分。并观察到鞘表面的内皮细胞层存在一定的内皮损

18、伤和内皮缺失。血小板和白细胞在这些损伤处的内皮下组织粘附，纤维蛋白也在此处沉积。从而认为内皮细胞层的损伤和缺失引起纤维蛋白、血小板、红细胞、白细胞在鞘的沉积，引起鞘的增厚，改变鞘的透明度。内皮损伤和缺失是纤维蛋白鞘薄厚不均的主要原因42。4预防和治疗: 对于纤维蛋白鞘的治疗，有一些研究提出了应用尿激酶和重组组织型纤维蛋白酶原激活剂的治疗方案。2000年一项研究应用尿激酶与纤维蛋白鞘剥除术进行了对比43。认为尿激酶治疗有效。2000年Savader和他的同事44研究了rt-PA的有效性。有效性在即刻为100%，90天持续通畅性为76%，并且没有相关并发症发生。随后又有一系列相关研究均验证了该方法

19、的有效性45,46。但是这些临床研究，仅限于导管功能恢复，没有影像学和组织学的证据。而1996年报道成熟的鞘不能被纤溶剂溶解15，1998年Xiang DZ9也证实，成熟的鞘不含纤维蛋白，纤溶剂无效。1973年Peter等人12报道导管周围纤维蛋白鞘的发生率为80%，并且在鞘的末端有血栓附着，但没有详细描述。1998年的一篇尸体解剖的个例报道显示一部分导管被鞘包裹，在鞘的末端有一小结节附着，小结节一直延伸到导管表面47。1996年一篇对儿童的放射影像学研究，区分出“管尖血栓”和“鞘血栓”，管尖血栓在导管尖端，鞘血栓围绕导管末端一整圈48。但这些研究均没有进行组织病理学分析。1996年Sivar

20、am 等人49用经食道超声心动图的方法观察到两例“鞘血栓”，但是均为附壁血栓。1999年有研究应用超声影像学在拔管后区别出鞘样血栓和致密血栓，但都与静脉壁相连，且没有组织病理学分析50。直到2001年Xiang DZ16报道，在鞘表面，尤其是鞘的末端，约50%有小结节状鞘相关血栓形成。组织病理学证实，这些血栓有不同程度的溶解，没有平滑肌细胞的浸润，也没有机化。以上研究均提示纤维蛋白鞘相关血栓易在鞘的末端形成。导管置入体内后，在透析或输液间期，鞘作为一个支架，沿其末端，形成了许多新鲜血栓。由此认为纤溶剂溶解的是鞘末端阻塞导管的血栓，并非鞘本身。然而正是这些鞘相关血栓造成导管失功的重要原因，由于静

21、脉造影及超声不能区别鞘和血栓，故认为溶栓对纤维蛋白鞘有效。5小结：动物研究表明，纤维蛋白鞘是在血栓桥的基础上，逐渐转化为表面附有内皮细胞的细胞-胶原蛋白组织。虽然形成初期纤维蛋白成分存在，但是成熟的鞘不含纤维蛋白。目前对人类纤维蛋白鞘的组织病理学研究仅限于早期的尸体解剖和小样本HE染色研究，尚需要进一步的探索和证实。纤维蛋白鞘的形成过程是机体对于异物的一种保护性反应，是机体自身调整修复的过程，具体形成机制，有待进一步的研究。关于纤维蛋白鞘的转归，1998年Xiang DZ等人9对123只大鼠颈静脉插管的研究报道，拔管10个月后，证实鞘仍牢固的附着在静脉壁上，不被机体纤溶系统清除，并可见鞘内可有

22、少量血凝块形成。但目前对人类纤维蛋白鞘最终转归还没有相关报道，推测有可能激活机体纤溶系统而被清除，或在随后的一段时间内碎裂阻塞肺动脉，或长期原位存在。同时，我们认为纤维蛋白鞘如果覆在静脉壁上，与静脉壁逐渐融合，就成为管壁增厚的一部分，可能造成中心静脉狭窄。 纤维蛋白鞘可以直接导致中心静脉导管的失功，目前缺乏人类纤维蛋白鞘的组织病理学、发生机制的大样本研究，需要进一步探索，以指导其早期预防和有效治疗。参考文献：1 Trerotola SO. Interventional radiologic placement and management of infusion catheters. In:

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