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1、gmp微生物基础知识及卫生管理微生物基础知识1.概念与分类在自然界里，有许多内眼不能直接看见，必须借助于显微镜放大才能观察到微小生物，这些微小生物总称为微生物。微生物虽然个体微小，但具有一定的形态与结构，在适宜的环境中生长和繁殖很快，它们在自然界里起着巨大的作用，是引起各种物质转化的原因之一。例如土壤中的微生物能将动物蛋白质转化为无机含氮化合物，以供植物生长发育的需要，而植物又为人类和动物所利用。有的微生物可使人和动植物得病，而另一些微生物又可直接用来治病，如乳酸杆菌制剂乳酶治疗腹泻，有的微生物产生一些有用的物质而应用于工农业生产，如酿酒、发酵以及抗生素生产等。微生物与人类的关系至为密切，绝大

2、多数微生物对人类是有益的，而且是必须的。没有微生物，植物就不能新陈代谢，人和动物也将无法生存，只有少数微生物可能引起人类或动杆物病害，这些具有致病性的微生物则称为病原微生物或致病菌。微生物的分类，目前公认的包括七大类。即病毒立克次休支原休细菌放线菌螺旋体真菌（酵母菌、霉菌）。排在前面的小而低等，排在后面的逐渐大而高等，本课程只介绍三类。2、特点微生物除了个体微小、结构简单这一基本特征以外，还有一些其他特点也是与众多生物不同的。（一）种类繁多微生物的数量和种类是十分惊人的。一滴水，一颗土粒往往都是一个微生物“社会”。其中以土壤内的生存密度最大，1克较肥活的土壤常含有几亿到几十亿个微生物；贫瘠土壤

3、每克也含有几百万到几千万个，一只肮脏的苍蝇，全身能携带5亿多个细菌，三对足能粘附700万至1000万个细菌，可见微生物的密集度之大。微生物的各类也很可观，自然界已知的微生物就有10万种左右。有人估计，这个数仅占自然界微生物种类的1/10，所以微生物资源的开发潜力是很大的。尤其微生物的生理类型多种多样，如细菌光合作用；化能合成作用；生物固氮作用；厌氧性的生物氧化作用以及烃代谢；合成各种次生代谢产物：如抗生素、毒素、维生素、赤霉素等；分解各种复杂化合物，如纤维素、木素、甲壳素、琼脂、角蛋白；一些塑料等和分解极毒素物质，如酚、氰、甲醛、多氯联苯等。显然，微生物多种多样的代谢类型，可为生产实践和科学研

4、究提供丰富的菌种资源。分子间的范德瓦引力，主要是由瞬间偶极引起色散力，这种微弱的作用力与分子中原子数目（相应于电子数目）有关，也与分子间大约接触面积有关。多一个碳原子时，上述两个因素都要增大。1m=102cm=106m=109nm=1010A（埃）（二）分布广泛微生物是地球上分布最广泛的一类生物。在辽阔的自然界中，无论土壤、水域、空气以及动物、植物、人体内外都有大量微生物存在。从炎热的赤道，到酷寒的极地；从阳光强烈的万米高空，到终年不见阳光的万米海底；从绿色无边的平原，到荒芜人烟的沙漠；从冰雪高山到泥泞沼泽，到处都有微生物的踪迹。尤其令人惊奋的是，有些微生物能够在异常的条件下生存，例如耐酸菌能

5、在10%的硫酸溶液中生活，暗热菌能在温度高达98以上的温泉中生活，有的甚至在高达200300的深海火山口附近也能活动，嗜盐菌在含盐量高达23%25%的死海里，甚至30%的摘录化钠溶液中和盐块上存活，显然这是一般生物所望尘莫及的。（三）繁殖迅速微生物的繁殖速度也是同样惊人的，比高等动植物快得多，有些细菌，在适宜条件下每20分钟就可以繁殖一次，例如大肠杆菌，1个细菌经20分钟就分裂成2个，每小时可分裂3次，这样，1个细菌繁殖3代就产生8个细菌。即：1小时 123=8个2小时 823=64个3小时 6423=512个4小时 51223=4096个照此速度繁殖下去，24小时就可繁殖72代，其增殖速率是

6、相当惊人的。但因种种条件的限制，这种繁殖速度是不能持久的。尽管如此，微生物这种快速繁殖能力应用到工业发酵上，在短时间内得到大量增殖，收或较多的产物，也是有着重要意义的。（四）代谢旺盛微生物的个体虽然微小，但却有很大的表面积与体积的比值。就是说，物体分割得越细，其单位体积所占有的表面积值就越大，所以，微生物细胞实质上都是一个小体积大面积的独立生活个体，能迅速地和周围环境进行物质交换，因此，微生物具有较强的合成与分解能力，其代谢强度比高等动植物高得多。例如有人研究认为，活跃的大肠杆菌，每小时可消耗自重2000倍的糖。乳酸菌每小时可产生其自重100010000倍的乳酸。一种产朊假丝酵母（Candid

7、autilis）合成蛋白质的能力是大豆的100倍，是肉用公牛的10000倍。可见，微生物的这种高效率吸收转化能力，是有巨大应用价值的。（五）容易变异微生物在漫长的进化历程中，其适应性与变异性都较高等动物、植物突出。这是由于微生物的个体小，对外界环境条件直接接触而表面特别敏感，因此，当环境剧烈变化时，多数个体容易死亡而被淘汰，少数个体则发生变异而适应新的环境。微生物的这种易变性，从利用微生物的角度讲，既有利又不利。有利的是可以利用其容易变异的特点进行菌种选育，并可在短时间内获得优良菌种。例如青霉素产生菌，最初产量每毫升只有几十单位，可是通过大量人工诱变育种，现已培育出每毫升产量达上万单位的优良菌

8、种。不利的是即便是优良菌种，若保存不当或在人工培养基上经多次传代后，菌种的优良特性也极易发生退化。例如白僵菌菌种，经30代移种后，其致病力降低50%。可见，充分认识和运用微生物的特点，对利用和改造微生物是极为重要的。（一）细菌细菌是能够独立地进行生长繁殖的单细胞生物，种类很多，大小不一，平均约1.0m，用显微镜放大1000倍，也只有1.0mm大小，所以肉眼看不见。通常看到的是菌落，菌落就是细菌在固定的培养基上，经过生长繁育形成许多菌集在一起，可用肉眼看见的群体。不同的细菌所形成的菌落有不同的形态，可以根据其外形结构、大小、色泽、透明度、粘稠度、边缘形状及其他特征来区别各种不同的菌类。细菌的形态

9、是不完全相同的，一般可归纳为三种类型，如图5-1所示。1.球菌 单独存在时呈球形，按其分裂的方式和分裂后的排列，可分为单球菌、双球菌、链球菌、四联球菌、八叠球菌、葡萄球菌等，菌体直径约0.51.0m。2.杆菌 菌体呈杆状或近似杆状。大小、长短、粗细很不一致，有的粗短近似球菌，称为球杆菌；有的杆菌一端膨大似棒状，称为棒状杆菌；有的排列成链状，称为链杆菌；有的生长成侧枝，称为分枝杆菌。大部分杆菌长约2.03.0m，宽0.51.0m，病原细菌中杆菌的种类最多。3.弧菌和螺菌 菌体呈弯曲或螺旋状，只有一个弯曲，呈逗点状为弧菌，如霍乱弧菌；有数个弯曲较为坚韧的为螺菌，如鼠咬热螺菌。（二）病毒病毒是体积最

10、小，结构最简单，没有细胞结构，而只能寄生在其它生物的细胞内，利用宿主细胞的酶系统和营养物质进行生长繁殖的原始生物。病毒的形态多数呈球形，少数呈杆状或砖块状，细菌病毒（噬菌体）多数呈蝌蚪状，平均大小只有0.1m，比细菌约小10倍，最小的病毒只有0.01m，接近蛋白质分子。病毒大多能通过滤菌器，故俗称滤过性病毒。（三）真菌真菌是体积最大，结构比较复杂的微生物。真菌在自然界里广泛存在，如使衣物、食品发霉的霉菌，酿酒或发醇面粉的醇母菌都是真菌。病原真菌也较常见，如皮肤浅表的癣菌。真菌对热的抵抗力不强，60加热1小时即被杀死。真菌分单细胞真菌和多细胞真菌；单细胞真菌和多细胞真菌；单细胞真菌通称为酵母菌，

11、菌体呈圆形或卵圆形，平均大小约为5.0m，常以出牙状态存在，出芽是它的繁殖方式；多细胞真菌通称为霉菌，菌体呈丝状，许多菌体相连构成菌丝，菌丝交织成团构成菌丝体，一般宽度为3.01.0m，长度无法计算。螺旋体、放线菌、立克次体、支原体这四类微生物引起的人类疾病一般都比较少见。二、细菌的结构与性质（一）细菌细胞的基本结构细菌的基本结构是指各种细菌都具的有细胞结构，包括细胞壁、细胞膜、细胞浆、细胞核、内含物等，如图5-2所示。1.细胞壁 细胞壁位于菌体的最外层，是一层无色透明的薄膜，厚度平均约1025nm，坚韧而富有弹性，其功能是固定保持细菌外形和保护菌体的作用，主要由蛋白质、类脂质和多糖等复合物组

12、成。2.细胞膜或胞浆膜 细胞膜是紧贴在细胞壁的内层，在细胞质外面，所以又称细胞质膜，是一层薄而柔软且具有弹性的膜，主要由类脂质、蛋白质和核糖等化学成分组成。膜的性能具有选择性半透膜作用，在维持菌体与外界物质的交换方面起着重要作用。3.细胞浆 是细菌的基础物质，呈溶液状态，主要成分为水、蛋白质、核糖核酸和脂类。细胞浆内含有许多酶系统，可将由外界得到的营养物质合成转化为复杂的生活物质，并不断地更新细胞内部的结构和成分以维持其生长和代谢等活动。4.内含物 存在于细胞浆内，分为两类：（1）贮存物质 有脂肪、肝糖、淀粉、蛋白质成分的异染颗粒。（2）代谢产物 有硫酸钙、草酸钙等。5.细胞核 位于细胞浆内，

13、呈圆形或椭圆形，在细菌的繁育活动中起着重要作用。核中的脱氧核糖核酸（DNA）对细胞的遗传和变异有密切关系。（二）细菌细胞的特殊结构有的细菌除具有上述基本结构外，尚有某些特殊结构，如荚膜、芽胞、鞭毛、菌毛等。1.荚膜 有些细菌在一定的营养条件下，向细胞壁表面分泌一种粘液状物质，形成一层较厚的膜（约0.2m）称为荚膜。荚膜中含有大量水分，荚膜对菌体有保护作用，可保护细菌抵抗干燥。细菌的荚膜与细菌的致病力有关，具有荚膜的细菌不易被白细胞所吞噬，故能在机体内生长繁殖，引起感染。2.芽胞 某些细胞生长到一定时期或当外界条件改变时对细菌生长不利时，菌体内的细胞浆发生脱水浓缩，逐渐形成圆形或椭圆形的小体，位

14、于菌体中央或末端，称为芽胞，如图5-3所示，芽胞是细菌的休眠体，一个繁殖体只能形成一个芽胞。芽胞外部有数层厚而致密的膜，可抵御外界不良的环境，对于高温、干燥、光线、化学药品等有抵抗力比繁殖体为强，没有形成芽胞的细菌，在70以上就逐渐死亡，而芽胞却能抵抗100或更高一些的温度。因此，杀死芽胞要比杀死细菌的繁殖体困难得多，有的芽胞存活多年而不丧失其活力，当遇到合适条件又可生长繁殖，因此灭菌的效果应以杀死芽胞为标准。（三）细菌的生长繁殖和代谢产物1.细菌的繁殖方式 细菌的繁殖方式是简单无性二分裂法，即一个细菌分为二个，二个分为四个，如此继续下去。球菌由于沿着一个平面或几个平面，故呈链状、葡萄状、双球

15、菌、四联球菌、八叠球菌等状态；杆菌一般沿横轴分裂，如图5-4所示。大部分细菌的繁殖速度很快，如大肠杆菌在适宜的条件下，每20分钟就可繁殖一代，若保持此速度繁殖10小时后，一个细菌可以繁殖10亿个。细菌繁殖虽然如此迅速，但它是受各方面因素所制约，决不能无限制地繁殖下去。2.生长繁殖的条件（1）水 细菌的生长繁殖是从外界吸收营养物质，通过本身含有的许多酶系统，进行一系列的生化反应分解转化成简单物质，然后加以吸收利用。这种利用需要一定的水分，先使营养物质溶解，再通过扩散和吸收而达到的。同时代谢产物也靠水的扩散作用而排泄，因此水是细菌生活所不可缺水的物质。（2）碳和氮化合物、无机盐等 这些是细菌营养所

16、必须的物质。（3）气体 氧、二氧化碳和氮与细菌的生长繁殖有密切的关系。有些细菌必须有充分的氧气供应才能生活，称为需氧菌，如结核杆菌；另一类则恰相反，要在缺氧的环境下才能生活，有氧存在反而对它们生长不利，称为厌氧菌，如破伤风杆菌；但大多数致病菌处于这两者之间，有氧无氧都生活的则称为兼性厌氧菌，如大肠杆菌。（4）酸碱度 大多数病原菌生长最适宜的酸碱度为pH7.27.6。（5）温度 根据细菌对温度要求的不同，可分为嗜冷菌、嗜温菌及嗜热菌。一般病原菌的适宜温度基本与人类体温相同，因而实验室培养细菌均采用37。（霉菌25）3.代谢产物 细菌在生长繁殖中，可产生大量的代谢产物，有的分泌到菌体外面，有的包含

17、在菌内，有一些代谢产物对人体有益，如抗生素、维生素等；但有一些代谢产物对人体是有害的，如热原等，这些产物一旦进入机体可以致病或使体温升高。（四）细菌的人工培养细菌的人工培养，系利用培养基经过培养使细菌生长繁殖，是检查、分离细菌的一种方法。根据细菌生长繁殖所必须的营养物质与水按一定的比例混合配制成适合于细菌生长繁殖的营养环境培养基，培养基一般可分为固体、半固体及液体三种。常用的为液体培养基，又叫肉汤培养基，即一般牛肉浸液（或1.3%牛肉膏）加1%蛋白胨和0.5%氯化钠制成，是最基础的培养基。液体培养基中，加入2%的琼脂加热溶解冷凝后，即为固体培养基，如加0.20.5%的琼脂，则为半固体培养基。可

18、根据细菌的种类以及培养细菌的目的，制成不同种类的培养基。（五）微生物在自然界的分布微生物在自然界里分布极广，空气、土壤、水、食物、动植物和人体内以及用具物品等均有多种微生物存在。土壤中微生物的种类和数量最多，1g沃土所含的微生物可达几亿至几十亿个，江、河、湖、海、池塘等地也是微生物最易生存繁殖的场所。了解微生物的分布，对于控制和消灭微生物，作好灭菌、消毒和无菌操作，预防微生物的污染有着重要的实际意义。例如：（1）在选择制备注射用水的水源时，就要考虑水源是否污染，能否可用等问题。（2）空气中常含有细菌、真菌孢子及芽胞等，是一些制剂可能污染的来源之一。空气携带细菌的形式一般有附着于尘土上，长时间浮

19、游在空气中；通过喷嚏、咳嗽、唱歌、说话由口腔鼻部喷出飞沫长时间浮游在空气中。（3）人的体和与外界相通的粘膜同自然界的微生物经常相遇，因此某些微生物常存在于机体的一定部位。如大肠杆菌、乳酸杆菌等存在于肠道中；葡萄球菌、流感杆菌等常见于鼻咽部；各种球菌、螺旋体、真菌等则常见于正常人口腔或皮肤上；而革兰氏阴性球菌和杆菌等又常见于泌尿生殖道内，所以，有些带菌能传染他人，就不适合于无菌操作或某些制剂工作。三、常见污染药物制剂的细菌常见污染药物制剂的细菌是一些生命力较强的细菌，如葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、枯草杆菌以及一些霉菌等，抵抗力弱的细菌一般不易造成污染。1.葡萄球菌 革兰氏染色阳性。不同种的葡萄

20、球菌具有不同的颜色，根据菌落所呈现的颜色命名，分为金黄色葡萄球、白色葡萄球菌、柠檬色葡萄球菌等。金葡萄是致病菌，可引起局部感染，如疖、脓疡、 、创口感染，也可引起化脓、肺炎、败血症和骨髓炎等，食物或药物被葡萄菌污染后，可使食用者引起肠炎。2.大肠杆攻 革兰氏当色阴性。大肠杆菌侵入人体某些部位，也可引起相应的感染，如胆道炎和尿道感染常与大肠杆菌有关。大肠杆菌是常见的药物制剂污染菌，由于常在粪便中存在，因而它的污染往往标志着粪便等污染（或卫生很差），污染后可使制剂变质。3.绿脓杆菌 革兰氏染色阴性。绿脓杆菌为致病菌，在肠道中可引起肠炎，在创口上引起化脓性感染，侵入内部器官可引起中耳炎、泌尿道感染、

21、肺炎以及败血症、脑膜炎等。绿脓杆菌侵犯眼部可致失明，绿脓杆菌是一种重要的制剂污染菌。4.枯草杆菌 常污染制剂，侵入眼部可引起结膜炎。另外，酵母菌可使糖分药液产生有机酸，霉菌可使食物以及中草药等霉坏，受这些菌污染的制剂均易酸败变质。四、外界因素对微生物的影响微生物的生命活动与外界环境有着极为密切的关系，适宜的外界环境，能促进微生物的生长繁殖；环境不适宜时，微生物的代谢活动也随着改变，引起微生物的变异或抑制，甚至死亡。在实际工作中，一方面可创造有利的条件，促进微生物的生长繁殖，检查产品中有无细菌的存在，有助于控制和提高产品质量。另一方面，即利用对微生物生长繁殖的不利因素，抑制或消灭微生物，以达到消

22、毒灭菌的目的。本节着重讲述外界环境对微生物生长的不利因素。1.温度和化学因素 温度和化学因素对微生物的生长繁殖影响极大，将在物理灭菌法和化学灭菌法中讲述。2.pH值 pH值对微生物生长的影响，如表5-1所示。表5-1 pH值对大多数微生物生长的影响酸性条件 碱性条件 微生物生长情况pH值=67pH值=46pH值=34pH值=23pH值1.5 pH值=79pH值=910pH值=1011pH值12 生长最繁盛生长良好略受抑制，尚能生长生长受严重抑制不能生长3.湿度 温度可以促使细菌生长，特别对地霉菌繁育更快。因此防止温度过大对于避免染菌霉败有一定的作用。4.渗透压 微生物的细胞具有半透膜的性质，可

23、以透水，但对于其他物质的透过则有选择性，低渗药液可使细胞膜膨胀，但高透药液可使细胞内水分渗出而处于脱水状态。所以一般微生物在浓盐溶液或浓糖溶液中不易生长繁殖，就是由于细菌细胞内水分渗出而脱水的缘故。如蔗糖是微生物的良好营养，单糖浆含蔗糖85%，为其等渗浓度9.25%的9倍多，却能保持不长菌，但若浓度不够，即容易长菌败坏。五、有关名词解释灭菌 系指杀死或除去所有微生物的繁殖体和芽胞，使之完全无菌。消毒 系指仅仅杀灭病原微生物，使之不成为传染源。杀菌 系指使用化学药品或物理因素，对微生物在短时间内起杀灭的作用。抑菌 即抑制微生物繁殖体的生长及其繁殖。防腐 系指防止或抑制微生物生长繁殖的方法。无菌

24、系指没有任何活的微生物存在。卫 生 管 理第一节 卫生的基本概念第二节 卫生管理第三节 环境卫生第四节 工艺卫生第三节 人员卫生第一节 卫生的基本概念药品是用来预防、治疗疾病和恢复、调节机体功能的一种特殊商品。药品质量的优劣直接影响到人民的身体健康和生命安全。药品的卫生状况对于患者来说是十分重要的，例如注射用药品，是通过人体皮肤进入肌肉和静脉血管，如果药品中存在未杀灭的细菌毒素等，则可以随 药物进入患者体内，导致病情的复杂或者引起新的感染和毒害作用。甚至导致死亡。如眼用制剂，由于作用于眼粘膜，这类药物污染了细菌（金葡菌、绿脓杆菌等）可以造成感染甚至可能造成失明。所以在制药生产的全过程必须采取各

25、种措施，严格控制各种可能影响药品质量的因素。而其中最重要的措施之一，就是采取必要的卫生措施，以防药品受微生物的污染及其他杂质的污染。在制药工业的历史上，由于不注意加强卫生管理而发生污染药品的事故是不胜枚举的。规范第七章卫生第四十八条到第五十六条对药品生产企业的环境卫生、厂房卫生、人员卫生等方面作了明确详细的规定。药品管理法第五条规定开办药品生产企业的条件之二是“具有与生产药品相适应的厂房、设施和卫生环境”。第九条规定药品生产企业必须按照国务院卫生行政部门制定的规范的要求，制定和执行保证药品质量的规章制度和卫生要求，强调了卫生是开办药厂的必要条件。（一）生产卫生监督的目的和意义根据规范第四十八条

26、“药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并由专人负责。”药品生产应按照产品品种，生产步骤的要求在各种不同的卫生区域内进行。在生产过程中的各个环节仅划分卫生区域级别是不够的，生产过程中污染的各种因素依然存在。因此严格制定卫生管理标准及制度，对厂房、设备、生产介质、工艺、人员等方面实行卫生监督是十分重要的。卫生监测的任何一个结果，都能对生产过程起到指导作用，对药品质量起着重要的作用。（二）卫生监督的管理范围生产卫生监督应包括微生物检测以及可能影响生产工艺的各种因素的监测：（1）洁净区域进气过滤；（2）空气分布和空气交换频率；（3）相邻洁净区的压差；（4）厂房的布局和物流；（5）

27、物料和人员的缓冲；（6）人员防护和人员的卫生规程；（7）厂房和设备的清洁、消毒规程。（三）卫生检测方法1、非活性粒子计数洁净区内非活性粒子计数，不论是工作状态还是非工作状态时都可以进行。如果是在工作状态下进行测试，其计数点应是产品暴露污染最大的地方。有些操作（如粉末处理）会产生粒子，可能使所在区域的卫生与相应等级发生偏离，这时可以待粉末处理结束以后进行测试计数。2、活性粒子计数（1）空气的活性粒子计数一般使用空气取样法，亦可用琼脂接触法和棉球擦痕法。（2）对与产品直接接触的人员要做琼脂手指检测。（3）培养基灌封工序中，粒子计数是无菌生产过程验证的重要部分。二、生产卫生检测结果的评价生产卫生检测

28、结果是药品生产过程中产生的重要数据之一，它直接反映了药品生产环境的卫生状况，是药品批生产记录的重要组成部分，生产卫生的检测对于注射剂是很重要的，尤其是保证不能在最后容器中灭菌的冻干粉针、生物制品等是药品质量的重要依据。生产卫生检测结果是：一方面对无菌生产过程起指导作用，另一方面根据在生产过程中每一个环节的检测结果可以及时地发现存在的问题以便及时进行处理，保证药品的质量。卫生在GMP中是指：环境卫生、工艺卫生和人员卫生。环境卫生指：生产区、生产厂房及其周围的卫生要求。工艺卫生指：对所有使用的物料、生产过程及设备等的卫生要求。人员卫生指：对生产现场人员卫生的要求第二节 卫生管理一、卫生管理：1、企

29、业根据GMP的要求，建立生产区域、环境、设备、个人的清洁卫生规程。清洁卫生规程的主要内容（一）清洁工作范围、内容；（二）清洁方法、程序；（三）清洁剂、消毒剂、灭虫剂及配制；（四）清洁工作频次；（五）清洁卫生检查及评价；（六）其他。2、卫生管理标准包括：环境卫生、工艺卫生及人员卫生等。3、一般生产区、洁净区（按不同空气洁净度级别分别制定）、储存区、取样间、休息室、更衣室、实验室等均应制定相应的卫生管理规程。4、各项卫生管理规程一经颁布执行，即为卫生管理的基准性文件，是制定清洁操作规程的依据和准则，是各部门实施卫生管理，实施卫生监督控制的依据和准则。5、各项卫生措施、其核心是防止污染及交叉污染。二

30、、卫生标准的实施。1、清洁操作规程的建立，为确保卫生管理规程的实施。生产部门组织各有关部门制定各个相应的清洁操作规程（或程序）如厂房、设施、设备、工具、清洁工具等的清洁操作规程。2、生产过程中，涉及到人、机、物、法、环每一个细节均应有相应的卫生规程。3、应规定生产区不得存放非生产物品和个人杂物，生产中废弃物应及时处理。4、生产前和生产进行中必须保持同样的符合标准的卫生状态。生产结束时应马上挂上“未清洁”或“待清洁”的状态牌。5、下达生产指令的同时，必须同时下达有关的清洁指令。6、设备的清洗要进行验证。三、卫生标准的监控1、生产过程中卫生措施的实施和结果，由质量管理部门的质管员按照卫生监控标准进

31、行监控，分别采用各个相应的清洁评价标准去监控检查。2、清洁状态记要严格按照“卫生状态标记管理规程”进行。每次生产前应由质量管理部门授权人确认各项卫生要求已达到，生产准备工作已符合要求发给“准予生产”的合格证，才可开工生产。3、对有特殊要求的清洁过程应采用验证的方法进行监控。四、卫生培训1、卫生管理规程、卫生操作规程批准颁发后，执行之前，必须对有关员工进行培训，必要时先考核后上岗。2、定期对洁净室（区）内的工作人员包括维修、辅助人员进行卫生和微生物学基础知识，洁净作业等方面的培训及考核。第三节 环境卫生药品生产环境是指与药品生产相关的空气、水源、地面、生产车间、设备、空气处理系统、生产介质和人等

32、几方面的卫生。规范第八条规定：“药品生产企业有整洁的生产环境、厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得相互妨碍。环境卫生包括厂区环境卫生、厂房环境卫生和仓储区环境卫生等。一、厂区环境1、厂址与环境的要求规范第三十九条规定“药品生产企业所处环境的空气、场地、水质应符合生产要求。生产厂房及周围应无污染源。废料及垃圾转运站应运离生产区”。也就是说药厂的厂址选择要注意到周围环境卫生条件，如空气、土壤和水源有无污染，有无生活垃圾堆和污物站，特别要注意到有无化工、生产厂区和居民生活密集区。大气污染情况对药品生产的环境卫生影响很大。生产环境的空气尘粒，浓度越低，对空气的