抗凝药物.docx

1、抗凝药物抗凝药物的临床应用一、普通肝素和低分子量肝素（一）静脉血栓栓塞（ VTE ）的预防静脉血栓栓塞性疾病是第 3 位常见的血管疾病，其发病率与脑卒中相似，单纯深静脉血栓形成的发病率高达 145/10 万，伴或不伴深静脉血栓形成的肺栓塞的发病率高达 69/10 万，致死性肺栓塞的病例死亡时只有不到一半得到诊断， 肺栓塞的病死率极高， 3 个月高达 17，严重威胁生命。 因此，静脉血栓栓塞性疾病的干预策略应该重在预防， 而抗凝治疗是其重要手段之一。抗凝治疗在二十一世纪以前主要以普通肝素为主，但普通肝素有很多局限性，低分子量肝素（ LMWH ）因其生物利用度高、无需实验室监测、可根据体重调整剂量

2、、出血和血小板减少副作用少等优点有取代普通肝素之势。1普通外科和妇产科手术对于普外科和妇产科手术病人，普通肝素（ UFH ）5000IU ， SC， q8-12h 能减少有症状的深静脉血栓形成（ DVT ）和肺梗塞（ PE）的危险和因 PE 造成的死亡。 LMWH 的效果至少与 UFH 等同，出血的发生率相似，其优点是较少发生肝素诱导的血小板减少症（ HIT ），而且每日一次给药即可。2大的选择性矫形外科手术对于矫形外科手术病人进行血栓预防的有明显的益处。荟萃分析显示，在矫形外科手术病人，抗凝治疗使临床 DVT 、临床 PE 和致死性 PE 减少约 2/3，有显著的统计学意义。抗凝治疗使所有外

3、科手术病人的总死亡率降低 21。许多临床研究和一些荟萃分析将 LMWH与 UFH 作了比较，认为 LMWH 在疗效和安全性方面至少等同于 UFH 甚至更优。阿司匹林被认为效果比较差，不主张使用。在髋或膝置换手术后抗栓治疗要持续多久最合适，还没有明确的结论。现在这类手术的住院时间通常少于天， DVT 的危险在髋置换后个月仍然存在。延长预防时间（通常到周），无症状的总 DVT 和近端 DVT 以及有症状的 VTE 发生率至少减低 50。 ACCP 建议 LMWH 预防至少到手术后 7-10 天，高危险病人还要更长些。有随机对照试验显示，在大的选择性矫形手术病人，术后使用磺达肝素与术前开始用其它LM

4、WH 比较，无症状 VTE 的发生率降低，出血发生率不增加，而且磺达肝素与血小板因子肝素抗体无交叉反应。3髋骨折与选择性全髋或全膝置换病人比较， 髋骨折病人 VTE 和致死性 PE 的风险更高。 肝素（ UFH或LMWH ）能降低无症状 VTE 的风险，但预防有症状 VTE 和降低死亡率的作用还没有足够的证据。一些研究显示阿司匹林能减少VTE 的危险，但是对死亡率没有影响。有一项随机对照试验表明，磺达肝素比其它LMWH 更有效。更近的一篇研究显示，延长磺达肝素抗凝治疗对于减少无症状和有症状 VTE 均有好处。 ACCP 第七次抗栓和溶栓治疗指南建议，髋骨折手术的病人使用 LMWH ，不主张使用

5、阿司匹林，因为效果比较差。4大的创伤目前没有证据说明在创伤病人使用肝素能降低有症状的项荟萃分析显示使用肝素没有益处。有一篇比较 LMWHVTE 或致死性 PE 的危险。有一和 UFH 的研究发现， LMWH 可减少创伤病人无症状VTE的危险。下肢石膏固定的门诊病人，使用LMWH能减少无症状DVT的发生率，不过是否减少致死性 PE 还不确定。5神经外科手术因为在神经外科，与手术有关的出血后果特别严重，肝素的抗栓作用还没有很好地确定。虽然 UFH 或 LMWH 能减少 VTE 的危险，但大出血的危险也很明显，因此可能应首先选用机械性的预防措施。 哪一种预防措施最合适， 要考虑出血的风险， 而后者与

6、手术是颅内或颅外、硬膜内或硬膜外有关系。6内科病人许多 VTE 发生于非外科手术的病人。荟萃分析显示肝素能显著减少有症状 VTE 的危险，没有证据证明 LMWH 优于 UFH 。由于 LMWH 引起出血并发症的危险较低，也较少发生肝素诱导的血小板减少症 /血栓形成（ HITT ），所以支持使用 LMWH 。但需要有效的血栓危险评估工具来确定哪一类的内科病人应常规应用 LMWH 预防血栓。7癌症病人肝素临床试验的回顾性荟萃分析显示癌症病人用 LMWH 治疗 VTE 有生存优势。有一些小的前瞻性研究将癌症无 VTE 的病人随机分为 LMWH 组或安慰剂组，两组均加化疗，发现 LMWH 组有生存优势

7、，其机制还不清楚，远期益处还有待证明。需要进一步研究证实LMWH 用于癌症病人的好处，并解决诸如病例选择、 LMWH 的剂量和疗程等问题。除了做临床试验， 目前不推荐将肝素作为抗肿瘤药物用于癌症病人。 不过有许多住院的癌症病人属于高 VTE 危险组，应考虑用 LMWH 做血栓预防。（二）静脉血栓栓塞的治疗1肢体深静脉血栓形成和肺栓塞有研究显示在有症状的 PE 病人，肝素能降低致死性 VTE 复发的风险。肝素也能降低非致死性 VTE 复发。在治疗亚巨大 PE 和 DVT 方面， LMWH 的疗效至少和 UFH 相当。由于较少发生 HIT ， LMWH 更可取。巨大 DVT 或 PE 病人使用 L

8、MWH 的研究资料有限，虽然没有证据说明 LMWH 的效果比较差，但是 UFH 起作用快，而且临床应用的经验更多，一些医生考虑用 UFH 。 UFH 的剂量是首剂静脉注射 5,000 U （或 75 U/kg 体重），接着持续静脉输注（ 18 U/kg/h ），通常用活化的部分凝血活酶时间（ aPTT）调整剂量。2浅表静脉血栓形成多数浅表静脉血栓是自限性的，不过有些病例同时有深部静脉血栓，或者浅静脉血栓会扩展到深部静脉系统， 常常累及长的隐静脉的近端。 如果决定实施抗凝治疗， 没有证据说明需要用肝素。可以用华法林，不过由于给予负荷量华法林早期血浆蛋白 C 和蛋白 S 浓度降低，会发生短时间的高

9、凝状态 ,常需要重叠应用一段时间低分子肝素，直到 INR 达标。（三）动脉血栓栓塞动脉血栓形成的处理包括药物和外科手术两方面。溶栓药物和抗血小板药物起主要的作用，但肝素也经常使用。1.心肌梗死（MI）对所有急性 MI 病人都要考虑用 LMWH 进行血栓预防。对同时伴有肺栓塞高度危险的病人，可考虑用治疗量 UFH 作为初始治疗。 接受溶栓治疗的病人可以考虑给治疗量 UFH至少48 h，而近期的研究表明溶栓治疗时联合应用动之前，所有病人都要考虑用预防量 LMWHLMWH 或 UFH也是合理的选择。在病人不能完全活来预防 VTE 。2.非 ST 段抬高心肌梗死与不稳定型心绞痛对非 ST 段抬高心肌梗

10、死与不稳定型心绞痛病人，在阿司匹林基础上使用治疗量 UFH 能进一步减少 MI 或死亡的危险。 LMWH 和 UFH 在降低死亡率和心绞痛复发率以及出血发生率方面相似，但是在 MI 发生率、需要做血管成形术的病人数和血小板减少症发生率方面LMWH 优于 UFH 。 LMWH 临床使用较方便，常规情况下不需要进行抗凝活性检测 ,在包括急性冠脉综合征等诸多领域已逐渐取代 UFH 。3.冠脉血管成形术经皮腔内冠状动脉成形术时，可并发早期血栓事件，标准处理方法是采用肝素治疗。可根据患者体重给药， 首次 75 100 U/kg 静注，调整 UFH 用量以使 HemoTec 检测仪的活化的凝血时间（ AC

11、T ）值达到 250-300 秒， Hemochron 检测仪的 ACT 保持在 300 350 s，如果给予负荷量 UFH 后 ACT 值未达标， 可再给予 2000-5000IU 肝素。因为有证据表明， 低 ACT时并发症的发生率较高；然而，这些大剂量 UFH 方案与阿昔单抗合用时将会增加大出血的危险性，目前建议与 GP IIb/IIIa 受体拮抗剂合用时，可将首次 UFH 用量减至 50-70 U/kg ，ACT 保持在 200 -300s 即可，当 ACT 降至 150 180 s 时可去除动脉鞘管，这些措施能减少大出血危险性而不影响 UFH 疗效。而近期进行的一些研究表明于经皮冠状动

12、脉介入治疗（ PCI）。LMWH可替代UFH安全用4.中风在中风病人使用阿司匹林可以获益。有几篇研究发现在急性缺血性中风使用抗凝治疗有好处，有一篇研究将 UFH 与 LMWH 做了比较。不过大体的观点认为 UFH 和 LMWH 对急性中风没有绝对的益处，因为获得的任何好处可能被出血，尤其是颅内出血所抵消。5.急性严重的肢体缺血目前还没有证据说明在急性血栓栓塞性外周动脉阻塞病人使用肝素类药物有确切的益处，不过临床上经常经验性使用治疗量 UFH 或 LMWH 。二、直接凝血酶抑制剂的临床应用（一）水蛭素对不稳定心绞痛、非 ST 抬高心肌梗死和 ST 抬高心肌梗死的治疗，水蛭素至少同肝素等效。对择期

13、髋关节成形术患者静脉血栓形成的预防， 水蛭素比低分子肝素和普通肝素更有效。然而，由于治疗窗窄和相关的出血危险，水蛭素没有被批准用于治疗急性冠状动脉综合征。尽管水蛭素对静脉血栓形成的预防和治疗似乎具有前景， 但需要进行更多的临床试验以提供更充分的证据。（二）比伐卢定由于抗凝反应可以预测，半衰期短，比伐卢定用于治疗经皮冠状动脉介入的患者是一种便捷的药物。 在这种情形下， 比伐卢定似乎与肝素等效而引起的出血较少。 对于未接受辅助性糖蛋白 b/a 拮抗剂的具有低中度出血危险的经皮冠状动脉介入患者，比伐卢定可能是比肝素更好的选择。比伐卢定可以作为肝素的替代，用于急性 ST 抬高心肌梗死患者链激酶溶栓的辅

14、助治疗。比伐卢定与肝素相比， 可以降低再梗死的危险。 但是，比伐卢定治疗需要监测，并且需要剂量调整以减小出血危险。（三）阿加曲班1.外科手术患者有研究对阿加曲班在外科手术患者中应用情况进行了研究，结果显示阿加曲班并不增加术后出血，也不对凝血 -纤维蛋白溶解和血小板活性产生不良影响。在心血管手术中做为肝素的替代， 阿加曲班是一种安全、有效和易用的抗凝剂， 不引起更多的术后出血并发症，也不影响纤维蛋白溶解活性及其血小板功能。2.下肢动脉血栓栓塞性疾病的治疗由于阿加曲班分子量小，对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用，对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用，抑制被陈旧血栓结合的凝

15、血酶的活性，因此阿加曲班不但适用于急性血栓形成， 对于慢性病变仍然有相当的作用。 实验显示， 无论体内还是体外， 与灭活液相凝血酶比较， 只需要两倍剂量的阿加曲班就可以中和与纤维蛋白结合的凝血酶； 要达到同样程度的凝血酶灭活， 水蛭素体外和体内的剂量要分别达到液相的23 倍和 4000 倍。由于阿加曲班对凝血酶的直接抑制，可有效改善患者的高凝状态，在慢性血栓栓塞性疾病中有非常好的临床效果3.脑血栓形成的治疗急性缺血性脑卒中病人在阿司匹林的基础上，无论加用普通肝素还是低分子肝素，都不能减少脑卒中导致的死亡和严重致残， 也不能防止再发生脑卒中， 但有防止脑卒中病人发生深静脉血栓形成的作用。 实验证

16、明， 阿加曲班可以降低继发脑微血栓形成， 改善脑局部侧支循环， 保护缺血半暗带， 可能是通过降低局部凝血酶活性来实现的。 阿加曲班在日本被批准用于缺血性脑卒中的治疗。4.肝素诱发的血小板减少症肝素诱发的血小板减少症 (HIT) 仅次于出血，是肝素类药物最常见的副作用之一。每年有近 1200 万的美国人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成形术而接受肝素治疗。这 1200 万人当中，有 36 万人将出现肝素诱发的血小板减少症，其中可能有 12 万人会出现血栓并发症 （中风、截肢或死亡） ，而有 3 万 6 千人可能会死亡。HIT 也是目前直接凝血酶抑制剂临床应用的重要研究领域。临床上一旦怀疑有 HIT

17、 ，应停用肝素并换用其他抗凝剂以减少抗体的产生并抑制血栓的进一步形成。 阿加曲班等直接凝血酶抑制剂不与血小板4 因子结合， 没有已知的与血小板有关的免疫原性，不会诱导血小板聚集。当发生HIT 时，阿加曲班等直接凝血酶抑制剂是一种理想的治疗选择。 对于近期应用过肝素，实验室检测有肝素依赖抗体而需要进行血管成形术或需要继续抗凝治疗的病人，阿加曲班等直接凝血酶抑制剂也是理想的治疗选择。阿加曲班和比伐卢定都已被 FDA 批准用于治疗肝素诱发的血小板减少症病人。一辈子时光在匆忙中流逝，谁都无法挽留。多少人前半生忙忙碌碌，奔波追逐，后半生回望过去，难免感叹一生的碌碌无为，恨时光短暂，荒废了最好的光阴。人过

18、中年，不停跟时间妥协，之所以不争抢，处世淡然，完全是经过世故的淬炼，达到心智的成熟。有朋友问我，怎样写出滋润心灵的文字？是要查字典，引用名言，还是有什么规律？我笑着回，随心随意，不为难自己。你为难自己，就要刻意去效仿，你不随心随意就要被名利世俗困扰，自然心态会有偏差，文字也染上了俗气。现实生活中，不乏完美主义者，终日在不食人间烟火的意境中活着，虚拟不切合实际。如此，唯有活在当下，才是真正的人生笺言。常常想，不想活在过去的人，是经历了太多的大起大落，不想被束缚在心灵蜗居里的人，是失去的太多，一番大彻大悟后，对视的眼神定会愈发清澈，坦然笑对人生的雨雪冰霜。对于随波逐流的人们，难免要被世俗困扰，不问

19、过去，不畏将来又将是怎么样的一种纠葛，无从知晓。不得不说，人是活在矛盾中的。既要简单，又难淡然，挣扎在名利世俗中，一切身不由己，又有那样的生活是我们自己想要的呢？人前，你笑脸相迎，带着伪装的面具，不敢轻易得罪人；人后，黯然伤怀，总感叹命运的不公平，人生的不如意；常常仰望别人的幸福，而忽视了自己，却不知你与他所想要的幸福，都只得一二，十之八九只有在希冀中追求，不是吗？人活一辈子，心怀梦想，苍凉追梦，难能可贵的是执着向前，义无反顾，最惧怕瞻前顾后，退缩不前。一生短暂如光影交错，有几个人能放下牵绊，有几个人能不难为自己，活的精彩呢！我们的一生，是匆忙的行走，谁的人生，不是时刻在被命运捉弄中前行。我想

20、，我是无法和命运抗衡的，却又时刻想做真实的自己。眼下的生活是一面镜子，对照着卑微的自己，心有万千光芒，无法放弃的却总是太多太多。中年，人生的分水岭，不再有小女孩的浪漫情怀，撒娇卖萌，穿着也越发简单，舒适即可。年轻时可以穿紧身裙，牛仔裤，甚至小一码的高跟鞋，不惜磨破了脚板，夹痛了脚趾，依旧笑魇如花，人前卖弄。年少时，青春做砝码，别人的一句赞美能心头飘飘然，走在马路上，陌生男子的回头率，成了青春的资本，忘乎所以。年龄越大，对身边的一切似乎没了热情，争吵，攀比，打扮，都没了兴趣。有人说，女人要爱自己，打扮的漂漂亮亮的才行，而我却恰恰相反，正如有一天涂了口红出门，儿子吓了一跳，一句太庸俗，再昂贵品牌的

21、口红你都不适合，让我哑然失笑。原来，他宁愿喜欢素面朝天的妈妈，也不想要矫揉造作的中年妇女，我必须保持最初的简洁，亦或简单。居家女人虽平庸，却总想活出真我。不喜欢的东西，学会舍弃，生活趋于安静。每天打理家务，照顾子女，空闲的时间看看书，散散步，陪婆婆去买菜，少一些功利心，多一些平常心，生活便达到了想要的简单。人过中年天过午，流逝的时间不会等我的。不想为难自己了，几十年光阴里，不停做着事与愿违的选择，极力说服自己，多替别人想想，多顾及别人的感受，却忽视了委屈的自己。我承认，给自己负担，就是难为自己。不愿意放下，就是心态使然。其实，你大可不必为了别人改变自己，为自己活着，才是真理。从今天起，不愿意迎

22、合的人，选择放手；卑鄙下流，虚情假意的损友，拒绝交往，只要随心随意，什么都不是难题。要明白，他们走近你的世界，只想利用你，却从不顾及你的感受，既保持若即若离，又想无偿索求，时刻为难着你，美其名曰这是一份难得的缘一辈子时光在匆忙中流逝，谁都无法挽留。多少人前半生忙忙碌碌，奔波追逐，后半生回望过去，难免感叹一生的碌碌无为，恨时光短暂，荒废了最好的光阴。人过中年，不停跟时间妥协，之所以不争抢，处世淡然，完全是经过世故的淬炼，达到心智的成熟。有朋友问我，怎样写出滋润心灵的文字？是要查字典，引用名言，还是有什么规律？我笑着回，随心随意，不为难自己。你为难自己，就要刻意去效仿，你不随心随意就要被名利世俗困

23、扰，自然心态会有偏差，文字也染上了俗气。现实生活中，不乏完美主义者，终日在不食人间烟火的意境中活着，虚拟不切合实际。如此，唯有活在当下，才是真正的人生笺言。常常想，不想活在过去的人，是经历了太多的大起大落，不想被束缚在心灵蜗居里的人，是失去的太多，一番大彻大悟后，对视的眼神定会愈发清澈，坦然笑对人生的雨雪冰霜。对于随波逐流的人们，难免要被世俗困扰，不问过去，不畏将来又将是怎么样的一种纠葛，无从知晓。不得不说，人是活在矛盾中的。既要简单，又难淡然，挣扎在名利世俗中，一切身不由己，又有那样的生活是我们自己想要的呢？人前，你笑脸相迎，带着伪装的面具，不敢轻易得罪人；人后，黯然伤怀，总感叹命运的不公平

24、，人生的不如意；常常仰望别人的幸福，而忽视了自己，却不知你与他所想要的幸福，都只得一二，十之八九只有在希冀中追求，不是吗？人活一辈子，心怀梦想，苍凉追梦，难能可贵的是执着向前，义无反顾，最惧怕瞻前顾后，退缩不前。一生短暂如光影交错，有几个人能放下牵绊，有几个人能不难为自己，活的精彩呢！我们的一生，是匆忙的行走，谁的人生，不是时刻在被命运捉弄中前行。我想，我是无法和命运抗衡的，却又时刻想做真实的自己。眼下的生活是一面镜子，对照着卑微的自己，心有万千光芒，无法放弃的却总是太多太多。中年，人生的分水岭，不再有小女孩的浪漫情怀，撒娇卖萌，穿着也越发简单，舒适即可。年轻时可以穿紧身裙，牛仔裤，甚至小一码

25、的高跟鞋，不惜磨破了脚板，夹痛了脚趾，依旧笑魇如花，人前卖弄。年少时，青春做砝码，别人的一句赞美能心头飘飘然，走在马路上，陌生男子的回头率，成了青春的资本，忘乎所以。年龄越大，对身边的一切似乎没了热情，争吵，攀比，打扮，都没了兴趣。有人说，女人要爱自己，打扮的漂漂亮亮的才行，而我却恰恰相反，正如有一天涂了口红出门，儿子吓了一跳，一句太庸俗，再昂贵品牌的口红你都不适合，让我哑然失笑。原来，他宁愿喜欢素面朝天的妈妈，也不想要矫揉造作的中年妇女，我必须保持最初的简洁，亦或简单。居家女人虽平庸，却总想活出真我。不喜欢的东西，学会舍弃，生活趋于安静。每天打理家务，照顾子女，空闲的时间看看书，散散步，陪婆婆去买菜，少一些功利心，多一些平常心，生活便达到了想要的简单。人过中年天过午，流逝的时间不会等我的。不想为难自己了，几十年光阴里，不停做着事与愿违的选择，极力说服自己，多替别人想想，多顾及别人的感受，却忽视了委屈的自己。我承认，给自己负担，就是难为自己。不愿意放下，就是心态使然。其实，你大可不必为了别人改变自己，为自己活着，才是真理。从今天起，不愿意迎合的人，选择放手；卑鄙下流，虚情假意的损友，拒绝交往，只要随心随意，什么都不是难题。要明白，他们走近你的世界，只想利用你，却从不顾及你的感受，既保持若即若离，又想无偿索求，时刻为难着你，美其名曰这是一份难得的缘