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1、盐酸考尼伐坦的研究进展盐酸考尼伐坦的研究进展1、 低钠血症治疗的研究概述低钠血症是临床最为常见的电解质紊乱, 在住院患者中发生率可达15% - 30%1。尽管大多数低钠血症患者症状轻微, 但低钠血症的诊治在临床上是非常重要的, 这是因为: (1) 急性、严重的低钠血症可以导致极高的致死率;(2)基础病变为广泛的实质性疾病的患者, 若伴有低钠血症病死率会更高; (3) 过度快速纠正慢性低钠血症可以引发严重的神经性病变和死亡。尽管早在20世纪中叶就有了对低钠血症的了解, 然而由于它在不同的病理生理发病机制下有着多样的病因学,并且常常与很多实质性疾病相关, 导致这一常见的电解质紊乱至今没有被很多的基

2、层医疗机构完全认识。正因为这些原因和急、慢性低钠血症的临床及症状学表现的显著不同, 理想的治疗低钠血症的措施至今还没有完全建立。由于抗利尿激素受体拮抗剂具有独特的促利尿功能,即可以选择性地增加肾脏可溶性水的排出, 目前认为是治疗低钠血症的一种最为有效的方法2 。2005年美国食品药品管理局批准了一种这类药conivaptan, 这宣告了治疗低钠血症新时代的到来。1.1 低钠血症的症状和危害低钠血症引起血液低渗状态，此种情况在临床上极为常见，特别在老年人中3,4。当血浆中钠离子浓度降低时，为了保持细胞内外的钠离子浓度平衡，细胞外的液体就会进入细胞内，这样细胞就会肿胀。当脑细胞肿胀时，就会导致各种

3、低钠血的症状出现。包括头昏、虚弱、头痛、恶心、意识错乱以及意识减缩和惊厥发生。严重的低钠血症会导致昏迷和死亡。在美国每年有4%的住院患者深受这种疾病的困扰。尽管很多低钠血症患者的症状都不明显，但严重时会导致脑水肿、呼吸停止甚至死亡5。癌症、甲状腺功能减退、使用某些药物（如某些抗抑郁药）等，极易造成全身体液增加而钠不增加，出现低钠血症6。低钠血症是增加充血性心力衰竭（CHF）患者死亡率的危险因素，是末期肝病肝移植前死亡的重要因素之一7-9。盐酸考尼伐坦将对肝移植手术期血容量过多性低钠血症的治疗起到良好的作用。低钠血症是临床上最为常见的电解质紊乱之一。由于引起低钠血症的原因很多, 患者常就诊于多个

4、科室, 尤其以急诊科、呼吸科、肿瘤科、心脏内科、消化内科、神经科以及脑外科等临床科室最为常见。低钠血症的临床表现主要以神经系统功能障碍为主。根据低钠出现的缓急, 神经系统的临床表现及预后有很大的差异。慢性低钠血症的临床表现症状缺乏特异性, 患者常常往返于多个科室而不被临床医师重视甚至误诊。尤其是一部分肺部恶性肿瘤的患者常常以低钠血症就诊, 若未及时诊治, 常常贻误诊断及治疗。急性、严重的低钠血症的病死率很高, 并且低钠血症能明显增加实质性疾病的病死率。故临床上应高度重视低钠血症的诊断以及病因的鉴别诊断, 并采取相应的措施纠正低钠血症, 去除病因。所以，对于低钠血症治疗药物的研究是非常必要的。盐

5、酸考尼伐坦是第一个专门治疗低血钠的药物，目前也是唯一被国内批准生产的注射剂药物。1.2 治疗低钠血症的治疗药物1.2.1 盐酸考尼伐坦 盐酸考尼伐坦（Conivaptan hydrochloride），是精氨酸加压素（AVP）V1a 和V2 受体的一种非肽类双重抑制剂。盐酸考尼伐坦注射剂（商品名：Vaprisol，Astellas Pharma 公司）于2005 年12 月29 日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。盐酸考尼伐坦主要用于血容量正常的低钠血症（常伴发于抗利尿激素异常分泌综合症患者、甲状腺机能减退患者、肾上腺机能减退患者或肺部疾病患者）住院病人的治疗10。但是近年来，在一

6、些心力衰竭治疗的研究中，发现该药在临床上有很好的治疗效果11,12。1.2.2 托伐普坦本药品是Otsuka制药公司的研制的用于治疗高容量性/等容量性低钠血症包括伴有心衰、硬化症、抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)的患者。该药是唯一获准治疗该症的口服型选择性加压素拮抗剂13。经证实，托伐普坦可以在用药后8小时内显著增加患者体内血钠水平，并且这一效果可以保持长达30天。因为肌酐清除率为10-79 mL/min的患者和那些未伴有肾损伤的患者对药物的应答情况以及药物对他们的作用效果相当，所以在用药时无需对药物剂量进行调整。但该药在治疗肌酐清除率小于10 mL/min的患者或那些正接受透析的患者方

7、面的效果尚未被评估。目前托伐普坦片在重度低血钠患者中还无相应的研究14-16。1.2.3 地美环素抑制ADH释放的药物现代临床上选用者为地美环素，此药可抑制肾小管对ADH反应，使自由水排出增多，故服药期间可不限水17-19。但此药对神经和肾有毒，且可发生光敏感，小孩服用可使牙齿和骨骼异常。有肝功能受损者禁用。另一种药为ADHV2受体拮抗药。此药正在试用中。增加溶质摄入可用口服尿素，服3060g/d。尿素可引起渗透性利尿，增加自由水排泄20-22。副作用为口感不好难吃。慢性有症状的低钠血症的治疗措施为补充钠和高效能利尿药增加自由水的排泄。1.2.4 同类药比较由2.3看出地美环素类药物副作用较大

8、，不予考虑，而托伐普坦就成为考尼伐坦最大的竞争药物，在对疾病的治疗上，Kinter LB等23在文献中有阐述，证明conivaptan的作用最强。2、血管加压素拮抗剂的研究概况传统治疗等容性或高容量性低钠血症的方法包括限水、应用高渗盐水及去甲金霉素等, 但均有明显的副作用, 导致其临床应用受限。血管加压素受体拮抗剂( VRAs)主要通过阻断过度产生的精氨酸加压素（AVP）, 使净水(非溶质水) 排出增加,达到升高血浆渗透压的作用，已被美国食品药品管理局( FDA)批准用于治疗等容性低钠血症。对此类药物的进一步研究发现VRAs还可用于治疗由于AVP受体变异导致的肾源性糖尿病( NDI), 甚至可

9、能延缓多囊肾的进展3。2.1 AVP及其受体AVP又被称为抗利尿激素( ADH ), 是下丘脑垂体分泌的一种肽类激素, 还有文献报道外周组织如心脏也可分泌AVP。AVP在体内主要负责调节水的重吸收, 维持体液渗透压、血容量、血压等, 还在细胞收缩、增殖和肾上腺皮质激素的分泌等方面扮演重要角色, 这些生理作用都是通过与其受体结合而产生的。AVP受体属于G蛋白耦联受体, 有3种亚型:V1a受体( V1aR)、V1b受体( V1bR) 和V2受体( V2R ), 它们在体内的分布和信号传导的机制均不同。V1aR 位于血管平滑肌、血小板、肝细胞和子宫肌层, 通过激活磷脂酶C增加细胞内钙离子浓度, 分别

10、介导血管收缩、血小板聚集、肝糖原分解及子宫收缩; V1bR位于垂体前叶, 介导促肾上腺皮质激素( ACTH )释放; V2受体( V2R) 位于肾脏集合管细胞的基底侧膜, 通过激活蛋白激酶A 使位于细胞内囊泡中已形成的水孔蛋白-2( AQP2)磷酸化并使其插入集合管细胞顶膜, 从而调节集合管对水的通透性。V2R还在血管内皮及血管平滑肌细胞表达, 可诱导血管性血友病因子第8因子( vWF) 及因子释放及介导血管扩张效应。2.2 非肽类VRAs20世纪70年代, 第一个肽类V2R拮抗剂在动物实验中被证实有效, 而在人体却产生弱的V2R激动作用23, 且口服生物利用度差, 限制了其应用。1993年,

11、 Ohnishi等24首先报道了口服非肽类选择性V2R拮抗剂, 并在健康人体内产生了水排泄作用。目前的研究集中于4种非肽类药物, 它们均是benzazepine或2-羟基吲哚( oxindole)的衍生物, 其中考尼伐坦( conivaptan)( YM-087)是联合的V1aR /V2R拮抗剂, 利希普坦( lixivaptan)( VPA-985)、托伐普坦( tolvaptan)及SR-121463是选择性V2R拮抗剂。这些药物均是细胞色素P450 3A4( CYP3A4) 系统的抑制剂, 其中conivaptan作用最强2005年12月, conivaptan被FDA批准用于治疗等容性

12、低钠血症, 虽然它口服有效, 但为了避免产生严重的药物相互作用, FDA规定将其制成注射剂型,并仅限于院内短期使用。其他三种VRAs对CYP3A4活性抑制有限, 目前正在研究将其作为长期口服用药。3、 盐酸考尼伐坦药理及临床研究现状 目前关于盐酸考尼伐坦的研究，不论是合成还是临床在国内都未见报道。所以主要从国外研究的情况进行讨论。3.1盐酸考尼伐坦简介药品名称: 盐酸考尼伐坦英文名称: conivaptan hydrochloride汉语拼音: YansuanKaonifatan商品名称: Vaprisol化学名称: N-4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并4,5-d1苯并氮杂卓-6-甲

13、酰基)苯基-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐结构式: 分子式: C32H26N4O2.HCl分子量: 535.04CAS登记号：168626-94-6CAS登记号：210101-16-9 ( conivaptan )3.2 盐酸考尼伐坦的适用病症及不良反应盐酸考尼伐坦主要用于血容量正常的低钠血症（常伴发于抗利尿激素异常分泌综合征患者、甲状腺机能减退患者、肾上腺机能减退患者或肺部疾病患者）住院病人的治疗。但根据AVP的作用推测此类药物还可能有以下潜在的临床治疗价值:(1) CHF，目前发现CHF患者体内AVP、肾素、血管紧张素、醛固酮及儿茶酚胺水平均升高25。多项临床实验也已证实使用血管紧张素转换酶抑制剂

14、、血管紧张素受体阻断剂、肾上腺素受体阻断剂和醛固酮拮抗剂可降低心血管疾病死亡率。（2）肝硬化，目前在肝硬化的患者中仅能使用选择性V2R拮抗剂。（3）多囊肾，环3,5单磷酸腺苷依赖基因促进了液体分泌形成肾囊肿, 同时使细胞增生26。AVP作用于V2R的第二信号即是环3,5单磷酸腺苷。（4）NDI，先天性NDI可能是由于V2R或AQP2变异。外源性给予V2R拮抗剂可与细胞内异常折叠的V2R结合, 促进V2R向细胞膜转运27 。即使是在正规使用的情况下，盐酸考尼伐坦也有可能引起明显的注射部位反应。3.3 盐酸考尼伐坦的药理及药代动力学盐酸考尼伐坦是 V1a 和V2 受体的双重抑制剂，体外实验显示，盐

15、酸考尼伐坦与上述两种受体之间的亲和力极强，可达到纳摩尔（nanomolar）级。目前已知，精氨酸加压素效应是由肾脏集合管顶膜中水通道上的V2受体所介导的28。盐酸考尼伐坦在体内与血浆蛋白广泛结合，在 101000ngml 浓度范围中，盐酸考尼伐坦的血浆蛋白结合率达到99%29。盐酸考尼伐坦仅通过细胞色素P450 同功酶CYP3A4 代谢，其代谢产物目前已发现有4 种。研究发现，在静脉（10mg）或口服（20mg）给药后，盐酸考尼伐坦的粪排泄率约为83%，尿排泄率约为12%。与肾功能正常患者相比，肾功能减退（CrCl60mlmin）患者的药时曲线下面积（AUC）要高80%左右30。3.4 盐酸考

16、尼伐坦的临床研究Conivaptan是联合的V1aR /V2R 拮抗剂, 理论上可减轻单独使用选择性V2R 拮抗剂产生的V1aR激动效应, 尤其是在CHF患者中。在NYHA 分级-级的患者中,治疗组肺毛细血管锲压及右心房压均明显降低, 同时尿渗透压下降, 尿量增加, 但心脏指数, 平均动脉压, 系统血管阻力, 肺血管阻力及心率没有显著变化。同时发现血钠升高, 伴有AVP水平轻微上升31。但肺毛细血管锲压的下降是由于V2R介导的水排泄效应还是部分由于V1aR 拮抗剂的作用目前尚不明确。在SIADH、CHF 及低钠血症患者中的研究证实静脉应用Conivaptan可使血钠明显升高, 这一效应有剂量依

17、赖性, 且高剂量组发生作用更快, 唯一副作用是注射部位局部的刺激症状32 。Conivaptan口服也同样有效, 20 mg 2 次/ d, 同时限水1.5 L /d, 已在2例SIADH 导致的慢性低钠血症患者中成功地维持血钠水平正常33 。但由于其可能与其他通过CYP3A4通路代谢的药物产生相互作用, 因此口服给药并不推荐作为长期临床使用方案。4、 盐酸考尼伐坦的合成工艺研究现状专利文献(wo9503305) 34首次发布了合成盐酸考尼伐坦的合成路线，该合成路线是由产物一步一步反应到目标物，没有侧链对接的步骤。见图1。图1 盐酸考尼伐坦的合成路线一 图1的图解说明：2,3,4,5-四氢-1

18、H-1-苯并氮杂卓-5-酮（）与对氯硝基苯甲酰氯（）在溶有三乙胺（TEA）的二氯甲烷中酰化得到1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮（），然后在有雷尼镍的甲醇中加氢气氢化，产生相应的胺衍生物（）。在溶有与邻苯基苯甲酸（）的二氯甲烷中加入草酰氯酰化得到酰胺（），与任何溴（CuBr2）溴化，得到-溴代酮（）。在盐酸乙脒（）中加入溶于乙腈的碳酸钾环化，得到conivaptan和4-(2-甲基-5,6-二氢-4H-噻唑并4,5-d1 苯并氮杂卓-6-基)羰基-2-苯基-N-苯甲酰苯胺的混合物。最后，conivaptan用硅胶柱层析，并用4N盐酸处理，得到盐酸盐。专

19、利文献（JP1996198879）35发布了另外一条合成路线，该合成路线中有两个重要的中间产物（和）然后通过中间产物的对接而得到目标产物。见图2和图3。图2 盐酸考尼伐坦的合成路线二 图2的图解说明： 1-（对甲苯磺酰）-2,3,4,5 -四氢-1H - 1 -苯并氮杂卓- 5 酮（）在氯仿中与溴溴化为-溴代酮（X），与盐酸乙脒（）加入碳酸钾进行环化，得到。与热硫酸反应，得到2 -甲基- 1 ,4,5,6 四氢咪唑 4,5 - d 1苯并氮杂卓（）。与4 硝基苯甲酸由在任一热乙腈或DMF吡啶中酰化得到。在有雷尼镍的甲醇中加氢气氢化，产生相应的6 -（4 -氨基苯甲酰）化合物（XV）。最后，这种

20、化合物与邻苯-2-碳酰氯（）它是通过联苯-2-羧酸（）与溶在CH2Cl2/DMF中的草酰氯酰化得到用乙腈吡啶和4N盐酸处理得到conivaptan。 图3 盐酸考尼伐坦的合成路线三 图3的图解说明：另外，联苯-2-羧酸（）与氯化亚砜和溶于二氯甲烷中的二甲基甲酰化得到酰氯（），与4 -氨基苯甲酸（）再加入溶于丙酮中的N,N-二甲基苯胺得到4 -（2 苯基-苯甲酰胺基）苯甲酸（）。与氯化亚砜和二甲基甲酰胺在四氢呋喃中在无水的条件下酰化得到该酰氯（），与在吡啶和乙腈中反应中经过4N盐酸处理得到conivaptan。图3中关于化合物的说明：是取自合成路线二中，合成方法即合成路线二中的制法。Matsuh

21、isa等36在2000年对于合成路线一做了详细分析，在每一步反应中都研究了该步反应的产物对V1A/V2受体的作用，证明该方法所得目标产物有良好的活性，并且指出该产物口服对受体V2的活性也很明显。Takashi Tsunoda等37在2005年对专利文献（JP1996198879）中所描述的方法做了改进。他们主要是通过改进中间产物和的合成路线，主要将合成的两步减为一步，对反应条件进行了少许改动，使该方法具有安全性、可靠性、灵活性、环保友好性和方便操作性38。5、考尼伐坦用药前景Yamanouchi公司估计，每年在美国的3000万住院病人中有14患低钠血症，这通常由某些疾病，诸如CHF、晚期肾衰、

22、甲状腺功能减退、慢性高血压和抗利尿激素异常综合症等引起。低钠血症通常表现为人格变化、嗜睡、意识模糊等，严重时可导致昏迷和死亡，其治疗方法目前主要采用限制液体、利尿药以及高渗盐溶液等39-41。血管加压素也已成为低钠血症的病理学基础。本品通过作用于血管加压素(抗利尿激素)，增加水的排泄而不进一步降低血钠水平，这是它与其他利尿药不同之处，后者是通过改变肾内浓度梯度而起作用，并会导致更多的钠排泄42-48。美国食品药品监督管理局（FDA）于2005 年12 月29 日批准该药上市。该药在治疗心力衰竭的研究在一些综述性文献里虽有报道，但是该药在心力衰竭的临床应用上现在还未引起重视，所以该药不仅用来专门治疗低钠血症，而且在不久的将来，他会成为治疗心力衰竭的新型药物，其作用机理与以前任何同类药都不同49-52。所以，该药物的合成不仅在低钠血症的治疗中有重要意义，而且在治疗心力衰竭上也处于重要地位。