恶唑类化合物的合成方法综述.docx

1、恶唑类化合物的合成方法综述第一章：恶唑类化合物的合成方法综述1.引言：含有两个杂原子且其中一个杂原子为 N 的五元环体系叫唑 , 数目很多。根据杂原子在环 中位置不同 , 有可分为 1，2-唑和 1，3-唑。五元环中杂原子为 N、O 的化合物是恶唑类化 合物，其种类较多，有恶唑 ( 1) 、恶唑啉 (2)、恶唑烷 ( 3) 、恶唑酮、苯并恶唑 (4)等。恶唑类化合物是一类重要的杂环化合物，一些具有恶唑环的化合物具有生物活性 1 。例如 2-氨基恶唑具有杀真菌、抗菌、抗病毒作用 2 。同时它们在中间体、药物合成中也具 有广泛的用途 3，4，5。分子结构中含有恶唑环的聚苯并恶唑( 5)是耐高温的高

2、聚物 6 。恶唑(1)是 1，3 位含有 O、N原子的五元环 , 为有像吡啶一样气味且易溶于水的液体， 是非常稳定的化合物，它在热的强酸中很稳定，不发生自身氧化反应，不参与任何的正常 的生物化学过程。其二氢和四氢杂环化合物叫做恶唑啉或 4,5 二氢唑啉( 2)和恶唑烷或 四氢恶唑啉( 3)。虽然恶唑环这个名称还是 Hantzsch 在 18871 年确定的，但一向没有人作过大量深入的 研究，因为这个环系不常见于天然产物中，而且制备也相当困难。直到青霉素的出现，才 推动了恶唑的研究。青霉素本身虽没有恶唑环，但它最初是疑为是属于这个环系的。青霉 素实际含有一个噻唑环，而恶唑是噻唑的氧的类似物。因为

3、青霉素是一个很重要的药品， 研究的范围也由噻唑推广到了恶唑。下面我们就将恶唑类化合物的合成方法进行综述。2.合成方法恶唑类化合物可由提供 N，O原子的化合物来合成。2.1.Cornforth 法合成恶唑环1947 年由 Cornforth 等人首次合成第一个含有恶唑环的化合物 。其过程如下： 据此设计合成恶唑 -4- 羧酸乙酯的路线如下 7 。2.2.碱催化酰氨基磺酰烯关环合成法用 3-酰氨基 -2- 碘-1- 苯磺酰烯在碱催化下关环可得到恶唑化合物 8。2.3.由西佛碱氧化法合成在温和的反应条件下，用二醋酸碘苯作氧化剂可以以良好产率将西佛碱氧化生成 2- 芳基-5- 甲氧基恶唑化合物 9 。

4、下表为相同合成反应所对应的反应物、生成物与产率：表12.4 用 - 酰胺基羰基化合物脱水环合合成- 酰胺基羰基化合物脱水环化是恶唑的重要合成方法。2.4.1.Robinson-Gabriel 法合成Robinson-Gabriel 10 法是合成恶唑的一种典型方法，将 -酰胺基取代的酮由 H2SO4或 P2O5、SOCl2、PCl5 等脱水剂处理，环合而成恶唑环（ - 酰胺基取代的酮经过酮肟还原、酰化来制备），通过示踪原子 18O表明恶唑中的氧来自酰胺基 11OC2H5O NH2OHCOCH 2COCH 3C2H5OOOHNHP2O5采用此法环合收率高。 作为原料的酰胺基酮除用肟来制备外， 亦

5、很易从 氨基酸和 酸酐作用取得：如果原料改用酰基取代的氨基酸酯，则环合生成相应的烷氧基取代的恶唑。用达金韦斯特（ Dakin-West ） 13 - 氨基酸和乙酸酐（在吡啶或碱存在下）反应， 氨基被酰化后进一步反应得到环状酸酐 - 氮杂内酯（ 6）, 它的活泼 CH原子团在碱的影响 下失去质子，碳原子成为碳负离子， 它再和酸酐作用形成新的 C-C 键，水解脱羧得到 - 酰 氨基酮（ 7）。- 酰氨基酮（ 7）进一步脱水得到恶唑 14。二芳基恶唑由芳基羧酸先制成酰氯，然后和氨基醇反应成含羟基的酰胺，再经羟基 氧化成醛，最后由 POCl3脱水环合 15 而得。后来人们对此进行了改进，在碱性条件下

6、, 不经过羟基氧化而直接由 羰基和与羟 基相邻的碳原子结合而形成恶唑。若恶唑环处于两个芳环之间时，可利用上述改进的方法 通过芳基酰胺可以和醛基羧酸 16 、醛基羧酸甲酯 17或乙酯先生成中间体，然后再进一步接 环，环合衍生得到恶唑。芳基酰胺和醛基羧酸甲酯反应式如下：当使用 CHOCOO时H，在经溴代噻吩接环后，需要将羧酸甲酯化（先经氯化亚砜酰化， 再经甲醇酯化）。后续反应相似，可制得下列同系物。如果采用芳基乙酸酯为原料， 经异氰酸酯作用后得到酮肟， 再经还原成胺， 酰化成 - 酰氨基醇后接环，同样经过碱作用环合而成恶唑 18 。反应式如下：N OHNH 2 F F O如果芳基酰胺和 ClCH2

7、CH(OCH3)2 反应，可以同样合成恶唑。生成的中间体需在 三氧化铝作用下接环，在 NaOH作用下环合，得到恶唑 17，18 。邻氨基酚与乙酸酐作用，首先 N-乙酰化，而后在较高温度下与相邻的羟基脱 水环合，生成 2-甲基苯并恶唑 19 。有邻氨基对甲苯酚与羟基丁二酸在酸性催化剂作用下脱水，环合得到双 5- 甲基苯并恶唑乙烯2.4.2.Hoffmann 法合成- 酰氨基醛类化合物在三苯基磷， 六氯乙烷作用下脱水环合得到 2，4-二取代恶唑类 化合物。对于利用 -酰氨丙酮脱水环化这种常用方法 , Hoffmann 等人将此进行改进 , 放 弃了条件剧烈的 H2SO4或 P2O5、SOC2l、P

8、Cl5等等, 而使用比较温和的三苯基磷和六氯乙烷作 为环合试剂 .Sibi,M.P 和Mentzel，M.和Hoffmann20等人采用此法合成了 2-4- 二取代恶唑。): 羰基二咪唑 ,N- 甲基 -O-羟甲基 - 氨基氢氧化物 ,CH2Cl2; ):HCl, 乙醚 ;):R2 的氯代酸 ,TEA, CH 2Cl 2 or R 2 酸, 羰基二咪唑 , 吡啶, CH 2Cl 2; ):LAH,THF.此类反应的机理如下：R2 OR2 OHNR2PPh 3Cl2OPPh 3ClR1R2OOPPh 3Cl21表为此类反应对应产物的产率：表2产物产率 %产物产率 %7981767694912.4

9、.3 符雷德（ Wrede）法合成符雷德（ Wrede）22 用 氨基酸和乙酸酐及乙酸钠共热，然后在 100用五氯化磷 处理，则发生环化作用得到 2，5- 二甲基恶唑。这个方法实际上是由两个反应组合成的：即由达金韦斯特（ Dakin-West ）酰氨基酮合成和罗宾森加布里埃尔（ Robinson-Gabriel ）恶唑合成两个反应组合。这个方法 由于产率低，所以没有实用价值。2.4.4 周培根法合成在2004年，周培根 23 等人利用色氨酸与取代的苯甲酸在 DCC催化下脱水缩合得到酰胺 , 再通过 DDQ苄位氧化和分子内环合生成 5-（3-吲哚基 ）- 恶唑。其中： R1= Me 或 Et，R

10、2= H 或 OH ，R3= H 或 OH 或 OCH3 或 Cl 以丙酰乙酸乙酯 ( 8)为原料,经溴化得到4-溴丙酰乙酸乙酯 (9), 3与苯甲酰胺在甲苯中 回环合得到 2-(5- 甲基-2- 苯基-4- 恶唑)- 乙酸乙酯 (10), 用氢化铝锂还原( 10),即得2-(5- 甲基-2- 苯基-4- 恶唑)- 乙醇( 11) 24。2.5. 用马来二腈合成 在典型的缩氨酸偶联条件下，用氨基马来二腈和羧酸制备酰胺，然后关环得到 5- 氨基恶唑25 。2.6用一个 -卤代羰基物组分(或等价物)和一个能提供 C-2 与氮原子的体系来合成 2.6.1 用 -卤代羰基物组分与提供 C-2 氮原子的

11、三原子体系反应合成恶唑。- 卤代酮和酰胺进行缩合法是一种合成恶唑重要的方法。 - 卤代酮是合成恶唑最重 要的原料 , 例如氯丙酮与乙酰胺作用可得 2，4- 二甲基恶唑。此法产率低，不宜用与恶唑的合成，更好用于噻唑的制备。2.6.2.用羟基酮合成用 2- 羟基酮和甲酰胺反应得 4，5- 二酯恶唑，水解脱羧后得恶唑，环上的氧原子来源 于 2-羟基酮 26 。例如安息香与甲酰胺的反应可视为恶唑的一般合成方法 27 。与氰胺反应得 2-氨基恶唑 28。以L-天门冬氨酸单甲酯为原料 , 经过氨的苄基化， Dakin-West反应，三氯氧磷脱水 环合，氢化锂氯还原反应得到化合物 2- ( 5-甲基-2-苯

12、基-4- 恶唑) -乙醇 29 。2.7用来源于异氰阴离子的酰基化得到 - 异氰基羰基化合物自发的关环得到恶唑类化合 物来源于部分异氰的阴离子的酰基化产物自发关环得到取代恶唑 30 。 恶唑也可由异氰基乙酸乙酯的酰基化制得 31 的苷氨酸的氨基氯化衍生物在碱性催化下 关环生成。贾谱 (Japp) 32 等人利用二苯乙醇酮 (benzoin) 和腈在浓硫酸存在的条件下作用，同样 得到 4，5- 二苯基恶唑。HCN得到 4，5- 二苯基恶唑。乙腈、丙腈和苄腈得到相似产率的恶唑衍生物。这个反 应可能是以二苯乙醇酮的烯醇式进行反应，加于碳氮叁键，再脱水环化。2.8丙炔酰胺的环异构化合成恶唑适量羰基类化

13、合物的 SiO2催化将丙炔酰胺环异构化合成相应的 2，5- 二取代或 2，4， 5-三取代恶唑化合物，获得较好的产率 33 。反应如下：OROSiO2R2R1NR1R3例如：二氧化硅催化将丙炔酰胺酮类化合物转化为2，5-二取代恶唑 34表为此类反应 R 不同时对应产物的产率：表3RPh(a)Vinyl(b)t-Bu?Et(d)OEt(e)产物 12产率 %9847879091产物 13产率 %5271565283产物 14产率 %7184837093产物 15产率 %998799320氧化硅催化将丙炔酰胺醛类化合物转化为恶唑 -5- 乙酸基化合物 35ONH2TMSCl, Et 3NN(TMS

14、) 21. BuLi, THF, -78 N(TMS) 2CH2Cl2 r,t2. ClCO 2Et, -78-0 EtOO58%1. TBAF (5mol%),HSilica gel(300%w/w) EtOOPhCOCl, THF,r,t.EtON PhCH 2Cl 2, 24h EtOPhPh2. HONO 67%90%具有不同炔基的化合物在二氧化硅催化下可区域选择性得到恶唑类化合物。例如用此 法可合成 2，4，5-三取代多不饱和恶唑 36 。2.9用重氮羰基化合物来合成 卡宾或类卡宾与腈进行环加成可生成恶唑环类化合物。卡宾（或类卡宾，可用金属催 化剂）与 -重氮羰基化合物制得，与氰基环

15、加成生成恶唑。 -重氮酮和 - 重氮酯都可 以使用。例如有重氮酯反应生成 5-氧代恶唑 37 。2.10. 由 酮基叠氮化物与异硫腈芳基化合物合成 该法主要用于合成 2-N-芳基恶唑类化合物 38 。由 酮基叠氮化物与异硫腈芳 基化合物在三苯基磷催化加热下脱去 N2 得到。合成途径如下：其反应机理为：下表为该类反应对应的产率：表42.11. 用热分解或光解三唑或异恶唑合成热分解或光解三唑或异恶唑失去一分子N2或 CO2可得到恶唑 39例如光解或热分解 2- 酰基异恶唑失去一分子 CO2可的到多恶唑。2.12 由醛类化合物合成2.12.1 用 ROMPge和l 醛类化合物合成 40用化合物 RO

16、MPge可l 以非常有效的将醛类化合物转化为恶唑，并且产率很高。典型反2.12.2 由碳化二亚胺类化合物和芳香醛类合成70 , 12h , filiter evaporate41在 65时反应 12h 可得到恶唑。t-BuN=C(NMe 2)2MeCN。碳化二亚胺类化合物 16（其中 R1 为三苯甲基或叔丁基） 和芳香醛类反应可以一步合成2-烷基恶唑 17，将 17酸化移去三苯甲基基团可得到 2-氨基恶唑。16TosH 2CN C N R1 +HClNH2R1=Ph 3C2.12.3 Asinger 型一步合成法合成 42 醛类化合物和氨及二羟基丙酮通过 Asinger 型反应一步得到 2，5

17、-二氢-4- 羟甲基恶唑。2，5- 二氢-4- 羟甲基恶唑经过氧化可得到 -4- 羟甲基恶唑类化合物。 下表为该类化合物反应所得产物的产率表5 也可以用酮类化合物与二羟基丙酮、氨发生 Asinger 型反应得到 2，5-二氢-4- 羟甲基 恶唑42 ，但产率很低。例如另外， 1，3-二羟基丙酮在该反应条件下，可与氨反应得到类似得 2，5-二氢-4- 羟甲 基恶唑2.13. 戴维森（ Davidson ）酮醇（偶姻）合成恶唑 43苯酮醇乙酸酯或苯酮醇苯甲酸酯用乙酸铵的冰醋酸溶液处理得到 2-甲基 -4，5- 二苯基恶唑或 2，4，5- 三苯基恶唑。2，4，5- 三烷基恶唑可用类似的方法合成。例如

18、由脂肪族酮的 O酰基衍生物由脂肪族烯二醇的二酯类和乙酸乙铵作用。这个反应的范围可扩展到 乙酰基乙酰乙酸乙酯和 氯代乙酰乙酸乙酯，它们 和乙酸铵作用得到 2，4- 二甲基恶唑 -5- 羧酸酯。如下所示：2.14. 自身异构化合成恶唑-4- 醛、酮44 和5-异氧基-4- 酰基恶唑45得热平衡发生在较低的温度 (90 - 120)，生成更稳定的异构体羰基化合物，中间体可能是季氰 - 烯醇盐。综上所述，合成恶唑类化合物得方法很多。可以由酰氨类、酮类、醇类、卤代羰基 类、腈类、异腈类、三唑、异恶唑类、丙炔酰氨羰基类化合物、叠氮化合物等试剂为原料 来合成恶唑类化合物。也可以发生自身异构化得到恶唑。在众多

19、方法中，用 - 酰氨基羰基化合物经脱水剂处理环合成恶唑类化合物是一种普遍、且较常用得方法，其中最典型得 方法是 Robinson-Gabriel 合成法。3. 参考文献：1.花文廷. 杂环化学 .北京. 北京大学出版社. 1991:2232.Pschakva, L, S.; Kalchev, V. B.; Simov, D. A. Chem.H eterocl .Compod.1982, 741-7523.Jin. Z. Nat. Prod. Rep . 2003, 20, 5844.Palmer, D. C., Ed. J. Wiley & son: Hoboken, N. J, Oxazo

20、les;Synthesis, reactions. and spectroscopy, Part B; 2004;. 60.5.Villanueva-Pareja, A.J. 2004, 44, 10316.天津大学有机化学教研室 ,华东石油有机化学教研室 . 有机化学 . 人民教育 出版社 .M. 1982.3:3507.Coroforth, J. W. and Cronforth,R., J. Chem. Soc., 1947. 968.Short, K. M. and Zieger, C. B.,Tetrahedron Lett ., 1993, 34, 719.夏敏. 株洲工学院学报.

21、 2000. 9.14 （5）：11-1310.Robbison, R. J. Chem. Soc . 1909, 58, 306411.Wasserman, H. H. and Vinick, F. J . ,.Org.Chem ., 1973, 38. 240712.张招贵.精细有机合成与设计 . 化学工业出版社. M. 2004. 3:156-16113.Dakin, H. D. West, R. J. Biol. Chem. , 1928: 78, 91, 745, 757;14.Allinger, N. L, Wang G. L. Dewhurst. B. B. J. Org. Ch

22、em. , 1974:39(12) , 1730-173515.Hulin B, Clark D .A , Goldstein S W, et al. J Med ChemJ, 1992, 35(10):185316.Du-Ponr.US 5550140.1996. 8.2717.Du-Ponr.CN 119940:1998. 11.1818.Bayer.Wo 98 122438:1998. 2.1219.段言信. 实用精细有机合成手册 (下) .化学工业出版社. M .2004. 3:48520.Sibi, M. P. Org. Prep .Proced , int . 1993, 25,

23、15-4021.Tina M.,Matt H.,Milly D.,and Scot C. Org. Lett., 2002.4(16): 2665-266822.(a) F . Wrede. G . Fuerrlegel, Z.Physiol .Chem ., 1932,205,198,1933,146;(b) R .H .Wiley. Chem .Rew., 1945, 34:401-44223.缪宇平, 闻韧, 青岛均 , 周培根. 药学学报. J. 2004, 39(1):37-4024.蔡小华,胡薇.2004. 8(4) :245-24625.Freeman, F., T., van

24、der Linden, J .B . ,Synthesis , 1997:86126Brederick,H .and BangertR., Angew.Chem. ,Int .Ed .Engl. , 1962, 1,66227 (a) Brederick, H. and Gompper, R., Chem .Ber.1954,87,726:(b) Lombardino, J. G. , J. Heterocycl. Chem. , 1973, 10:697:(c) Wasserman, H. H. and Druckrey, E. ,J Am .Chem. Soc., 1968, 90:244

25、328.Cockerill, A. F., Deacon, A., Harrison,R.G.,Oaborne,D.J.,Prime,D.M.,Ross,W .J.,Todd,A., and Verge, J. P. Synthesis , 1976: 59129.王亚楼,刘星, 李江川. 应用化学. J . 2004, 21(1): 104-10630.(a) Schroder, R, Schollkopf, U., Blume., and Hoppe, I., Justus .Liebigs .Ann. Chem ., 1975. 553.(b) Ohba, M., Kubo, H., F

26、ujii, T., Ishibashi, H., Sargent, M.V., and Arbain, D., Tetrahedron Lett. , 1997, 38. 669731.Huang, W. S., Zhang, Y. Z., and uan, C. Y., Synth .Commu.n, 1996. 26: 114932.(a) F .R. Japp, T. S. Murray, Chem .Soc., 1983, 63, 469;(b) R. C. Elderfield , Heterocyclic .Compunds, 1957, 5:31333.Peter Wipf, Y

27、asunori Aoyama,and Tyler E, Beneedum. Org Lett2004,6 (21):3593-359534.Marshall,J.A,;Sehon, 1995, 60:596635.Corriu, R. J. P.; Moreau, J. J. E .;Pataud-Sat, M .J .Org.Chem.1990. 55:287836.Wipf . Pp., Stephenson. C. R. J. Walcazak 2004, 6: 300937.Doyle, K .J.and Moody , C .J Tetrahedron , 1994, 50: 376

28、138.T .G. Murali Dher,* Junqing Guo.Zhangqi Shen,Willian J .Pitts,Henry H. Gu, Bang-Chi.chem, Rulin. Zhao, Mark. S. Bednarz, and. Edwin. J . Iwanonwica . ， Org Let , 2002, 4(12):2019-209339.Kian H .Ang. Rolf J. Prager*, Jason A .Smith, Ben Weber andCraig M, Williams, Tetrahedron Letter , 1996, 37(5)

29、 :675-67840.Anthony G .M.Barrett,*Susan M. Cramp ,Alan J. Hennessy , Panayiotis A. Procopiou, and Richard S.Roberts. Org Let , 2001, 3(2) :271-27341.Albert .M. van Leusen,* Hans J .Jeuring, jurjen Wildenman, Simon P. J. M. van . J .Org. Chem .1981, 46, 2069-207242.Alexander Domling ,AngelaBayler ,Iv

30、ar Ugi . Condensation. Tetrahedron 1995, 51 (3) :755-76043 .(a) D. Davidson, M. Weiss. and. M. Jelling , J .Or g. Chen. , 1937, 2, 319, 328;(b) H.Bredreck,R.Gomppre,Ber.,1954, 87:70044. Dewar, M. J. S.and Turchi, I., J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 614845. Corroa, S., Macielag, M., andTurchi. I. J. Org. Chem., 1990, 55,4484第二章: 2- 氯甲基-5- 乙氧羰基恶唑的合成1.引言：从 1887年 Hantzsch 1 发现并命名恶唑环后，人们就对其进行了初步研究。由于恶唑 环不常见于天然产物中，故人们对其研究也不深入。直到 1947由年 Cornforth 2 首次合成 恶唑以来，对于恶唑类化合物的合成研究也有了新的进展。同时人们发现具有