整理免疫学笔记.docx

1、整理免疫学笔记*免疫原性（immunogenicity）：指抗原分子能够刺激机体产生免疫应答(产生特异性抗体及免疫效应细胞)的能力*抗原性/反应原性（reactigencity）：指抗原分子与免疫应答产物(抗体或免疫效应细胞)发生特异性结合的能力免疫原（Immunogen）-启动免疫应答的物质免疫原性,一般而言具有抗原性抗原（antigen, Ag）-启动适应性免疫应答的物质免疫原性,抗原性/反应原性*完全抗原:能与T细胞的TCR或B细胞的BCR特异性结合，促使其增殖、分化产生抗体或致敏淋巴细胞，并与之结合，进而发挥免疫效应的物质。*耐受原：诱导机体产生免疫耐受的抗原。*变应原：诱导变态反应产

2、生的抗原*抗原持续存在:在无活化的APC提供的共刺激信号下，单纯被自身抗原反复刺激的特异应答T细胞，易发生活化后凋亡，致对自身抗原的特异耐受。*耐受原表位（tolerogenic epitope）: 一些抗原【鸡卵溶菌酶 (HEL)蛋白的N端氨基酸】的表位能诱导调节性T细胞（Treg）活化，产生免疫耐受。*抗原变异:易发生变异的病原体变异后(HIV)，会因变异而产生模拟抗原，这类抗原能与一特异应答的T及B细胞表达的受体结合，却不能产生使细胞活化的第一信号，使细胞处于免疫耐受状态。*白细胞分化抗原(leukocyte differentiation antigen, LDA):指血细胞在分化成熟

3、为不同谱系、分化不同阶段及细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面标记分子*分化群（clusterofdifferentiation,CD）:以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一白细胞分化抗原归为同一个分化群，简称CD固有免疫原（Innagen，Ing）-启动固有免疫应答的物质免疫原性半抗体:只具有抗原性而不具有免疫原性的不完全抗原，与载体（大分子蛋白质等）结合后具有免疫原性2. 抗原抗原的特性(1)异物性（抗原免疫原性的本质）:异物就是“非己”：(2)特异性（是免疫学诊断与防治的理论依据）:某一抗原分子只能诱导相应淋巴细胞发生免疫应答的专一性，以及只能与相应抗体或

4、效应细胞特异性结合的专一性。*抗原表位=抗原决定簇antigen determinant:抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团。是与TCR/BCR、抗体结合的基本单位。抗原表位的类型:a.按结构分顺序表位=線性表位:连续线性排列的短肽构成构象表位:短肽或者多糖残基在空间上形成特定的构象b.按识别细胞分(下表背熟!)*表位载体作用:人工抗体中，表位（半抗原）和蛋白质载体偶联后可诱导出抗半抗原抗体*共同抗原表位:不同抗原之间所含的相通或相似抗原表位*交叉反应:抗体或致敏淋巴细胞对含有共同抗原表位的不同抗原的反应。所以感染链球菌的人会出现针对心肌，肾小球基底膜细胞的自身免疫病风湿性心脏病*抗原的结

5、合价（antigenic valence）是指能和抗体分子结合的抗原表位的数目。半抗原为一价，而天然抗原一般是大分子，由多种、多个抗原表位组成，是多价抗原，可以和多个抗体分子交互结合影响抗原特异性的因素:化学基团,数目,空间构象左旋右旋,位置影响抗原诱导免疫应答的因素理化性质化学性质（不同物质固有的诱发效应不同） 良好的免疫原性：糖蛋白、脂蛋白、脂多糖、多糖类 弱免疫原性：DNA、脂肪（肿瘤或活化的细胞一额可以针对之产生应答）分子量大小:分子量越大（可能结构更复杂，可能含有更多表位），免疫原性越强。一般抗原10kD，强者大于100kD化学结构:分子结构越复杂，免疫原性越强建议随身携带充足的芳香

6、族氨基酸，好好向胰岛素学习，不然明胶就是反例分子构象 易接近性（位置与间距） 物理状态:高度聚合状态蛋白质单体（颗粒型）可溶性。通过大颗粒载体以改善之宿主因素遗传：MHC为关键因素年龄：青壮年优于幼年和老年；雌性优于雄性；怀孕动物较低；新生儿对多糖类抗原应答低，易细菌感染状态：感染和免疫抑制剂可以抑制免疫方法（数量、途径、次数、间隔、佐剂）途径：皮内皮下静脉注射、腹腔注射、吸入口服抗原诱导耐受易产生耐受的方式: 1.静脉注射2.口服:经胃肠道诱导派氏集合淋巴结及小肠固有层B细胞，产生sIgA，发挥局部黏膜免疫效应，但却致全身的免疫耐受。易激活应答的方式:抗原经皮内或皮下免疫，会活化APC，激活

7、特异T细胞的免疫应答。时间：适中数量：适中佐剂：见后抗原的分类根据诱生抗体时需否Th细胞参与(見B細胞應答)1.胸腺依赖性抗原（thymus dependent antigen, TD-Ag）2.胸腺非依赖性抗原（thymus independent antigen, TI-Ag）根据抗原与机体的亲缘关系分类异嗜性抗原(heterophilc antigen)/Forssman抗原:存在于不同物种间的共同抗原表位。异种抗原同种异型抗原自身抗原独特型抗原(idiotypicantigen)見免疫調節按抗原是否在APC内合成分类内源性抗原(endogenous Ag)外源性抗原(exogenous

8、 Ag)非特异性免疫刺激剂*超抗原（superantigen, SAg）:极低浓度下（1-10ng/ml）能与多数T细胞（主要为CD4+ T）结合并使之活化，产生强免疫应答的抗原。其对T的刺激不需要APC，也不受MHC限制。诱导T细胞分泌大量细胞因子，而并非针对自身，可视作多克隆激活剂生物学意义:参与某些病理过程(與超敏反應無關)1.刺激大量T细胞激活，产生多种细胞因子引起某些疾病2.自身免疫应答3.SAg的强大刺激可能激活体内自身反应性T细胞，从而诱发自身免疫性疾病例:SEASEE 金黄色葡萄球菌肠毒素A-E、小鼠乳腺肿瘤病毒蛋白、HIVgp120、+T细胞：热休克蛋白*佐剂:与抗原一起或预

9、先注射以增强免疫应答或改变应答类型效应机制：1.改变抗原物理性状延缓降解和排除，增加潴留时间2.促进巨噬细胞加工提呈抗原的能力3.刺激淋巴细胞增殖和分化例:弗氏佐剂、明矾佐剂、卡介苗BCG，短小棒状杆菌CP，LPS，细胞因子，氢氧化铝，双链多聚肌苷酸【poly I：C】，poly A:U，矿物油，脂质体，免疫刺激复合物，CpG 脱氧寡核苷酸*丝裂原:与淋巴细胞表面受体结合后，刺激静止淋巴细胞转化为淋巴母细胞和有丝分裂，激活某一类淋巴细胞的全部克隆。非特异性淋巴细胞多克隆刺激剂。植物血凝素PHA、刀豆蛋白A (ConA)T细胞细菌脂多糖(LPS)、葡萄球菌A蛋白(SPA)B细胞PWM 商陆丝裂原

10、:皆有*黏附因子（cell adhesion molecule,CAM）:众多介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合的分子的统称，大多为跨膜糖蛋白。以受体形式作用，其配体有膜分子、细胞外基质、血清等体液中的可溶性因子和补体C3片段整合素家族(integrin family)介导细胞与细胞外基质的粘附使细胞得以附着而成为整体基本结构：、连接成异源二聚体组成：同一组成员中链均相同分布：十分广泛选择素家族（selectin family）介导白细胞与内皮细胞粘附、炎症发生以及淋巴细胞归巢基本结构：跨膜分子，C型凝集素样结构域组成：L-、P-、E-选择素通过CL结合配体；通过胞质区结构与细胞结构

11、相连配体：寡糖基团，主要是唾液酸化的路易斯寡糖【sLex】黏附分子的功能1.免疫细胞识别中作为辅助受体提供协同刺激或协同抑制信号2.炎症过程中白细胞与血管内皮细胞黏附，亦可发挥PAF式地作用3.淋巴细胞归巢:循環中的淋巴細胞進入淋巴結的高內皮微靜脈淋巴細胞表面的L-選擇素和Glycam-1,CD34結合,開始在高內皮微靜脈表面滾動趨化因子與淋巴細胞表面的區化因子受體結合，激活LFA-1活化後的LFA-1與高內皮細胞表面的ICAM-1緊密結合游出，淋巴細胞遷移出淋巴結*组织相容性抗原 Histocompatibility antigens : 两个遗传不同的个体之间进行移植（grafted）时，

12、存在于组织或细胞上的决定排斥反应（rejection）的抗原。*主要组织相容性抗原（MHC antigens）：能够引起急性移植排斥反应的同种异型抗原称为主要组织相容性抗原， 在排斥反应中是最重要的。*主要组织相容性复合体（ MHC complex）：单一染色体上编码MHC抗原的一组基因。*人白细胞抗原 HLA (human leukocyte antigens)：人的MHC 抗原首先上在白细胞表面检测到。6号染色体短臂。*H-2 抗原（H-2 antigens）：小鼠的MHC 抗原。*多态性(polymorphism)一个基因座位上多个等位基因MHC多态性是一个群体概念，指群体中不同个体在等

13、位基因拥有状态上存在差别。1.复等位基因（multiple allele）: 若一个染色体上的等位基因座位上的基因以两个以上的状态存在，便称为复等位基因。等位基因最多的座位是HLA-B（805个）HLA复合体的每一座位存在为数众多的复等位基因，而且各个座位基因是随机组合的。2.连锁不平衡:HLA复合体等位基因在人群中有各自的基因频率。由于HLA复合体各座位的等位基因紧密连锁，使得某些等位基因经常（或很少）连锁在一起，从而出现连锁不平衡。3.haplotype:是指紧密连锁在同一条染色体上的HLA诸位点上等位基因的组合。通常作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。HLA这一遗传特点在器官移植供者的

14、选择具有重要意义。*多基因性:指复合体由多个紧密相邻的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。1.经典的I类基因(HLA-A/B/C)和经典的II类基因(HLA-DR/DP/DQ)，产物具有抗原提呈功能，显示丰富的多态性2.类:免疫功能相关基因，参与调控固有免疫应答，多态性有限1.血清补体成分编码基因：经典HLA III类基因:产物为C4B、C4A、Bf、C22.抗原加工提呈相关基因蛋白酶体亚单位抗原加工相关转运物TAP基因HLA-DM基因HLA-DO基因TAP相关蛋白基因，tapasin3.非经典I类（I b）基因：HLA-E、HLA-F、HLA-GHLAE分子在羊膜和滋养层细胞表面高

15、表达配体是表达于NK细胞表面的抑制性受体CD94/NKG2A4.炎症相关基因 肿瘤坏死因子基因家族TNF（TNF）、LTA（TNF）、LTB 转录调节基因或类转录因子基因家族I-B、B144、ZNF MHC I类相关基因（MIC）家族: 热休克蛋白基因家族HSP70（分子伴侣）I类和II类基因的表达产物HLA分子:MHC I 类分子分布： 所有有核细胞及血小板表面(所以紅細胞沒有)结构：(1,2,3)、2m1、2决定HLA多态性，构成的抗原多肽结合槽(靠氫鍵與離子作用結合,還有錨著殘基)可容纳810个氨基酸长短的抗原肽片段3是T细胞CD8分子的识别部位2m：非 MHC 基因产物,无多态性，维持

16、链的构型稳定编码基因位于15号染色体上,非跨膜蛋白，主要与3结构域结合MHC II 类分子分布： APC（抗原提呈细胞）表面活化T 细胞结构：(1,2)、(1,2)1 和1 组成抗原多肽结合槽可容纳1318个氨基酸甚至更多的抗原肽片段2是T细胞CD4分子的识别部位抗原肽與MHC的作用:由氫鍵、離子作用還有錨著殘基結合特性: 专一性:不同MHC基因产物可能提呈同一抗原分子的不同表位造成对同一抗原应答强度的差异包容性（flexibility）：组成共同基序的X氨基酸，顺序和结构可变同一MHC分子要求的锚定残基不止一种氨基酸不同MHC分子接纳的抗原肽可有相同的共同基序导致不同个体对同一抗原出现免疫应

17、答强弱的差异灵活性可导致某一个体对不同抗原均出现免疫应答。MHC的生物学功能（一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答 T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双识别 被MHC分子结合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是MHC分子本身 诱导T细胞的成熟-功能性T细胞库的形成（T细胞在胸腺内的分化成熟） MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者 MHC参与构成种群基因结构的异质性*MHC限制性：在免疫应答过程中，各种免疫细胞之间及免疫细胞与靶细胞之间相互作用，除识别特异性抗原外，还必须识别特定类别的自身MHC分子。 具有同一MHC表型的免疫细胞才能相互作用。 Th细胞与APC间的相互作用受MHC-

18、II类分子约束；Tc细胞与APC或靶细胞间相互作用受MHC-I类分子约束（二）作为调节分子参与固有免疫应答 经典的III类基因为补体成分编码，参与补体反应和免疫性疾病的发生 非经典I类基因和MIC基因产物可作配体，调节NK细胞和部分杀伤细胞活性 炎症相关基因参与启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用與臨床醫學的關係：肾移植术前的组织配型 ABO血型配型 淋巴毒试验（交叉配合试验） 人类白细胞抗原（HLA）：其中供受者的HLA-DR抗原是否相合最为重要，HLAA和HLA-B抗原次之。 群体反应性抗体（PRA）*球蛋白抗体的活性存在于血清蛋白电泳中泳动最慢的血清组分，称为球蛋白*免疫球蛋白具有

19、抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白统称为免疫球蛋白.。B细胞接受抗原刺激后增殖分化成浆细胞产生的糖蛋白。可与相应抗原特异性地结合。主要存在于血清中。分为：分泌型sIg（血液、组织液中）、膜型mIg（构成BCR）*克隆选择学说 基本结构四肽链通过链间二硫键组成H2L2重链:五类(、）对应IgM、IgD、IgG、IgA、IgE轻链：两型(、) 天然抗体的轻链类型总是一样的。人血清中，：为2:1，比例异常可能暗示淋巴细胞瘤三个功能区(Domain)1.可变区(Variable region, VH/VL)：(1)高变区：VH和VL中有三个区域，组成和序列高度可变，称高变区HVR=CDR。为抗原结合

20、部位，亦识别抗原。其中HVR/CDR3变化程度最高(2)骨架区FR14 :H、L都各有4个骨架区，氨基酸序列相对稳定功能:分泌型抗体：与相应抗原特异性结合，从而中和毒素/阻断病源入侵。IgA:4价。IgM:因空间位阻问题为5价膜型抗体:参与介导体液免疫应答2.恒定区(Constant region, CH/CL): 决定抗体的免疫原性和抗体性VL改变不大，主要为VH的改变CH1-4【四个结构域】M，E为四个，其余为三个功能me4激活补体IgG1-3、Ig M经典途径IgG4、IgA、IgE 旁路途径IgD不能结合FcR（Fc 可结晶片段,包括CH2-3/4和铰链区）【G、A、E】a.免疫调理作

21、用: 作为桥联分子，促进吞噬细胞的吞噬作用。主要为Ig G 尤为G1，G3。b.ADCC:协助杀伤性细胞对特异的细胞进行杀伤c.介导I型超敏反应d.穿越(被動免疫):穿越胎盘:IgG可以通过结合胎盘母体一侧的滋养层细胞的IgG输送蛋白（FcRn，新生Fc段受体），主动进入到胎儿血循环中。胎儿的抗体除了G自母体到达，还有自产的IgM穿越黏膜【MALT】:以GALT为例,小肠上皮中的M细胞为一种抗原呈递细胞，可摄取肠腔内抗原，以囊泡形式（吞饮小泡）转运给所包围的淋巴细胞。浆细胞分泌IgA。两分子IgA通过吸收细胞时，与其产生的分泌片（糖蛋白）结合成SIgA，释放入肠腔不易被消化酶破坏，附着于吸收细

22、胞表面胞衣处，与抗原结合。部分淋巴细胞激活后进入血循环移到全身【淋巴细胞再循环】e.调节免疫功能3.绞链区(Hinge):位于CH1和CH2之间可转动的区，含的脯氨酸，易伸展弯曲，有利于Ig V区与抗原互补性结合；有利于暴露补体结合位点；*对蛋白酶敏感Fab不可以和抗原发生凝集反应和沉淀反应但是F（ab）2可以【双价】Fc为抗体和效应分子或细胞相互作用的区域，因而具有抗原性，而pFc因为碎片化而失抗原性，故而胃蛋白酶处理的抗体可以发挥抗体作用而不引起超敏反应结构域VH和VL：与抗原特异性结合的部位nCL和CH1：某些同种异型（allotype）遗传标记nIgG的CH2、IgM的CH3：补体C1

23、q结合点激活补体经典途径nIgG的CH3：结合单核/巨噬细胞表面FcR 不同生物学效应其他成分:J链:富含半胱氨酸的多肽链，由浆细胞合成。可以将单体的Ig分子连接为二聚体或多聚体出现在IgM和IgA的多聚体中分泌片:含糖肽链。由黏膜上皮细胞合成。结合于IgA，形成SIgA，保护IgA的铰链区不被蛋白酶所降解，并介导其转运到胞外多样性1.类（class）：根据CH抗原表位的不同分为五大类,G M A D IgE(1)亚类：铰链区,二硫键数目IgG1-G4,IgA1-A2；IgM1-M2。D，E尚未发现亚类2.型（type）：根据CL抗原性的不同分为两个型：型和型(1)亚型：型和型均根据恒定区的氨

24、基酸序列区别可分出亚型:1-4异质性/多样性的形成1.外源:多样性抗原的存在是导致免疫球蛋白异质性（即特异性）的外源因素2.内源:Ig的血清型三类不同的抗原表位(1)同种型（isotype）:IgC区。(2)同种异型（allotype）:IgC区。(3)独特型（idiotype）:由若干个抗原决定簇组成，V区。五种IgG分布广、血清含量最高【抗感染的主要抗体】、唯一能通过胎盘。出生后3个月开始合成。1-3:补体活化，调理作用，ADCC。部分自身抗体，II型，III型超敏反应抗体通过SPA与其Fc段结合，可以纯化之M最早合成（胚胎发育晚期）脐带血IgM水平可诊断宫内感染。单体构成BCR五个单体通

25、过J链连接聚合成五聚体（巨球蛋白），为分泌型，不能通过血管壁。血清检查出M，表明最近有感染。天然的血型抗体。强抗原结合力。比G更强的补体激活作用。A单体：血清双体：外分泌液主要抗体婴儿从母乳中获得SIgA，为重要的自然被动免疫，可以提高呼吸道、消化道的免疫力（外分泌液抗体增强）*被動免疫:胎盤，母乳D含量低、易降解（铰链区最长），膜型参与构成BCR，B细胞成熟标志。活化B以及记忆B中，D表达减少。分泌型功能未知E含量最低（主要来自黏膜下淋巴细胞中的浆细胞）、亲细胞抗体，与肥大细胞、嗜碱性细胞的FcR I、介导超敏反应/寄生虫免疫人工抗体1.多克隆抗体*（polyclonalantibody，P

26、cAb）:用含多种抗原决定簇的抗原物质免疫动物，刺激多个B细胞克隆所获得的免疫血清（含多种抗体的混合物），此为多克隆抗体。来源广泛（动物血清，恢复期病人血清，免疫接种人群血清），制备容易但难以大量制备；特异性不高，交叉反应易发生用于疾病的被动免疫治疗2.单克隆抗体*（monoclonalantibody，McAb）:借助小鼠B细胞杂交瘤（hybridoma）技术，所制备的高度均一（属同一类、亚类、型别）、单一特异性（仅针对特定抗定抗原表位）的抗体。纯度高、特异性强、可大量生产。交叉反应少用于疾病诊断、特异性抗原或蛋白的检测和鉴定、疾病的被动免疫治疗和生物导向药物制备3.基因工程抗体*（engi

27、neeringantibody）=重组抗体:借助DNA重组技术和蛋白质工程技术，按人们的意愿在基因水平上对Ig进行切割、拼接或修筛，重新组装成为新型抗体分子。包括人-鼠嵌合抗体【改良单抗的鼠源性】、改型抗体、双特异性抗体、小分子抗体等*补体:新鲜血清中存在30多種蛋白組成的不耐热分子系統,可辅助特异性抗体介导的溶菌作用。是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件*补体系统：一个具有精密调控机制的蛋白质反应系统生物合成1.90%血浆补体成分由肝脏合成2.C1由肠上皮和Mo/M细胞产生3.D因子由脂肪组织产生4.促炎因子可以增加其合成經典旁路激活剂与抗原结合的IgG ( 3 12，4不）、IgM；C反应蛋

28、白，LPS，髓鞘脂，某些病毒蛋白外来病原体如酵母、胞壁成分（LPS、葡聚糖、酵母多糖）；凝聚的IgA、IgG4；动物细胞等,內毒素MBL直接识别含N氨基半乳糖或甘露糖基的病原微生物激活顺序C1,4,2,3,5,6,7,8,9C3,B,D,5,6,7,8,9,活化抗原和抗体结合，抗体发生构像改变，Fc段的补体结合部位暴露激活过程提供C3b沉积的保护性环境和接触表面MBL识别病原微生物表面糖链之后，构象发生改变，激活MBL相关丝氨酸蛋白酶（MASP）C3轉化酶C4b2aC3bBbC4b2aC5轉化酶C4b2a3bC3bBb3bC4b2a3b所需離子Ca2+,Mg2+ (C4,C3转)Mg2+(C3

29、水解,B因子)Ca2+總結1.抗原抗体特异结合活化2.3个酶：C1酶,C3转化酶，C5转化酶3.产生3个过敏毒素C3a,C4a,C5a1.非特异性，快2.可识别自我和非我3.C3b正反馈调节4.需可吸附或激活C3b的载体表面1.激活物广泛2.对经典途径和旁路途径有交叉促进作用3.无需抗体，在感染早起或为免疫个体发挥抗感染效应*C3b正反馈调节: C3bBb为C3转化酶，产生更多的C3b，重复生成C3bBb，并且后者可以C3b结合生成C3bBb3b【C5转化酶】，进入终末途径级联酶促放大反应1.经典途径（classical pathway）:：启动:C1活化。活化：C3 、C5转化酶的形成。效应

30、：共同末端通路2.抗体非依赖的旁路激活途径/替代激活途径 旁路途径的激活与调节特点不依赖于抗体，由微生物或外源异物直接激活C3种系发生上最早出现抵御微生物感染的非特异性防线识别自己与非己反馈性放大机制3.MBL(mannan-binding lectin)激活途径/凝集素途径共同终末过程:攻膜复合物（membrane attack complex, MAC） MAC的组装：C5b6789nC5转化酶将C5裂解成a，b，后者与C6稳定结合为C5b6，其后又自发与C7结合成C5b67，并暴露出膜结合位点，与附近细胞膜非特异性结合结合后的C5b67可与C8结合，生成C5b678后者可促进C9聚合，形成C5b6789nMAC MAC的效应机制插入细胞膜的MAC通过破坏局部磷脂双层形成“渗漏斑”或形成穿膜的亲水性孔道，胞质泄露，水侵入细胞，导致细胞崩解生物学意义(補體的抗感染作用:溶菌,調理,免疫黏附,直接滅活溶解病毒)1.MAC介导的细胞、细菌和病毒溶解2.调理作用:C3b(促