二联装流感疫苗的研究及投放的优化模型.docx

1、二联装流感疫苗的研究及投放的优化模型二联装流感疫苗的研究及投放的优化模型王金红云南省泸西县第一中学，泸西 652499摘要：为了更为有效地控制流感在全球的传播，也为降低成本，可以将三联装疫苗改变成双联装，也就是每份疫苗当中含有两种毒株成分。我们将世界划分为五个稍小的区域非洲、欧洲、亚洲、美洲，大洋洲，并针对不同区域来进行投放不同的疫苗。分别建立了三个模型，并对所建模型的优缺点进行了分析。关键词: 流感疫苗，二连装，优化模型1.1问题的提出11.1.1基本情况 流感是一种广泛流行于世界范围内的疾病，每次流感大流行都会造成多人死亡和巨大损失。根据统计，全球每年的流感病例为6亿-12亿，其中重症流感

2、为300万-500万例，死亡25万人50万人，重症流感的病死率可达8%-10%。由于流感病毒变异很快，通常每年的流行类型都有所不同.世界卫生组织大力推荐将疫苗作为一种有效的预防措施来抗击这种潜在的致命性疾病。目前预防流感的最佳办法就是每年接种最新流感疫苗。适时开展流感疫苗接种工作，能有效预防流感，防止流感大规模暴发，同时还有利于节约大量的医疗资源，具有显著的社会效益和经济效益。我们从中得到了许多经验和教训，认识到定量的研究传染病的传播规律、为预测和控制传染病蔓延创造条件的重要性。1.1.3 需要解结的问题 问题1： 流感疫苗的制造成本较高。为降低成本，可以设想将三联装疫苗改变成双联装，也就是每

3、份疫苗当中含有两种毒株成分。将北半球和南半球分别划分为稍小的区域，并使用不同的疫苗针对不同区域来进行投放，建立合适的模型，设计一个可行的投放方案，并设计一个评估标准来评估其效果，使之能与现行方案进行对比评价。在此问题当中，我们只考虑病毒亚型，而没考虑具体毒株的选择。问题2： 如果考虑选择具体毒株，就需要评估和预测对下一年威胁性最大的病毒是哪个品种。但如果对过去一年中所有引起流感流行的病毒都进行研究，工作量相当可观。建立合理的模型，在监测到的流感流行记录中，筛选出对下一年威胁较大的病毒可能在哪里出现，以缩小病毒专家的研究范围，便于疫苗成分的确定和生产。 1.2 相关假设1.2.1 总体假设所获得

4、的的数据都是由权威部门提供的统计的真实数据。1.2.2 具体假设1.由于C类病毒甚少对人类造成威胁，不考虑其影响。2.根据不带*，带*，带*，带*，带*的危害程度来分别确定其权值，统计数据中不带*的权值为0（不带*基本没有活性，影响可忽略），*的权值1 *的权值为4 *的权值为8 *的权值为16 根据统计数据算出结果较大的两种病毒亚型的疫苗即为我们要选择生产的疫苗的组分。3.将世界划分为五稍小的区域非洲、欧洲、亚洲、美洲（最好分为南美洲和北美洲），大洋洲。4.统计数据中H1代表的就是HIN1亚型,H3代表的是H3N2亚型，B就代表B亚型.1.3 参数说明T ：时间以月为单位；K1:HIN1亚型

5、的数值总和；K2;H3N2亚型的数值总和；K3:B亚型数值总和；不带*的权值a=0；*的权值为b=1 ；*的权值为c=4；*的权值为d=8；*的权值为f=16；n1，n2，n3，n4，n5分别为不带*，带*，带*，带*，带*的各亚型从20011年9月至2013年1月数值总和。1.4 问题的分析流感是第一个实行全球监测的呼吸道传染病。由于其传播速度极快，病毒极易发生变异，故每年流感都会发生不同规模的流行。上一世纪以来已先后发生四次全球流感大流行，仅1918年“西班牙”流感的大流行就导致至少2000万人死亡，超过第一次世界大战的死亡人数。流感流行带来了巨大的疾病负担，造成了较严重的社会影响。据20

6、02年世界卫生组织公布的数据，估计全球每年流感病例达 6亿12亿。 据世界卫生组织统计，全世界每年有25万至50万人死于季节性流感。历史上曾生多次流感大流行，1918年发生的西班牙大流感曾导致上千万人死亡。流感病毒是一类相当多变的病毒，在每年的流感季节总会爆发出现新种类病毒。卫生部门的官员们每年都得竭尽全力尽早预测哪一种病毒将会出现，以便让疫苗生产商能够及时为全世界制造出亿万剂量的疫苗。纽约西奈山医学院的微生物学家Peter Palese说，“流感的特征是其易变性和持续不断的突变，这使得它预测更难包括和影响流行病和大流感。”有了通用疫苗，就不用再进行流感季节前的猜测，而是直接预防所有的，至少是

7、一些盛行的流感家族。 针对问题1： 流感疫苗的制造成本较高。为降低成本，可以设想将三联装疫苗改变成双联装，也就是每份疫苗当中含有两种毒株成分。将北半球和南半球分别划分为稍小的区域，并使用不同的疫苗针对不同区域来进行投放，设计了一个可行的投放方案，并设计了一个评估标准来评估其效果，使之与现行方案进行对比评价。在此问题当中，只考虑病毒亚型，而没考虑具体毒株的选择。 针对问题2： 如果考虑选择具体毒株，就需要评估和预测对下一年威胁性最大的病毒是哪个品种。但如果对过去一年中所有引起流感流行的病毒都进行研究，工作量相当可观。建立合理的模型，在监测到的流感流行记录中，筛选出对下一年威胁较大的病毒可能在哪里

8、出现，以缩小病毒专家的研究范围，便于疫苗成分的确定和生产。 1.5 问题解答21.5.1 模型一 研究流感病毒的传播规律，研究其传播模型的目的，为了更为有效地控制流感在全球的传播，也为降低成本。因此模型的合理性及实用性就显得至关重要。建立的模型为：通过对流感病毒在各大洲之间的具体分布状况进行统计并进行了多项式拟合求出其平均曲线及其方程，对下一年度病毒爆发的状况有了有效地预测性，综合利用数学软件及统计方面的知识并对结果进行了较全面的分析。 以1，216，17分别代表2007年9月到2009年2月，以时间为横坐标，以各种亚型的不同发生程度的数值为纵坐标作图。非洲H1非洲H3非洲A非洲B 美洲H1美

9、洲H3美洲A美洲B欧洲H1欧洲H3欧洲A欧洲B亚洲H1亚洲H3亚洲A亚洲B大洋洲H1大洋洲H3大洋洲A大洋洲B用ORIGIN做出多重平均曲线，并三次多项式拟合，可得以下结果非洲H1非洲H3非洲B将以上三个图表汇总在同一坐标系中，可得如下结果由上图取处于较高位置的病毒亚型，即H1,H3为下一年二联装疫苗的组分 同理，可以依次得到美洲，亚洲，欧洲，大洋洲的汇总图如下：显然对于美洲，应选H3和B作为下一年二联装疫苗的组分亚洲 由于上图中未能较明显地判断那两种亚型作为下一年二联装疫苗的组分。故对各三次曲线线性拟合（线性拟合函数直线的高低相当于曲线与t轴所围面积的大 小），结果如下：显然对于亚洲，应选H

10、3和B作为下一年二联装疫苗的组分欧洲显然对于欧洲，应选H1和B作为下一年二联装疫苗的组分大洋洲显然对于大洋洲，应选H3和B作为下一年二联装疫苗的组分评估方案3 一、背景 通过网络的监测，及时掌握世界流感疫情动态，发现流感流行株、新毒株或变流感是世界防治的传染病之一，在世界大部分地区建立了监测网络，开展流感监测工作，使部分国家疾病预防控制机构具备了流感监测的技术能力和专业队伍，并取得了一定的成绩。根据2002年世界卫生组织提出的“流感预防与控制的全球议程”的要求，以及疾病控制工作的需要，完善和加强全球流感监测网络已成为一项非常必要和迫切的任务。为加强全球流感防治工作的统一部署，指导各国开展流感监

11、测工作，特制定本评估方案。二、目标建立一个规范、灵敏、高效的覆盖全球的流感监异毒株，做出预警预测，采取有效措施，预防流感大流行，减少超额死亡率，为全球流感防治工作的科学决策提供参考依据，并为全球流感疫苗的推荐和生产做出贡献。三、监测网络（一）原有已开展流感监测的国家在首都城市增加2-4所监测医院，并增选2-3个重点城市的各2所医院监测点，以形成本地区的流感监测网络。（二）其余国家首先在首都城市选择2所监测医院开展流感监测工作，有条件的地区，也可适当增加监测点和监测城市。（三）监测点的选择：每个大城市至少选择一所具有较高呼吸道疾病病人就诊量的儿童医院和一所综合性医院作为监测医院，如无儿童医院应另

12、选一所综合性医院的儿科为监测点。每个监测医院内，应选在内科（儿内科）或呼吸内科门诊、急诊室，若监测医院设有发热门诊，在发热门诊要增设流感样病例监测点。（四）没有条件开展流感病毒分离且运送标本到设流感实验室城市有困难的监测城市，可以先开展流行病学监测。四、监测内容及方法（一）监测对象：监测点医院就诊的流感样病例。标本采集的对象为发病三天之内的流感样病例。流感样病例定义为：体温38，伴有咳嗽，或咽疼痛、全身疼痛等症状的急性呼吸道感染病例。（二）监测时间：北半球省份实行半年监测（每年10月1日至次年3月31日），南半球省份实行整年监测。（三）流行病学监测1、流感样病例监测：主要通过长期连续地监测流感

13、样病例就诊数及占监测点就诊总人数百分比的动态变化情况，并综合流感病毒分离的情况，分析判断本地区流感流行的趋势。各监测医院内科门诊（或内儿科、呼吸内科、发热门诊）和急诊科的医生负责诊断流感样病例，并每天统计该门诊流感样病例就诊数以及就诊病例的总数，以计算流感样病例的就诊百分比（率）。各监测医院每周一将上周的监测数据表通过电子网络或传真方式报告省级疾病预防控制机构。各省疾病预防控制机构每月5日前收集汇总（以每个监测医院为单位进行汇总），并通过网络方式报告世界卫生组织。世界卫生组织每月将汇总信息反馈各国及有关部门。2、流感暴发疫情监测：各级医疗、疾病预防控制机构和集体单位、学校、托幼机构医疗卫生保健

14、人员发现短时间内突然发生大量流感样病例，并明显超出往常的就诊量或发病数量时，应作为疑似流感暴发疫情电话报告当地疾病预防控制机构，当地疾病预防控制机构负责进行流行病学调查，并尽量收集典型病例的鼻、咽拭子、含漱液或血清等标本，妥善保存运送至流感实验室进行病毒分离或流感抗体检测，并将流调和实验室检测结果上报至各国疾病预防控制中心。对重大疑似流感暴发疫情在调查核实的同时应首先通过国家突发公共卫生事件信息报告系统及时报告世界卫生组织。3、发现新毒株或异常毒株时，应开展流行病学个案调查。4、超额死亡的统计分析：有条件的地区也可结合流感监测资料，分析流感流行所造成的超额死亡，以估计流感对社会造成的危害程度。

15、（四）病毒学监测1、标本的采集在监测医院对发病3天以内的流感样病例采集鼻咽拭子或含漱液、抽吸液等标本，24小时内送至实验室。标本采集数量的基本要求为流行期每周至少采集10-15份、非流行期每周至少5-10份。2、流感病毒分离培养与鉴定：各流感实验室对收到的标本最好在24-28小时内进行接种，采用鸡胚和MDCK细胞进行流感病毒分离，并用血凝和血凝抑制试验对病毒进行初步鉴定，阳性的标本按规定在10日内及时送各国国家流感中心进行鉴定。对只有红细胞凝集而国家提供的4种鉴定血流皆无血凝抑制的标本要及时送各国流感中心鉴定。各国流感中心负责对各城市送来的标本作进一步鉴定复核，一般在14个工作日内反馈鉴定结果

16、。流感实验室监测资料的报告程序和方式为：各城市疾病预防控制机构负责统计汇总每月毒株分离情况，于每月5日前将数据通过网络或传真报告国家流感中心。3、毒株变异性分析：国家流感中心负责定期对国内流行株进行抗原性分析，掌握毒株变异程度，以及变异毒株的分布特征。4、血清学检测：发现新毒株或异常毒株时，应收集病人和密切接触者等血清送国家流感中心。5、流感的快速检测技术在监测工作中的应用：流感快速诊断方法在日常监测工作中不要求作为常规方法使用。当发生较大规模流感暴发等，急于与其它疾病进行鉴别时，各地可对一部分典型流感样病例的标本使用流感快速检测方法进行检测，以便尽快得出初步诊断结果，同时还要用流感病毒常规分

17、离培养方法进行病毒的分离。各国家将流感快速检测结果每月5日前汇总报世界卫生组织。五、监测资料的收集利用及时收集和分析流感信息对指导流感防治起重要作用。承担流感监测的医院应每月向国家级疾病预防控制机构报告监测数据，国家级疾控机构及时汇总后，于每月5日前将上月资料上报世界卫生组织。世界卫生组织每月编制一期流感信息，并发送至各国，更好地发挥流感监测信息的作用。六、职责与分工（一）各国：负责组织本国的流感监测工作，落实开展监测工作所需的实验条件、经费和技术力量等，结合当地实际制定监测方案，建立当地流感监测的医疗机构网络，及时解决监测工作中出现的困难和问题。（二）世界卫生组织：1、负责流感监测工作方案的

18、修订、组织实施和技术协调；2、对国家级监测单位开展技术指导、培训、实验室质控；3、协助各国卫生部开展对监测网络中各国的督导工作；4、汇总分析各国流感监测资料，每月编写一期流感信息，每季度发布流感监测工作简报；5、为国家级监测单位提供参照血清、抗原、MDCK细胞等；6、负责毒株最后鉴定、分析和研究，及时反馈鉴定结果；7、选择具有流行病学意义的毒株进行抗原性及基因特性分析；8、负责各国分离病毒株的整理和保藏；9、组织流感防制技术指导组论证、确定每年各国流感病毒代表性毒株，提出相应的防制策略的建议。（三）国家级疾病预防控制机构：1、组织国内国家级疾病预防控制机构开展流感监测工作，负责确定国内监测点设

19、置并进行流感监测技术指导、质控和考评；2、负责标本的采集或收集、毒株的分离、鉴定和上送，有条件的实验室可对毒株进行进一步分析。所检测出红细胞凝集阳性的标本，10天内送国家疾病预防控制中心进行最后鉴定；并将病毒分离鉴定结果反馈至有关监测医院；3、负责流感监测资料的收集汇总，每月5日前按时上报各国疾病预防控制中心；4、组织开展流感暴发疫情调查。（四）各级监测医院：1、负责内科门诊以及儿内科、急诊、发热门诊等监测点内流感样病例就诊数和该门诊就诊病例总数的统计和报告工作；2、负责监测标本的采集，并填写完整的采样登记表，将标本妥善保存；3、负责做好本医院流感监测资料的收集、保存；4、将实验室检测结果及时

20、反馈给病人或负责治疗该病人的医生；5、医院发现流感样病例明显增多时，应及时报告当地疾病预防控制机构。七、疫苗的有效性评估 统计各国的疫情报告，并汇总，与以往几年同期的疫情相比，若疫情比以往较轻，便可说明二联装疫苗比三联较为有效。对模型的整体评价：（1）本模型方便、直观，易于在计算机上实现。（2）模型原理简单明了，容易理解与灵活应用。（3）在某些参数的确定上，由于缺乏数据，不免主观的成分稍大。（4）在建立模型中，病毒的爆发的不确定性较大，因此对部分因素进行了简化，但与实际情况可能不太符合。1.5.2模型二 权重法1.由于C类病毒甚少对人类造成威胁，不考虑其影响。2.根据不带*，带*，带*，带*，

21、带*的亚型危害程度来分别确定其权值，统计数据中不带*的亚型权值为0（不带*的亚型基本没有活性，影响可忽略），*的权值1 *的权值为4 *的权值为8 *的权值为16 根据统计数据算出结果较大的两种病毒亚型的疫苗即为我们要选择生产的疫苗的组分。3.将世界划分为五稍小的区域非洲、欧洲、亚洲、美洲（最好分为南美洲和北美洲），大洋洲。4.统计数据中H1代表的就是HIN1亚型,H3代表的是H3N2亚型，当然B就代表B亚型.T ：时间以月为单位K1:HIN1亚型的数值总和K2;H3N2亚型的数值总和K3:B亚型数值总和不带*的权值a=0*的权值为b=1 *的权值为c=4*的权值为d=8*的权值为f=16 n

22、1，n2，n3，n4，n5分别为不带*，带*，带*，带*，带*的各亚型从2007年9月至2009年1月数值总和。 计算的公式为Ki=a*n1+b*n2+c*n3+d*n4+f*n5 （i=1，2，3）对非洲：K1=0*0+69*1+4*4+4*8+0*16=85K2=0*0+34*1+2*4+1*8+0*16=50K3=1*0+66*1+4*4+3*8+0*16=106所以选择H1和B作为下一年二联装疫苗的组分对美洲：K1=1*0+81*1+10*4+11*8+5*16=289K2=0*0+52*1+4*4+0*8+3*16=116K3=2*0+93*1+11*4+5*8+6*16=273所以

23、选择H1和B作为下一年二联装疫苗的组分对亚洲：K1=0*0+90*1+23*4+6*8+2*16=262K2=0*0+97*1+29*4+4*8+1*16=261K3=0*0+124*1+17*4+10*8+1*16=288所以选择H1和B作为下一年二联装疫苗的组分对欧洲：K1=2*0+132*1+22*4+25*8+18*16=708K2=0*0+101*1+8*4+8*8+20*16=517K3=0*0+186*1+21*4+11*8+3*16=406所以选择H1和H3作为下一年二联装疫苗的组分对大洋洲：K1=1*0+13*1+1*4+0*8+0*16=17K2=0*0+10*1+5*4+

24、2*8+2*16=78K3=0*0+8*1+3*4+4*8+4*16=116所以选择H3和B作为下一年二联装疫苗的组分1.5.3模型三 根据模型二中以统计数据算出各亚型在各大洲不带*，带*，带*，带*，带*的亚型数值总和，分别取各亚型出现的数值总和的最大的值作为病毒专家的研究范围。非洲美洲亚洲欧洲大洋洲H18528926270817H35011626151778B106273288406116由上表得出以下结论：H1N1,H3N2,B均应选欧洲作为研究范围。1.6 模型的优缺点（1）对于问题一、二，通过对流感病毒在各大洲之间的具体分布状况进行统计并进行了多项式拟合求出其平均曲线及其方程，对下一年度病毒爆发的状况有了有效地预测性，综合利用数学软件及统计方面的知识并对结果进行了较全面的分析。（1）本模型方便、直观，易于在计算机上实现。（2）模型原理简单明了，容易理解与灵活应用。（3）在某些参数的确定上，由于缺乏数据，不免主观的成分稍大。（4）在建立模型中，病毒的爆发的不确定性较大，因此对部分因素进行了简化，但与实际情况可能不太符合。 1.7参考资料1吴建国.数学建模案例精编. 北京：中国水利水电出版社.20052姜启源，谢金星，叶俊. 数学模型. 北京：高等教育出版社.20033中国国家流感中心： 2009年4月28日