第四章 固体制剂1汇总.docx

1、第四章 固体制剂1汇总 内 容 摘 要 第一节 概 述 第二节 散 剂 第三节 颗 粒 剂 第四节 片 剂 第五节 片剂的包衣第一节 概 述常用固体制剂： 散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等。 固体制剂的共同特点： 物理化学稳定性好，生产制造成本较低，服用携带方便。 制备过程的前处理经历相同的单元操作，剂型之间有着密切的联系。 药物在体内溶解后才能透过生理膜，吸收进入血液循环。固体剂型主要制备工艺流程： NoyesWhitney方程 药物溶出规律 式中：dC/dt：溶出速度； K：溶出速度常数； D:药物的扩散系数； :扩散边界层厚； V:溶出介质的量； S：溶出质点暴露于介质的表面积

2、；在漏槽条件下，C0表明难溶性药物从固体剂型中的溶出速度与溶出速度常数K、药物粒子的表面积S、药物的溶解度Cs，成正比。改善难溶性药物的溶出速度的措施： 增大药物的溶出面积：通过粉碎减小粒径，崩解等措施； 增大溶解速度常数：加强搅拌，以减少药物扩散边界层厚度或提高药物的扩散系数； 提高药物的溶解度；提高温度，改变晶型，制成固体分散物等。固体制剂提高溶出速度的有效方法： 增大药物的溶出表面积或提高药物的溶解度。 粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积。 第二节 散 剂 一、概述Powders: 散剂一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂，可外用也可

3、内服。分 类： 按组成药味多少：单散剂与复散剂； 按剂量：分剂量散与不分剂量散； 按用途：溶液散、煮散、吹散、内服散、 外用散等。根据散剂的用途不同其粒径要求有所不同 一般的散剂：能通过6号筛(100目，154m)的细粉含量不少于95； 难溶性药物、收敛剂、吸附剂、儿科或外用散：能通过7号筛(120目，150m)的细粉含量不少于95； 眼用散：应全部通过9号筛(200目，75m)等。 特 点：v 粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效快；v 外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用；v 贮存、运输、携带比较方便；v 制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。缺点：飞散性、附着性、团聚性、

4、吸湿性二、散剂的制备(一) 散剂的制备工艺 （二） 粉 碎1. Crushing：粉碎 固体药物的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。粉碎目的： 减小粒径，增加比表面积。n：粉碎度或粉碎比D1：粉碎前的粒度D2：粉碎后的粒度粉碎操作对制剂过程的意义： 有利于提高难溶性药物的溶出速度及其生物利用度； 有利于各成分的混合均匀； 有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度； 有助于从天然药物中提取有效成分等。 2. 粉碎机理 粉碎原理：依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力。 开始表现为弹性变形，当施加应力超过物质的屈服应力时物料发生塑性变形； 当应力超过物料本身的

5、分子间力时即可产生裂隙并发展成为裂缝，最后则破碎或开裂。3. 粉碎的能量消耗粉碎操作的能量利用率非常低：0.1% 1%三个能量学说： Rittinger 学说 Bond 学说 Kick 学说 4. 粉碎方法 干法粉碎与湿法粉碎 干法粉碎的定义将药物经过适当的干燥处理，使药物中的水分含量降低至一定限度再行粉碎的方法湿法粉碎的定义将物料中加入适量的水或其他液体的粉碎方法，也称加液研磨法水飞法属于湿法粉碎法。定 义将药物与水共置研钵或球磨机中研磨，使细粉漂浮于水面或混悬于水中，然后将此混悬液倾出，余下粗料再加水反复操作至全部药物研磨完毕。适用药物 有些难溶于水的矿物药如朱砂、珍珠、滑石等要求特别细度

6、时，常采用水飞法进行粉碎。 单独粉碎和混合粉碎 单独粉碎适用范围氧化性与还原性必须单独粉碎贵重药物与刺激性药物。混合粉碎的定义两种或两种以上的物料同时粉碎的操作。混合粉碎的特点v 避免粘性物料或热塑性物料的粘壁或粉粒间的聚集v 粉碎与混合同时进行低 温 粉 碎定 义利用物料在低温性脆的特点，在粉碎之前或粉碎过程中将物料进行冷却的粉碎方法适用范围多用于粉碎熔点低、常温下有热可塑性、保留挥发性有效成分的物料5. 粉碎机（特点及适用范围）（1）研 钵瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜等制小剂量药物，实验室常用（2）球磨机(ball mill)工作原理：在不锈钢或陶瓷制成的圆柱简内装入一定数量不同大小的钢球或瓷球

7、构成。圆筒转动时，带动钢球(瓷球)转动，并带到一定高度，然后在重力作用下抛落下来，球的反复上下运动使药物受到强烈的撞击和研磨，从而被粉碎。 粉碎效果与圆筒转速、球与物料的装量、球的大小与重量有关。临界转速：使球体在离心力的作用下开始随圆筒作旋转运动的速度。 特点：粉碎效率较低，粉碎时间较长 适用范围：贵重物料的粉碎、无菌粉碎、干法粉碎、湿法粉碎、间歇粉碎（3）冲击式粉碎机(impact mill)特点：对物料的作用力以冲击力为主 适用范围：脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超 细碎等 万能粉碎机典型结构：捶击式、冲击柱式（4）流能磨(fluid-energy mills) 工作原理：亦称气流粉碎机

8、。压缩空气通过喷嘴沿切线进入粉碎室时产生超音速气流，物料被带入粉碎室被气流分散、加速，并在粒子与粒子间、粒子与器壁间发生强烈撞击、冲击、研磨得以粉碎。粉碎程度：与喷嘴的个数和角度、粉碎室的几何形状、气流的压缩压力以及进料量等有关。特点及适用范围： 可进行粒度要求为320m超微粉碎，具有“微粉机”之称； 高压空气从喷嘴喷出时产生冷却效应，故适用于热敏性物料和低熔点物料的粉碎； 设备简单、易于对机器及压缩空气进行无菌处理，可用于无菌粉末的粉碎； 和其他粉碎机相比粉碎费用高，但粉碎粒度的要求较高时还是值得的。 （三） 筛 分sieving method：筛分法借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。

9、筛分目的：获得较均匀的粒子群。筛分设备：冲眼筛和编织筛。 药筛的孔径大小用筛号表示。 中国药典2005 版标准筛规格筛号 筛孔内径（平均值）m目号 一号筛 200070 10 二号筛 850 29 24 三号筛 355 13 50 四号筛 250 9.9 65 五号筛 180 7.6 80 六号筛 150 6.6 100 七号筛 125 5.8 120 八号筛90 4.6 150 九号筛 75 4.1 200摆动筛 （四） 混 合1.Mixing：混 合 把两种以上组分的物质均匀混合的操作统称为混合。混合操作以含量的均匀一致为目的。 2.混合程度的表示方法 混合度是表示物料混合均匀程度的指标。

10、 3. 混 合 机 理 (1) 对流混合(convective mixing)： (2) 剪切混合(shear mixing)： 开始阶段 (3) 扩散混合(diffusive mixing)： 随后阶段(1) 对流混合(convective mixing)： 固体粒子群在机械转动的作用下产生较大的位移时产生的总体混合。 (2) 剪切混合(shear mixing)： 由于粒子群内部力的作用结果产生滑动面，破坏粒子群的团聚状态而进行的局部混合。(3) 扩散混合(diffusive mixing)： 由于粒子的无规则运动，在相邻粒子间发生相互交换位置而进行的局部混合。Note：混合不同粒径自由流

11、动的粉体时常伴随分离而影响混合程度。4. 混合的影响因素 混合机内多种固体物料进行混合时往往伴随着离析现象，离析是与粒子混合相反的过程，降低混合程度。 (1) 物料粉体性质的影响：粒径、密度、色泽等 (2) 设备类型的影响 (3) 操作条件的影响：物料填充量、混合机转动速度、 混合时间。 达到均匀的混合效果，需注意的问题及解决方法：(1) 各组分的混合比例 问题：药物与辅料比例相差过大 解决方法：等量递加混合法(又称配研法)将量大的药物研细，以饱和乳钵的内壁，倒出，加入量小的药物研细后，加入等量其他细粉混匀，如此倍量递增混合至全部混匀，再过筛混合即成。 倍散：小剂量的剧毒药物中添加一定量的填充

12、剂制成的稀释散 倍散的稀释剂：乳糖、淀粉、蔗糖、糊精、葡萄糖；沉降碳酸钙、沉降磷酸钙、白陶； 倍散的稀释倍数：由药物剂量而定。 剂量0.010.1g：10倍散； 剂量0.0010.01g：100倍散； 剂量0.001 g 以下：1000倍散。(2) 各组分的密度与粒度 问题：各组分密度及粒度差异较大 解决：先装密度小的或粒径大的物料后装密度大的或粒径小的物料(3) 各组分的粘附性与带电性 问题1：药物对混合器械有粘附性 解决：量大或不易吸附的药粉或辅料垫底，量少或易吸附者后加入 问题2：混合时会摩擦起电的药物 解决：加少量表面活性剂或润滑剂 (4) 含液体或易吸湿成分的混合 问题1：处方中含液

13、体组分 解决：先用处方中其他固体组分或吸收剂吸收该液体组分至不润湿。 问题2：含吸湿组分 解决：结晶水物用无水物代替 低于临界相对湿度条件下操作 混合引起吸湿，分开包装 (5) 形成低共熔混合物： 问题：药物按一定比例混合形成低共熔混合物 或按一定比例混合研磨时极易润湿、液化 解决：避免使用形成低共熔混合物的比例 (6) 药物色泽 问题：药物色泽相差较大 解决：先加颜色深的再加颜色浅的药物 “套色法”5. 混合方式与设备 混合方法：搅拌混合、研磨混合、过筛混合。 固体的混合设备：容器旋转型和容器固定型。（五）分剂量 常用方法有： 目测法，重量法，容量法三种。 机械化生产多用容量法分剂量。(六)

14、 包装与贮存目的：延缓散剂吸湿。包装材料：包装用纸有包装纸、蜡纸和玻璃纸，塑料袋、 玻璃管和玻璃瓶等。包装方法：单剂量包装、可多剂量包（分）装， 多剂量包装者应附分剂量用具。贮存：密闭。含挥发性及吸湿性药物的散剂，应密封(七) 散剂的质量检查除另有规定外，散剂应进行以下相应检查：1外观均匀度2粒 度 3干燥失重 4装量差异5无 菌6微生物限度四、散剂举例例1：冰硼散处方：冰片 50 g 硼砂 500 g 朱砂 60 g 玄明粉 500 g例2：脚气粉处方：硼酸 140 g 枯矾 30 g 氧化锌 60 g 水杨酸 60 g 樟脑 10 g 加滑石粉 1000 g 第三节 颗 粒 剂Granul

15、es： 颗粒剂 将药物与适宜的辅料混合而制成的颗粒状制剂。 中国药典规定的粒度范围 不能通过1号筛(2000m)的粗粒和通过5号筛(180m)的细粒的总合不能超过15。 日本药局方还收载细粒剂，其粒度范围是105500m。颗粒剂与散剂相比具有以下特点： 飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少； 服用方便，根据需要可制成色、香、味俱全的颗粒剂； 必要时对颗粒进行包衣，根据包衣材料的性质可使颗粒具有防潮性、缓释性或肠溶性等； 注意多种颗粒的混合物易产生离析现象，从而导致剂量不准确。 颗粒剂的制备工艺 1. 制 软 材 药物与适当的稀释剂、必要时还加入崩解剂充分混匀，加入适量的水或其他粘合剂制软材。

16、 制软材是传统湿法制粒的关键技术，粘合剂的加入量可根据经验“手握成团，轻压即散”为准。2. 制湿颗粒 颗粒的制备常采用挤出制粒法。 流化制粒可在一台机器内完成混合、制粒、干燥，因此称为“一步制粒法”。 3. 颗粒的干燥 常用的方法有箱式干燥法、流化床干燥法等。4. 整粒与分级 对干燥后的颗粒给予适当的整理，以使结块、粘连的颗粒散开，获得具有一定粒度的均匀颗粒，这就是整粒的目的。一般采用过筛的办法整粒和分级。 5. 质量检查与分剂量 将制得的颗粒进行含量检查与粒度测定等，按剂量装入适宜袋中。 颗粒剂的质量检查 1.外观：干燥、均匀、色泽一致、无吸潮、结块等2.粒度：不能通过1号筛(2000m)的

17、粗粒和通过5号筛(180m)的细粒的总合不能超过 15。 3.干燥失重：减失重量供试品量的 2.0% 4.溶化性：取颗粒剂10 g，加热水200 m1，搅拌5 min，可溶性颗粒剂应全部溶化或轻微浑浊，不得有异物。可溶性颗粒检查法泡腾颗粒检查法5.装量差异 6.卫生学检查 第四节 片 剂一、概述 二、片剂常用的辅料三、片剂的制备方法与分类四、湿法制粒技术五、固体的干燥六、整粒与混合七、压片八、片剂的质量检查九、片剂的包装 十、片剂举例一、概 述 Tablets：片剂 指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂。其外观有圆形的，也有异形的(如椭圆形、三角形、菱形等)。 片剂的优点： 剂量准确，含量

18、均匀，以片数作为剂量单位； 化学稳定性较好； 携带、运输、服用均较方便； 生产的机械化、自动化程度较高，产量大，成本及售价较低； 可以制成不同类型的各种片剂，如分散(速效)片、控释(长效)片、肠溶包衣片、咀嚼片和口含片口腔崩解片(flashtab)等 片剂的不足之处： 幼儿及昏迷病人不易吞服； 压片时加入的辅料，有时影响药物的溶出和生物利用度； 如含有挥发性成分，久贮含量有所下降(-CD 包合物)。 片剂的分类 1.口服用片剂v 普通压制片(compressed tablets)v 包衣片(coated tablets)v 多层片(multilayer tablets)v 咀嚼片(chewab

19、le tablets)v 2.口腔用片剂v 口含片(buccal tablets)v 舌下片(sublingual 3.外用片剂v 溶液片(solution tablets)v 阴道片(vaginal tablets)4.其 它v 泡腾片(effervescent tablets)v 植入片(implant tablets)v 多层片(multilayer tablets)v 注射用片(hyperdemic tablets)二、片剂常用的辅料(一) 稀释剂：diluent，填充剂(fillers) (二) 润湿剂与粘合剂：moistening agent & adhesive (三) 崩解剂：

20、disintegrants (四) 润滑剂：lubricants (五) 色、香、味及其调节（一） 稀 释 剂 主要作用：用来增加片剂的重量或体积v 片剂的直径一般不小于 6 mm，片重多在 100 mg 以上，加入稀释剂保证一定的体积大小；v 减少主药成分的剂量偏差；v 改善药物的流动性、压缩成形性等。常用稀释剂：1.淀粉(starch)：玉米、马铃薯及小麦淀粉v 优点：性质稳定、吸湿性小；v 缺点：可压性差，一般不单独使用。 2糖粉(sugar)： v 优点：粘合力强，可增加片剂的硬度；v 缺点：吸湿性强，长期贮存使片剂硬度过大，一般不单独使用。3.糊精(dextrin) v 溶解性：冷水

21、中溶解较慢，易溶于热水， 不溶于乙醇；v 特点：有较强的粘合性，会出现麻点、水印、 造成片剂崩解或溶出迟缓。4.乳糖(lactose)v 易溶于水v 无吸湿性、可压性好v 喷雾干燥法制得的乳糖可供粉末直接压片 5.可压性淀粉(预胶化淀粉，熟淀粉)v 四大性质：有良好的流动性、可压性、自身润滑性、干粘合性、较好的崩解能力v 常用于粉末直接压片6.微晶纤维素(microcrystalline cellulose，MCC) v 有较强的粘合力和可压性 干粘合剂；v 可用于直接粉末压片。7.无机盐类 v 硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；v 二水硫酸钙较常用；v 注意硫酸钙对某些主药含量测定有干扰。8.糖醇

22、类v 甘露醇、山梨醇、赤藓糖；v 有甜味，口中溶解时吸热，制备口腔速溶片的最佳辅料。 (二) 润湿剂与粘合剂 moistening agent：润湿剂 系指本身没有粘性，但能诱发待制粒物料的粘性，以利于制粒的液体。 adhesives：粘合剂 指对无粘性或粘性不足的物料给予粘性，从而使物料聚结成粒的辅料。 常用的润湿剂：1. 蒸馏水(distilled water) 制粒中最常用的润湿剂缺点： 干燥温度高、时间长， 水敏感药物不适 处方中水溶性成分多时，会出现发粘、结 块、 润湿不均匀、干燥后颗粒发硬现象2.乙 醇(ethanol)v 适用于遇水易分解的药物或遇水粘性太大的药物v 通常使用适当

23、浓度的乙醇水溶液，乙醇浓度增大，润湿后产生的粘性降低。v 常用浓度：30 70。 常用粘合剂如下： 1. 淀粉浆 2. 纤维素衍生物 甲基纤维素：MC羟丙纤维素：HPC羟丙甲纤维素：HPMC羧甲基纤维素钠：CMC-Na乙基纤维素：EC 3. 聚维酮(PVP) 4. 明胶 5. 聚乙二醇(PEG) PEG4000、PEG6000 6. 其他粘合剂 1. 淀粉浆 v 淀粉在水中受热糊化而得，玉米淀粉完全糊化温度为77；v 常用浓度： 8 15%，物料可压性差时可高至 20；v 制法：煮浆法和冲浆法2. 纤维素衍生物 (1) 甲基纤维素：MCv 易溶于冷水，压缩成形性好，不随时间变硬。 (2) 羟丙

24、纤维素：HPCv 易溶于冷水，可溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇v 可做粉末直接压片的粘合剂 (3) 羟丙甲纤维素：HPMCv 易溶于冷水，不溶于热水v 制备水溶液时，可先在少量热水中分散、水化，再降温搅拌溶解(4) 羧甲基纤维素钠：CMC-Nav 溶于水，不溶于乙醇v 片剂崩解时间长，且随时间变硬v 常用于可压性差的药物(5) 乙基纤维素：ECv 不溶于水，溶于乙醇等有机溶剂中v 可用作对水敏感药物的粘合剂v 粘性较强，在胃肠液中不溶解，对崩解有阻滞作用3. 聚维酮 ：PVPv 既溶于水，又溶于乙醇；v 可用作水溶性或水不溶性物料及对水敏感性药物的制粒；v 可用作直接压片的干粘合剂；v 缺点：

25、吸湿性强。 4. 明 胶 v 粘性较大，制粒时保持较高温度防止胶凝；v 缺点：制粒物随放置时间变硬；v 适用于松散、不易制粒的药物及在水中不需崩解或延长作用时间的口含片。 5. 聚乙二醇：PEGv 溶于水和乙醇v 制得颗粒可压性好，片剂不变硬 6. 其他粘合剂 v 50 70% 的蔗糖溶液、海藻酸钠溶液等(三) 崩解剂：disintegrantsv 促使片剂在胃肠液中迅速碎裂成细小颗粒的辅料v 除了缓控释片、口含片、咀嚼片、舌下片、植入片等有特殊要求外，一般均需加入崩解剂。崩解时限是检查片剂质量的主要内容之一片剂的崩解过程：经历润湿、虹吸、破碎。崩解剂的作用机理：(1)毛细管作用：崩解剂在片剂

26、中形成易于润湿的 毛细管通道，水能迅速地随毛细管进入片剂内部，使整个片剂润湿而瓦解。 (2)膨胀作用：自身具有很强的吸水膨胀性，从而瓦解片剂的结合力。(3) 润湿热： 有些药物在水中溶解时产生热，使片剂内部残存的空气膨胀，促使片剂崩解。(4) 产气作用： 由于化学反应产生气体的崩解剂。 如在泡腾片中加入的枸橼酸或酒石酸与碳酸钠或碳酸氢钠遇水产生二氧化碳气体，借助气体的膨胀而使片剂崩解。常用崩解剂： 1.干 淀 粉 v 经典崩解剂v 吸水性强v 适用于水不溶性或微溶性药物的片剂2.羧甲基淀粉钠 v 吸水膨胀作用显著v 吸水膨胀率高达 300%v 3.低取代羟丙基纤维素(L-HPC) v 吸水膨胀

27、作用显著v 吸水膨胀率500 700%v 用量少，不超过 8%v 4.交联羧甲基纤维素钠(CCNa) v 不溶于水v 与CMS-Na 合用效果好v 与干淀粉合用效果差5.交联聚维酮(称交联 PVPP) v 水、有机溶剂、强酸强碱均不溶解v 水中迅速溶胀、无粘性6.泡腾崩解剂(effervescent disintegrants) 储存时注意防潮崩解剂的加入方法： 外加法、内加法和内外加法 v 外加法：将崩解剂加入于压片之前的干颗粒中，片剂的崩解将发生在颗粒之间；v 内加法：将崩解剂加入于制粒过程中，片剂的崩解将发生在颗粒内部；v 内外加法：内加一部分，外加一部分，可使片剂的崩解既发生在颗粒内部

28、又发生在颗粒之间，从而达到良好的崩解效果。内加崩解剂量占崩解剂总量的 5075，外加崩解剂量占崩解剂总量的 2550。v 崩解剂总量一般为片重的 520(四) 润滑剂 1. 广义润滑剂：助流剂、抗粘剂和润滑剂(狭义)。 (1)助流剂(glidants)：降低颗粒之间摩擦力，从而 改善粉体流动性，减少重量差异； (2)抗粘剂(antiadherent)：防止压片时物料粘着于冲头与冲模表面，以保证压片操作的顺利进行以及片剂表面光洁。(3)润滑剂(llbricants)：降低压片和推出片时药片与冲模壁之间的摩擦力，以保证压片时应力分布均匀，防止裂片等。 润滑性的好坏可用压力传递率(上冲压力与下冲压力

29、的比值)评价。2. 润滑剂的作用机制 改善粒子表面的静电分布； 改善粒子表面的粗糙度； 气体的选择性吸附； 减弱粒子间的范德华力； 附着于粒子表面, 减少摩擦力等。常用的润滑剂：1. 硬脂酸镁 2. 微粉硅胶(aerosil) 3. 滑石粉(talc) 4. 氢化植物油 5. 聚乙二醇类 6. 月桂醇硫酸钠(镁) 1. 硬脂酸镁v 润 滑 剂v 用量 0.11；过大会崩解迟缓v 注意镁离子可能会影响某些药物稳定性 2. 微粉硅胶v 助流剂，可用作粉末直接压片的助流剂v 比表面积大，用量 0.10.33.滑石粉：助流剂，用量 0.13 4.氢化植物油：润滑剂，饱和的植物油5.聚乙二醇类：良好润滑效果，