软胶囊工艺研究资料.docx

1、软胶囊工艺研究资料 软胶囊工艺研究资料 一 软胶囊介绍也称软胶丸剂，它是将油类或对明胶物无溶解作用的非水溶性的液体或混悬液等封闭在胶囊壳中而成的一种制剂，其形状有圆形，椭圆形，鱼形，管形等。软胶囊是继片剂，针剂之后发展起来的一种新剂型，其外壳是用明胶压制而成，囊壳内包液状药液。其特点是比针剂起效慢，但又比片剂，胶囊，颗粒剂起效快。生物利用度高，比口服液携带方便，又可在囊壳上稍加改变，便可做成肠溶软胶囊等缓释剂型，还可做成栓剂。 由于软胶囊剂具有其它剂型所不具备的含量精确，工艺科学，使用方便，生物利用度高，起效块，疗效高等优点。而越来越受到市场和患者的青睐。二 软胶囊剂的特点1. 液状油性物可直

2、接封入胶囊，无需使用吸附，包结之类的添加剂，而且软胶囊油性物含量高达6085（重量），而象包接物一般的含量在50以下。2. 若用厚明胶制皮膜，可完全气密封入，胶囊强度和膜遮段性高，内容物可长期保持稳定。据测,明胶皮膜对氧遮段性超过聚乙烯膜30倍以上。对空气中氧非常稳定， 能防止空气氧化吸湿等。3. 摄取后，内容物迅速释放，体内利用率，吸收率高。4. 内容物均一性佳，含量偏差非常低。5. 能遮盖某些内容物异臭，异味，尤对一些功能性健康食品，医药品应用较合适。因其与一般食品不同，异味，异臭成份多。6. 胶囊皮膜的味，色，香，透明度，光泽性均可自由选择，与其它圆形物制品相比，外观光泽好，引人注目。7

3、. 圆系气密容器，制成后流通时异物不能混入，是一种净化型容器。8. 对于低沸点，挥发性（如香料等）物质能稳定保存。而且有些禁忌配合成份可各自分别添加在二层性内容物内。9. 不需添加粘结剂，成型剂等添加剂，一般软胶囊由明胶、甘油与水制成，系可食用天然制品。10. 软胶囊在生产与贮藏期间应符合下列要求： 1) 小剂量药物，应先用适宜的稀释剂稀释，并混合均匀。 2) 应外观整洁，不得有粘结，变形或破裂现象，无异臭。 3) 除另有规定外，应密封贮存。三 适宜制成软胶囊剂的药物1 油性药物及低熔点药物最适宜制软胶囊。油性药物及在常温下是液体或半固体的药 物，以往为了制剂，常在制备时采用吸附、固化等技术处

4、理，由于加入吸附剂等辅料，使体积增大，或在制备时需加热干燥处理，此时药物又易从吸附剂等辅料中游离或渗出，使主药损失，影响疗效。但软胶囊剂是将油性药物及低熔后药物用旨溶性溶剂溶解或制成乳浊液进行填充或滴丸，省去了了吸附辅料，不但制剂小型化，也避免药物的游离和渗出等问题的出现。如牡荆油胶丸和消炎痛法尼酯胶丸等。 2 对光敏感，遇湿热不稳定，易氧化的药物可制成软胶囊。有些药物如挥发油等对光敏感；有的药物遇湿热易分解、挥散；有的药物在制备和贮存时易氧化。为防止药物遇光分解，可以在制备胶囊的囊材中加入二氧化钛或氧化铁等遮光材料，会取得良好的光稳定性。为防止药与空气接触，可在制备过程中通入惰性气体。软胶囊

5、的囊材由甘油和明胶等组成，壁较厚，又无透气性，因此软胶囊剂是防止药物氧化的优良制剂。如维生素E胶丸、活性维生素D3胶丸及罗钙全胶囊等。 3 软胶囊可制成直肠栓剂。方法是：将主药溶解或制成油溶性混悬液制备软胶囊，再以此胶囊剂制成栓剂。与一般栓剂相比，直肠胶囊栓在直肠内更容易扩散和吸收，且制备方法较一般栓剂简单，使用方便。现国外已上市的品种有倍他米松和消炎痛等直肠胶囊。4 具不良气味的药物及微量活性药物软胶囊剂能掩盖药物的不良气味已是众所周知的特点。一些微量活性药物剂量很小，如阿洁骨化醇和骨化三醇（每粒均含药量0.25g）最宜制成软胶囊剂。 5 具有挥发性成份，易逸失的药物软胶囊既可保证药材中挥发

6、性成分的损耗，又能避免制剂放置后挥发油的逸失，提高了药物的质量和疗效。 6 生物利用度差的疏水性药物如环孢菌素水溶性差，将其与油性载体制成微乳剂后装入软胶囊，可大提高其生物利用度。若采用其它固体制剂，这类药物难以达到有效血药浓度。四 制备工艺配料 化胶 压丸 定型 选丸 洗丸 干燥 内包 外包 成品 1 软胶囊剂的工艺条件软胶囊生产车间应用空调保持恒温，恒湿。配料间保持室温2028摄氏度.RH60%以下压丸间保持室温2124摄氏度.RH4055干燥间保持室温2430摄氏度.RH40%以下拣丸间保持室温2028摄氏度.RH60%以 2 软胶壳的性质和处方 软胶囊壳较硬胶囊壳厚，且弹性大，可塑性强

7、。软胶囊的弹性大小取决于囊壳中干明胶、干增塑剂及水三者之间的重量比（增塑剂为甘油、山梨醇或两者的混合物）。而明胶与增塑剂的干品重量决定胶壳的硬度。通常较适宜的重量比为干增塑剂:干明胶=0.40.6:1.0，而水与干明胶之比为1:1。若干增塑剂与明胶之间的重量比为0.3:1.0时胶壳发硬，若1.8:1时胶壳变软。胶壳处方中各种物料的配比是根据药物的性质和要求来确定的。所以在选择软质囊材硬度时应考虑所填充药物性质及囊材与药物之间的相互影响。在选择增塑剂时亦应考虑药物的性质。 软胶囊壳中所含成分与硬胶囊壳大致相似，其囊壳的合成物中主要包括胶料，增塑剂、水、附加剂四类物质。明胶的质量除符合药典的要求外

8、，还应符合凝胶强度（冻力）及粘度等项要求如冻力为1502500Bloom粘度为2545mpa.s(厘泊)，对吸湿性强的药物，宜采用冻力高强度低的明胶。遮蔽剂用二氧化钛，其用量为每kg明胶用212g。可加入调味剂如5%蔗糖，能增加甜味，可口嚼，并调节硬度。防腐剂用对羟基苯甲酸甲酯（1.6%）及对羟基苯甲酸丙酯（0.04%）的混合物，囊壳中含有一定量水，一般成品为6%13%。3 软胶囊内容物的性质软胶囊剂中可以填充各种油类或对明胶无溶解作用的液体药物或混悬液，也可以填充固体药物，填充的液体内容物可分为三类： 1) 与水不相混溶的挥发性或不挥发性的液体，如植物油或芳香油。 2) 能与水混溶的不挥发性

9、的液体如聚乙二醇和非离子性表面活性剂。 3) 能与水相溶而挥发性小的化合物如甘油、丙二醇和异丙醇。 通常药物可能吸水，往往会引起软囊壳中水分发生改变，若药物是亲水性的，应使药物保持5%的水，油类一般作为药物的溶媒或混悬液的介质，填充油的软胶囊虽然没有水分，但是湿气或囊壳中的水分可透过囊壁而进入其中。如果药物是亲水性的，亦应保留3%水分。 药液中含水分超过50%或含低分子量与水互相混溶的挥发性溶剂如乙醇、丙酮、胺、酸及酯类等，均能使软胶囊软化或溶解，因此不宜制成软胶囊剂；在填充液体药物时，PH应控制在2.57.5之间，否则软胶囊在贮存期间可因明胶的酸水解而泄漏，强碱性可使明胶变性而影响软胶囊的溶

10、解性，软胶囊的原料明胶中铁含量不能超过0.0015%，以免对铁敏感的药物产生变质。4 填充药物与附加剂的要求软胶囊内容物应具有：稳定性高，疗效好易于生产及填充物所占容积应尽可能小的优点，但是填充药物必须达到所需治疗量。 从方便生产及减小填充物所占容积两方面来看，低熔点的药物最适宜制成软胶囊。在室温下呈液体或半固体状的低熔点药物，若制成固体剂型，需经固体吸附剂处理，仅吸附剂一项，就使填充的容积加大，如将此类药物制成软胶囊剂，则药物不论以原形或用适当基质溶解或制成混悬剂，均能使成品达到小型化的目的，且贮存中药物亦不会析出。 制备软胶囊剂除少数液体药物（如鱼肝油等）外，药物均需用适宜的液体辅料溶解或

11、混合，常用的辅料有植物油、芳香烃酯类、有机酸、甘油、异丙醇以及表面活性剂等。 将药物用适当的油脂或非油性辅料溶解或制成混悬剂，可提高有效成分的生物利用度，同时也增加药物稳定性。例如用聚乙二醇溶解药物制成硝苯啶胶丸（软胶囊剂）或用中级脂肪酸甘油酯溶解药物，均可提高药物的疗效。 用5%10%的甘油或丙二醇可使聚乙二醇对胶壳的吸水作用得到改善。油类能增加甾体药物的溶解度；低粘度的稀释剂可增加胶囊内容物的流动性。例如，选择稀释剂是制备硝苯啶软胶囊剂的关键，以聚乙二醇（PEG）400为辅料，按下述处方压制获得的胶丸质量较好。处方（每丸用量）：硝苯啶5mg、PEG400 220mg15。 难溶于水的药物用

12、油分散溶解，加入表面活性剂或其它吸收促进剂后制成软胶囊，其中的药物是以分子状态分散于油中，在体内油相因表面活性剂的作用，自发形成乳剂，经淋巴进入血液，不受首过效应的影响，因而产生较高的生物利用度16。国外有加入吐温-80的维生素E商品，国内亦有疏水性抗疟药物芴甲醇加入吐温-80、油酸后制成的胶囊，其疗效较未加吐温者提高36.8倍。但吐温-80等含聚氧乙烯的表面活性剂，有溶解红细胞膜产生溶血作用的缺点，故开发使用了更安全的聚甘油酯、蔗糖酯等表面活性剂，制成软胶囊剂以达到高效的目的，例如红霉素硬脂酸酯加入聚甘油酯后其生物利用度较普通红霉素制剂高出12倍。同样维生素E、吲哚美辛、地西泮等的生物利用度

13、也较普通制剂高若干倍。 软胶囊中填充固体药物的混悬液是比较常见的，其中的药物粉末至少过80目筛。混悬液的分散介质常用植物油或PEG400，还应加入助悬剂，对于油性基质加入的助悬剂为10%30%油蜡混合物，其组成是：氢化大豆油1份，黄蜡1份，熔点为3338oC的短链植物油4份；对于非油性基质，常采用1%15%PEG6000。在填充过程中需要不断地搅拌，使充填精确度提高，含量均匀度亦可保持在1%2%以内。 5 软胶囊滴量软胶囊剂的工艺要求是：最小的体积，含量最多的填充物。稳定性良好，疗效显着和高生产率。 最小胶丸体积可用混悬固体的吸附技术计算求得，即1g固体壳孢囊的混悬液所需液体机制的点数基质量固

14、体量吸附基数，显然固体的吸附基数越低混合物的密度越高，软胶囊剂的体积就越小。成人口服的量最大胶丸是20滴量的椭圆剂，16滴量的卵圆形和9滴量的圆形。其滴量计算公式： 填充物含量（毫克）浓度（毫克毫升）体积（毫升） 体积60滴量 即：1滴量约0.061毫克。影响固体药物级制吸附律的因素有：固体颗粒的大小，形状，五 软胶囊的发展现状目前，软胶囊制剂在国外发展很快，世界上现已拥有转模式软胶囊制造机560多台，年产量超过600亿粒，品种多达3600余种。美国是世界上最大的软胶囊生产国，销售量居世界之最，其次为德国、英国。全世界软胶囊剂销售额达3亿美元，其中滋补营养品占70%以上，在发达国家有广阔的市场

15、。我国软胶囊制剂在70年代前期均采用模压法生产，设备落后，产品质量差。 80年代以来，软胶囊剂生产厂纷纷引进旋转式软胶囊机，生产能力、技术水平、产品品种有了发展和提高，逐步摆脱了落后的手工操作，向机械化自动化方向发展，在我国软胶囊剂的发展史上是一个新的突破和转折。 30年来我国软胶囊制剂发展迅速，70、80年代开发的脉通、月见草油和多烯康胶丸，90年代开发的藿香正气软胶囊、复方丹参软胶囊、麻仁软胶囊和环孢菌素软胶囊等均受好评。 1 设备得到更新，据不完全统计，我国现有30多个厂家生产软胶囊剂，拥有旋转式软胶囊机60余台，其中从意大利、英国、日本、加拿大和美国等国家引进约25台，其余则由航天工业

16、部十五所和上海延安制药厂研制，发展之快，令人瞩目。 2 品种产量不断增加 目前，我国软胶囊剂，品种已发展到40多个，年产量已达30多亿粒，厂房得到改造，品种增加，产品的色泽、形状新颖，得到国内外消费者的欢迎和信任，逐步向国际水平靠拢，赢得外商的好评，出现了历史上罕见的“软胶囊热”。 3 新材料已经出现 软胶囊（Soft Capsule）自1935年问世以来已成为目前临床应用最广泛的药用制剂之一。许多油状，液状甚至膏状原料药均可加工成软胶囊剂。世界各国已上市的各类软胶囊制剂多达数百种，其中包括VE软胶囊、月见草软胶囊、多烯康软胶囊、深海鱼油软胶囊等常用的品种和形形色色的保健品制剂软胶囊（如鱼肝油

17、软胶囊、锯叶棕油软胶囊等等）。 软胶囊与硬胶囊一样均使用药用明胶为主要原料。明胶来自动物屠宰后的副产品（主要是猪、牛、羊骨以及猪皮和牛皮）。但90年代以来英国发生了震惊世界的疯牛病事件从而波及到明胶市场。因为欧洲人喜食牛肉，故牛骨与牛皮是欧洲明胶工业的主要原料。由于公众对疯牛病的普遍担心与恐慌，一些环保组织（如绿色和平组织）开始抵制来自牛副产品的明胶。与此同时，信奉伊斯兰教的国家要求进口明胶必须是“清真”的（即不能掺杂有猪皮和猪骨提取的明胶）。但实际上对于明胶生产厂来说，由于从各地收购的动物骨大多混杂堆放在一起，很难彻底分开，故要求生产明胶的原料绝对符合“清真”要求恐怕操作难度较大。在这种情况

18、下，一些伊斯兰国家也抵制明胶软胶囊制剂的进口。这就给传统的软胶囊制剂产业造成很大冲击。寻找非动物来源的明胶替代产品作为软胶囊辅料已成为当务之急。 事情的转机始于1995年。当时英国Bioprogress工业公司的两位科研人员在开发可溶性的防水尿布与卫生巾新材料过程中意外发现了一种新材料，他们将其命名为“X胶”（英文名“Xgel”）。这种胶毫无动物组织成分，其加工性能与明胶类似。X胶无毒、无过敏性，它在水和空气中可自动降解，故符合环保要求。试验结果表明，利用X胶加工的软胶囊制剂外膜具有高弹性和坚韧性。更可喜的是，X胶可任意添加藻酸酯、PVA或其它各种成分以便改变软胶囊外膜的物理性能（如加工成水溶

19、性，冷水可溶性以及非水溶性等外膜材料），而这一点恰恰是传统明胶所无法比拟的优点。换言之，X胶的加工工艺性能要大大优于传统明胶原料。 Bioprogress公司经过3年多的探索与研究终于在去年成功地生产出第一批利用X胶生产的软胶囊制剂“浴油软胶囊”。将几颗X胶软胶囊放入浴缸中可在几分钟内溶解完毕。X胶生产者的第一步目标是将这种人工胶用于生产洗用品软胶囊。一旦通过美国FDA新产品评审和欧盟药品委员会的鉴定后，X胶最终将正式进入医药制剂行业，作为软胶囊的主要辅料以取代沿用已有60多年之久的动物明胶。不言而喻，X胶今后将有无限广阔的商业前景。 据公司负责人介绍，X胶作为药用辅料的潜在用途包括：A.可加

20、工成双层软胶囊（如胃溶、肠溶两种不同性质的双层软胶囊制剂）这种双层（多层）软胶囊在加工胃药、阿司匹林制剂和抗艾滋病药及其它药物的长效缓释制剂方面有广泛的用途。B.X胶适于加工双层涂膜高氧化产品的软胶囊。如利用传统明胶加工这类产品时因明胶膜渗氧性过强易使产品氧化而失效。X胶可适当添加含氮物质阻止氧气进入软胶囊内，故可大大提高高氧化产品软胶囊的贮存期。 X胶的问世被认为是20世纪末药用辅料工业的一大新进展。它很有可能在不久的将来改变传统医药制剂业的面貌。六 存在的问题1 软胶囊剂生产盲目布点，没有发挥设备潜力。近几年来，不少地区和单位，把软胶囊剂作为扩大经济效益的一种手段，盲目设点，有的厂家，不具

21、备工艺条件，没有技术力量，一哄而上，结果机器进厂后，附属设施不配套，开机不正常，更谈不上经济效益。还有的厂家，设备购置后没有品种，不能发挥设备能力，而多数厂家，缺乏设备正常维修和保养，除了几家老厂和技术力量强、职工素质好的新厂外，其余均没有发挥设备的潜力。2 与国外相比品种仍贫乏，不能适应市场需求。目前，国内转胶囊剂品种，已有几个重点品种，如脉通、维生素E、月见草油胶丸等；而国外软胶囊品种已有3000多种，其中滋补营养品占70%以上，这些品种的生产，均由药厂委软胶囊剂生产厂加工，品种不重复。与国外相比，我国软胶囊品种贫乏，虽然近十年稍有发展，但速度太慢，数量太少，滋补营养品仅占40%，而且几个

22、重点品种，重复生产，一哄而起，大家均想生产产值高，利润大，工艺简单的品种，致使个别品种造成挤压，而从整体上看，软胶囊剂品种，远远不能适应市场需求。 3 制造工艺落后，尚有药液分层等问题。现阶段，我国软胶囊机（旋转式）主要用于填装油性液体或混悬液，但是尚有不少品种处于固液相分离状况，导致成品发生含量不均，丸重差异加大，成品率降低，生物利用度差等问题。目前，已有厂家着手研究药液的均匀度及粒度、粘度等问题，但还存在着分层，与国外同类产品相比，仍有差距，有待进一步改进。 4 部分软胶囊剂崩解迟缓。原因是囊液中的醛基与明胶分子中的氨基形成氨醛缩合物，使胶囊壳溶解困难或是因制备时加热导致明胶产生物理变化所

23、致。目前生产上有使用明胶诱导体，添加有机酸或使用明胶水解物等方法解决崩解迟缓问题。也可在明胶溶液中加入5%PEG400以缩短崩解时间。 5 软胶囊剂对包装容器的吸附现象。原因是囊材中含有较多甘油，在流通过程中存放时间长或温度过高可发生吸附现象。故软胶囊应贮存在阴凉干燥处。近年，针对软胶囊吸附问题，在制囊技术上作了一些改进，如在囊材中加入一些结晶纤维素，可较好地解决吸附问题，或用蜡对软胶囊表面处理，也可达到防止吸附的作用。以上两种处理方法成本低，操作简单，有望在生产中得到应用。 6 软胶囊较长时间贮存会出现囊壳老化变硬现象 据分析，囊材中各种辅料的比例及空气中的氧是导致囊壳老化变性的直接原因。此

24、外，胶囊内药物组成和性质也会影响囊壳的稳定性。据报道，在囊材中加入少量抗氧剂可延缓囊壳的老化。 总之，由于软胶囊剂具有的特性，而使它成为一种很有发展前途的剂型。随着制药科学的进步，软胶囊剂无论在制备理论，还是在制备技术及制备机械诸方面都将得到进一步的发展，目前存在的问题将会得到稳妥的解决。七 发展方向 1、 努力提高产品质量 产品的质量是企业的生命，不但要提高产品外观质量，更要注重产品的内在质量。目前，有不少品种，既没有定性，更没 有定量指标，仅控制装量差异，产品质量又不稳定，外商不敢要货，出口量甚微，尤其药液粒度及均匀度问题，更是产品质量的关键，必须寻找适合本产品的稳定剂及混悬剂，摸索其用量

25、，应组织攻关。不断增加产品的科技含量，逐步过渡到能开发出具有自主知识产权的品种。 2、 加强科技合作 许多西方国家，对制药工业，高速度发展的成功经验之一，就是科技合作，不但在国内开展合作，更主要与国外发达国家的制药厂进行合作；而在我国同行业之间缺乏技术交流和共同研讨，与国外的交往更少，软胶囊剂也是如此。国内各厂家有优势与长处，应通过交流，吸取别人长处，克服自己缺点，把各自的产品质量上个新台阶。 为了促进发展，必须科技领先，加强横向联系，注重新品开发，调整产品结构，逐步向国际市场靠拢。其次，把出品作为主要目标，把国际合作放在重要位置，以推动出口，带动科研。 3、 加强情报工作 对国内同类产品的现

26、状组织调研，摸清国外水平与自己的差距。中国的医药产品要进入国际市场，并站稳脚跟，就必须有自己的独创产品，加强新药研究的组织工作，避免重复研究，为创制更多新的软胶囊品种而努力。 4、 大力 开发中药品种 当前，在世界范围内，对天然药物的兴趣，日益浓厚，地球上，已掀起了一股“中药热”。中药是我国这瑰宝，应视为增加新品种来源的一条重要途径，藿香正气软胶囊的问世，打响了中药软胶囊制剂的第一炮。随着人类寿命的延长，老年性疾病首当其冲，因而保健药物的开发，成为当务之急。中药方剂中，有许多古方、验方、补益方，补而不燥，吸收好，副作用小。应发扬中药对康复保健具有独特功效的优势，创制具有中药特色的传统药、民间药及保健药，努力发挥祖国传统功效的优势，尽可能出口深加工的制剂，积极开拓国际市场，为国家争创外汇。 软胶囊用于鱼肝油、维生素E等药物油溶液的填充，人们已不陌生，但对于中药，尚处在开始阶段，属于比较新的剂型。由于软胶囊具有外型美观、分散均匀、稳定、装置准确、生物利用度高的优点，其在中药领域的应用也日益广泛，特别是对于那些含挥发性成份较多且性味苦涩的中药提取物，更具有其独特的包埋与掩盖作用。