清洗验证检查指南.docx

1、清洗验证检查指南FDA 清洗验证检查指南I 引言 自FDA 各种文件（包括化学原料药检查指南、生物技术检查指南）首次提出这个问题之后，清洗过程的验证已经引发了很多讨论。FDA 的文件明确指出要求对清洗过程进行验证。本指南讨论了各种可接受（或不可接受）的验证方法，从而使FDA 的检查具有一致性。但必须清楚地认识到：与其他工艺验证一样，清洗验证方法也不止一种。所有过程验证的检查标准是：检查其科学数据能否证明系统稳定一致地达到预期目的，系统结果稳定地符合预先制定的标准。本指南仅适用于设备化学残留物的清洗验证。 II 背景 对于FDA 而言，使用设备前进行清洗不是什么新要求。1963 年GMP 法（1

2、33.4）规定“设备应处于清洁、有序的状态”。1978 年的cGMP 中规定了设备清洗的章节（211.67）。要求清洗设备的主要目的还是防止污染或混料。由于设备清洗维护不当或防尘管理不当，FDA 检查官曾十分注意检查卫生状况。过去FDA 总是更注意检查青霉素类与非青霉素类药物之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污染问题。在过去二十年间，因实际或潜在的青霉素交叉污染问题已从市场上撤回了大量的药品。另一个事件使FDA 对交叉污染问题日益重视，即1988 年从市场上撤回了消胆胺成品制剂，原因是规程不当。生产该制剂的原料药受到了农业杀虫剂生产中少量中间体和降解物质的污染。造成交叉污染的主要原

3、因使用了回收溶媒。而回收溶媒受到了污染，原因是对溶媒桶的重复使用缺少监控。贮存杀虫剂产生的回收溶媒桶又重复地用于贮存该药品生产中的回收溶媒。而工厂没有对这些溶媒桶进行有效的监控，没有对其中的溶媒进行有效的检验，也没有对桶的清洗规程进行验证。被杀虫剂污染的部份化学原料药运到了另一地点的第二家工厂生产制剂，使该工厂的流化床干燥器中物料袋受到了杀虫剂的污染，料造成各批产品受到污染，而该工厂根本就没有生产杀虫剂。1992 年，FDA 对一家海外原料药生产厂发出了进口警告，该工厂使用同一设备生产强力甾类物质和非甾类物质。该工厂是多品种原料药生产厂。FDA 认为交叉污染的可能性很大，对公众的健康造成了严重

4、威胁。该工厂仅在FDA 检查时开始清洗验证工作，FDA 在检查时认为该清洗验证不当。理由之一是：工厂仅寻找没有前一种物质存在的证据。但是用TLC 法检验洗涤水之后，找到了设备中还残留了前一产品生产过程中的副反应物质和降解物质的证据。 III 清洗验证的要求通则 FDA 要求：建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规定设备各部件的清洗过程。若同一产品、不同批号的清洗使用一种方法，而更换品种时使用另一种清洗方法，应在书面规程中说明清洗方法的不同之处。同样，若水溶性残留物质与非水溶性残留物质的清洗方法不同，则书面规程中也应对两种方法进行说明，必须明确规定在什么情况下执行哪一种清洗方法。化学原料

5、药生产中产生柏油状或粘胶状残留物质的某些生产工序，可考虑使用专用设备。流化床干燥器物料袋也是一种难以清洗的设备，通常也只用于一种产品的生产。清洗过程本身产生的所有残留物质（洗涤剂、溶媒、等）也必须从设备中除去。 FDA 要求：必须建立书面的清洗方法验证通则。 FDA 要求：清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间。 FDA 要求：对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。 FDA要求：按上述验证计划进行验证工作，记录验证结果。 FDA 要求：做出最终的验证

6、报告，报告应由有关管理人员批准，并说明该清洗方法是否效。报告中的数据应支持结论，即：“残留物质已经减少到了可接受的限度”。 IV 清洗验证的评价（检查） 首先，应重点关注验证过程的目的。我们曾遇到过有些公司就没有建立验证的目的。很多工厂在验证时取了大量的样品，做了大量的检验，却没有对清洗各步操作的效果做出真正的评价。评价清洗方法时，应注意几个问题：如，设备部件或设备系统到什么程度才算清洁？是否必须要用手擦洗？用手擦洗而不用溶媒清洗会得到什么效果？人工清洗时，批与批之间、不同之间有多大差异？评价和检查清洗方法时，这些问题都十分重要，因为检查官必须确定该清洗方法的效果（有效性）。而且这些问题也有助

7、于省去多余的步骤而有效地工作，从而为公司节约资源。检查每个设备部件有几种清洗方法。理想地说，一个设备部件或一个系统只有一种清洗方法，但这还取决于生产的品种，以及同一品种不同批号之间、或不同品种之间是否需要清洗。若该清洗方法只用于同一品种不同批号（或同一种中间体的不同批号），则只需要达到“目视清洁”的标准即可，这种批与批之间的清洗不需要验证。 1 设备的型式 检查设备的型式，尤其是使用半自动或全自动现场清洗（CIP，Clean-in-place）系统的大型生产系统，需要重点检查。如，应该使用没有球阀的卫生型管道系统。若使用了非卫生型的球阀（这在原料药生产中很普遍），清洗就会十分困难。若在现场检查

8、中发现使用了上述类型的设备系统，清洗操作人员必须对这种问题有所认识，必须经过特殊培训，从而能够正确清洗系统和阀门。要检查操作工人对设备系统的了解程度、培训水平和现场清洗操作的经验。还要检查书面的、验证后的清洗方法，从而确定设备系统的清洗得到了正确的验证。对于大型系统，如，使用长输送管道的设备，要检查流程图和管线图，从而确定需要清洗的阀门以及是否有书面的清洗规程。需要清洗的管道和阀门应做出标记，易于操作人员识别。阀门标识不当（无论是图纸还是实物）均会导致清洗不正确。必须检查清洗记录是否记录了关键因素。检查生产工序结束至清洗开始的时间长短，这对于外用剂、悬浮剂和原料药的生产尤为重要。因为残留物质干

9、燥后，会直接影响清洗的效果。无论是否使用现场在线清洗装置，都应考虑检查设备清洗中的微生物菌情况。这需要很多预防措施，而不是在染菌之后再除菌。应有证据证明：设备的日常清洗和贮存不会繁殖微生物菌。如，设备贮存之前应进行干燥，清洗后的积水绝不能遗留在设备中。清洗之后，会对设备进行消毒（虽然设备可能是用于无菌生产或非无菌生产，但产品会产生微生物菌）。虽然本指南不针对消毒过程，但仍应注意检查清洗过程和贮备过程对微生物菌的控制程度，从而保证在后续的消毒过程中能够达到无菌规定要求。从无菌生产中热原控制要求方面而言，这一点也十分重要。因为设备消毒无法使大量热原灭活或除去大量热原。 2 书面清洗规程 规程和记录

10、要检查验证后的清洗方法是否专一、详细，检查需要记录的项目。我们曾见过许多SOP 通则，涉及了许多批生产记录，其中要求对每一步操作做出专门的记录。系统的复杂程度不同，清洗方法以及操作人员培训程度和能力也不同，各种清洗工作或规程记录的数量也会有不同。需要进行更为复杂的清洗记录时，必须对关键的清洗工序做出记录（如，某些原粉合成工序），应有专门的设备记录，包括清洗人员姓名、清洗时间。相对简单的清洗工作仅记录“全部清洗工作已经执行”就足够了。其他因素，如清洗历史、清洗后测出的残留物水平、检验结果的可变性等有时也要记录。如，清洗之后，残留物含量具可变性，而又认定该清洗方法是可接受的，则必须证明清洗过程和工

11、人操作的有效性。必须对清洗方法做出正确的评价，尤其是认为工人操作有问题时，就更要求做出更为详细的记录，进行更多的培训。 3 分析方法 应检查残留物或污染物分析方法的专一性和灵敏度。借助于先进的分析技术，清洗和生产过程中极少的残留物或污染物也能够被检查出来。检验不出污染物或残留物浓度，并不能说明清洗之后不存在残留物污染物，而只说明样品中没有分析方法灵敏度之内或检验限量之内的污染物。工厂应对分析方法进行挑战性实验，即：证明取样方法能够从设备表面取到污染物，其收率是多少，如50%, 90%等。根据取样结果再做出结论。取样技术不当也会得出相反的结论（见下述）。 4 取样 可接受方法有的两种。最好是直接

12、从设备表面取样。另一种方法是取漂洗水样。 a. 表面直接取样法 检查取样的类型，以及对检验数据的影响。取样器具可能会干扰检验结果。如，已发现取样拭上的粘胶会干扰样品的分析。在验证初期，必须保证使用适当的取样介质和溶媒（用于从取样介质中提取样品），并且方便使用。直接取样法的优点在于：能够对最难清洗、能够到达的表面清洗程度进行评价，从而确定选定的单位面积上残留物/污染物含量。此外，还能够取到“干燥”后或不溶性残留物样品。 b. 漂洗液样品 具有两点优势：能够对较大表面积进行取样；能够对到达不到的系统或日常工作无法拆卸的部位取样并做出评价。其缺陷是：残留物或污染物可能是不溶性或吸藏在设备中。此时，可

13、使用“脏点”类推法进行评价，干燥的残留物检验，更不能检测漂洗水样，而是检查“脏点”，从而确定清洗是否干净。通过检验漂洗水样来验证清洗方法时，应检查是否直接检验了漂洗水样中的残留物或污染物。若仅检测漂洗水样的水质情况，而不测定可能存在的污染物含量，这种做法是不能接受的。 c. 日常生产的中间控制 进行监测：分析方法得到验证之后，日常检验可使用间接检验法，如电导率项目测定。由于原料药生产使用了反应罐和离心机，大型设备之间用管道连接，因此只能取漂洗水样。这种情况下，日常检验更需采用间接检验法。但必须证明间接检验法与设备状况的相关性。应验证并有书面证据证明：用间接法检验未清洗设备时，检验结果能够证明设

14、备不能使用以及未清洗。即：该检验结果能够得出不能够接受当前设备状况的结论。 V 残留物/污染物限量的建立 对于清洗方法是否得到了验证，FDA 不打算建立统一的判断标准，这也没有意义。因为原料药、制剂生产的品种范围太多。工厂应根据自身对该药品的理解确定合理的残留限量，该限量应是实际可测的。工厂还应证明分析方法的灵敏度，这一点十分重要。工业界已提出分析检测的限量标准，如：10ppm；生物活性检测限量标准，如正常治疗剂量的1/1000；或感官限量标准，如“无视在残留物”，等等。要检查建立残留限量标准的方式。在这方面，原料药与制剂不同。制剂生产是已知残留物的化学名称（如来自于活性成份、非活性成份、洗涤

15、剂等），而原料药可能会无法得知，会有部份反应物和其他副产物。仅注意重要反应物的残留限量是不够的，因为其他化学变量可能更难以除去。此时，除化学分析之外，可能还需要TLC法。原料药生产中，尤其是强力化学药物，如甾类物质，若不使用专用设备，就必须考虑副产物残留量的问题。检查的目的是保证所有限量的规定有科学的依据。 VI 其他问题 a. 无效对照剂 评价和验证清洗方法时，有些工厂在相同设备、相同操作参数下生产无效对照剂进行验证。然后检验分析该批无效对照剂，测定是否受到了上批药品残留物的污染。但是，我们已经记录了使用无效对照剂验证的几个问题。首先是无法肯定药品残留物是否均匀分布于生产系统内。若出料阀或混

16、料机斜槽受到了污染，分布于无效对照剂中的药品残留物也不均匀，出料起始阶段对照剂中药品残留量分布通常最多。此外，若污染物或残留物粒度较大，在对照剂中分布也不可能均匀。有些工厂假定残留物均匀地损耗于设备表面，这是无效的结论。而且任何强有力的分析手段都会因污染物的稀释而受到削弱。由于这些问题的存在，无效对照剂验证法应与漂洗水样检验或直接取样检验结合使用。 b. 洗涤剂 若使用洗涤剂或肥皂清洗，应考虑检验残留物质时可能会遇到的困难。常见问题是洗涤剂的组成问题。许多洗涤剂供应商不会提供详细的配方，使用户无法评价其残留物。与药品残留物一样，工厂应评价使用洗涤剂清洗的有效性、以及除去洗涤剂残留物的有效性，

17、这十分重要。但是，与药品残留物要求不同的是：清洗之后，不得有任何浓度的洗涤剂残留物存在（或对于高灵敏度的分析方法而言，其残留物浓度必须极低）。洗涤剂不是生产工序中的物质，而仅仅是用于帮助清洗而加入的物质。因此，洗涤剂应易于清除。否则，就应选择另一种类型的洗涤剂。 c. 检验直至清洁 有些工厂的做法是：自清洗开始就一直不断地检验和评价多次检验结果，直到洁净为止。他们对设备和系统取样、检验，再取样、再检验，直至得到一个“可接受”的残留量水平。对于采用经过验证的清洗方法对设备或系统进行清洗时，不应采取这种重复取样的做法。这种做法只有在极少数情况下可以接受。不断地检验和取样只能说明一个问题：即，所采用

18、的清洗方法没有得到验证。因为不断复试实际上反映并记录了这样一个事实：即，进行无效清洗之后，仍有超量的残留物/污染物存在。 PIC/S 的验证指南 2. 导言 PIC/S 和EU GMP指导原则的附录15 中对确认(Qualification)和验证(Validation)的基本原则及应用进行了阐述。本文件包含了药物生产过中与设备确认和工艺验证相关的如下这四个方面的建议： 验证主计划 安装和运行确认 非无菌工艺验证 清洗验证 本文件中的建议确定了上述这四个方面的基本原则。 2.1 本文件的目的 2.1.1 这些建议性文件的主题涉及的是那些审计人员和制药企业都认为需要对现行PIC/SGMP 指导原

19、则进行补充的领域。 2.1.2 本文件的目的在于给GMP 审计人员提供一个指导文件，可用于培训和检查的准备工作。 2.2 范围 2.2.1 每个建议文件中所确定的原则既适用于原料药，也适用于制剂。 2.2.2 在公布时，本文件反映了当前的技术水平。但并不能因此而成为技术革新和追求卓越的一种障碍。 2.2.3 本文件中的建议并不强制制药企业执行。然而，制药企业应当要适当考虑这些建议。 2.2.4 需要注意的是本文件并未包括会影响GMP 的计算机系统方面的附加要求。 2.3 确认和验证的目的 确认和验证的目的在于建立和提供如下这些方面的书面证据： 2.3.1 厂房，设施，设备和工艺是根据GMP 要

20、求进行设计的。这通常就是设计确认(DQ, 2.3.2 厂房，设施和设备是根据设计要求进行建造和安装的。这就是安装确认(IQ, Installation Qualification). 2.3.3 厂房，设施和设备的运行符合其设计要求。这就是运行确认(OQ, Operational Qualification). 2.3.4 一特定工艺能够持续地生产出符合预期质量标准和质量属性的产品。这就是工艺验证(PV, Process Validation)。也被称为性能确认(PQ, Performance Qualification) 2.4 术语 2.4.1 本文件中所用到的术语，若现行PIC/S GM

21、P 指导文件中没有对其进行解释，则在本文件的结尾处会有其解释。 2.4.2 有必要对术语的可替换性进行说明，特别是那些国际认可的术语。“验证(Validation)”通常被认为除了验证工艺本身外，也包括设备确认(equipment qualification)的安装确认和运行确证。然而，在本文件中，这些术语是不能互换的。 2.5 何时进行确认和验证 2.5.1 厂房，设施，设备或工艺的可能会直接或间接影响到产品质量的方方面面及其重大变更都应当要进行确认和验证。 2.5.2 设备确认(Equipment qualification)并不是一个新概念。很多供应商经常会在安装前或安装后进行设备核查(

22、Equipment check)以确认其功能是否能符合已定标准。 2.5.3 类似的，产品和工艺的开发(Development), 放大(Scale-up)和投产(Transfer into production)也不是一个新概念。尽管术语会变化，甚至不同的用户有不同的术语，但验证的基本概念是不变的。 2.5.4 然而，在过去，一般来说，无论是设备供应商还是制药企业都没有对确认和验证工作的书面记录给予足够的重视。因此，公司经常不能向审计人员提供书面材料说明其何时和如何进行了这些确认和验证工作。 2.5.5 不可能很明确地确定何时需对哪些具体的方面进行确认和验证，因为生产操作和设施在规模和复杂性

23、上都有很大的不同。 2.5.6 GMP 要求每个制药企业都要确定需要进行哪些确认和验证工作以证明特定操作的关键方面是受到控制的。人们对一个操作中哪些方面是关键的成为一个共识并充份理解还需要很长一段时间。 2.5.7 在验证方案中，公司应当要清楚地说明每个确认和验证项目的关键因素。 2.5.8 编定工作计划文件时，尽可能的考虑采用先进标准。 2.5.9 公司在进行确认和验证项目时，是需要相当多的资源的，特别是时间，资金和人员方面的。 2.5.10 有很多种方式来进行确认和验证。每个公司会有其首选的一套方法，审计人员会根据其自身的特点来考虑。 2.5.11 确认和验证工作会需要供应商，合作者以及顾

24、问的专业人员参加。在这种情况下，合同提供者有责任从项目控制和文件上确保验证工作质量。 2.5.12 确认和验证工作并不是一次性工作，比如说，新的生产操作的启动。在第一次执行之后，还应当要有后续工作。 2.6 变更控制 2.6.1 公司有义务对药品生产中所用到的厂房，设施，设备，物料和工艺的变更进行控制，并确保对所涉及系统处于持续的验证状态。 2.6.2 在相关公司文件中要对此义务进行说明。比如说，质量手册，质量方针文件、验证主计划。作为公司质量管理系统的一部分，公司应当要正式建立变更控制程序。 2.7 确认和验证的职责 2.7.1 制药企业中确认和验证的职责是方面的。现行PIC/S GMP 指

25、导文件中说，通常来说生产部门和质量部门是有责任的。“确保已做了适当的验证工作。” 2.7.2 GMP 指导文件中明确指明了生产部门和质量部门的责任，实际上，通常验证项目也会涉及到其它部门，比如说，工程部，研发部以及合作者。 2.7.3 制药企业有责任确定其内部人员和外部合作者在确认或验证项目中各自的责任。这应当是验证主文件的一部分。然而，公司的QA(Quality Assurance function) 通常要起到对整个确认和验证的整个过程进行监控的关键作用。 2.7.4 建议公司对验证工作进行积极地协调和管理。为达到这个目的，通常建立验证小组并明确各个验证小组成员的责任。公司的最高管理层应当

26、要理解，一个验证项目所需要的人力，时间和资金，并要为工作的开展提供必要的资源。 3. 确认和验证之间的关系 设计确认 - 安装确认 - 运行确认 - 工艺验证(性能确认) - 变更控制-设计确认 4. 验证主计划 4.1. 基本原则 4.1.1 通常验证需要对工艺中的各个工序进行细致的准备的和安排。此外，应当要根据正式批准的标准工作和管理程序来有计划地开展所有相关工作。此外，验证还有如下特征：多学科方法：验证具有一个独特的特征那就是验证工作需要各方面专家的合作，比如药剂人员，工艺人员，计量人员，分析人员，生物技术人员，工程人员及QA 验证专家等。严格的时间期限：一般来说，验证工作需要有严格的时

27、间安排。通常验证是采用新工艺、新设备进行带进常规操作之前的最后一个研究阶段。成本：验证研究是成本很高的，因为它们需要专业人员的时间和昂贵的技术。 4.1.2 验证的上述这些因素验证的实现需要有一个很好的组织机构。验证主计划(ValidationMaster Plan, VMP)中应当要对此进行足够详细地描述。 4.2 目的 4.2.1 验证主计划(VMP)应当要对整个验证操作，组织机构，内容和计划进行全面安排。验证方案(VMP)的核心是列出所有需要验证项目及其时间安排。 4.2.2 验证主计划(VMP)有助于管理层： - 知道验证项目所涉及到的时间，人员和资金； - 理解验证的必要性。 验证方

28、案(VMP)也有助于验证小组的所有成员： - 知道他们各自的任务和职责。 验证方案(VMP)也有助于GMP 检查人员： - 理解公司进行验证的方法和进行所有验证活动所建立的组织。 4.3 定义 4.3.1 验证计划(VMP)是对公司的整个体系，及用于建立性能充分性的方法进行综述的文件。 4.4 范围 4.4.1 验证主计划(VMP)应当要包括所有和关键技术操作相关的验证活动，所有和公司内产品和工艺控制相关的验证活动。它还包括关键生产设备的控制设备的确认。 4.4.2 它包括：前瞻性验证同步验证，回顾性验证以及再验证。 4.4.3 如果是一些大型项目，比如说建造新的厂房等，最好的办法往往是单独编

29、写一份验证主计划(VMP)。(在这种情况下，验证主计划(VMP)应当是整个项目管理的一部分。) 4.5 格式和内容 4.5.1 验证主计划(VMP)是个概述性文件，因此它应当要简洁明了。验证主计划(VMP)不需要重复在其它地方已有的文件，只需参考这些文件即可，比如方针文件，标准操作规程(SOP) 和验证方案/报告等。验证主计划(VMP)应当要经过管理部门批准。 4.5.2 一个验证主计划(VMP)应当要包括如下这几方面的资料。 导言 4.5.2.1 公司的验证方针，验证主计划(VMP)所包含的所有操作的概述，地点和时间安排(包括先后顺序)。所有验证活动的组织结构 4.5.2.1 如下工作的人员

30、职责 - 验证主计划(VMP) - 每个验证项目的具体方案 - 验证工作 - 报告和文件的准备和控制 - 验证过程中每个阶段的具体验证方案和报告的批准 - 引用和评审的跟踪系统 - 验证所需的培训。 工厂/工艺/产品描述 4.5.2.3 提供其它文件的引用号。应当要包括是否要进行验证的理由说明，验证方法和验证程度的理由说明。 注：验证的基本原则是对工艺，系统等进行挑战。对于所有还未到达“最坏情况”的情形都要进行理由说明。为了对“最坏情况”进行验证，可以考虑对产品/工艺进行分组。当“最坏情况”不能被模拟时，则应当要确定所做分组的理由。特殊工艺考虑 4.5.2.4 在该标题下，要简要说明那些工厂和

31、工艺等的特殊性质和要求，它们对生产出符合质量的产品是至关重要的，或者是需要额外注意的。需验证产品/工艺/系统的列表 4.5.2.5 验证主计划(VMP)中所包含的所有验证活动都应当要以矩阵的形式进行概述和编排。这样的矩阵应当要提供一个概述，并包括如下内容：验证主计划(VMP)中所包含的所有项目，这些项目对验证所需的程序进行了描述“也就是IQ，OQ，和/或PQ”。它也应当要包括那些用于确定工艺和系统的验证状态所用的分析技术的验证。验证方法，也就是前瞻性验证，回顾性验证和同步验证。再验证活动实际状态和将来的安排。关键合格标准 4.5.2.6 上述项目的关键合格标准的综述。 文件格式 4.5.2.7

32、 应当要对方案和报告所用的格式进行描述或参引。所需的标准操作规程(SOP) 4.5.2.8 列出所有相关的SOP规划和时间安排 4.5.2.9 验证主计划(VMP)中应当要对完成整个验证所需的人员(包括所需的培训)，设备和其它特殊要求进行估计。整个项目的时间安排，及子项目的详细规划。这个时间安排可以包括在上述的矩阵中(4.5.2.5)。验证安排需要进行定期更新。 变更控制 4.5.2.10 公司应当承诺要对物料，设备，设备或工艺(包括分析技术)的重大变更进行控制。 5. 安装和运行确认 药品生产过程中所用到设备的安装确认和运行确认的建议 5.1 原则 运行确认 5.1.1 安装确认和运行确认通过适当的性能测试和相关的文件与记录确保设备和辅助系统或子系统都是正确的，将来的所有操作都是可靠的，都会在规定或指定的操作范围内。 5.1.2 这些建议概述了所有药品生产(包括原料药API)过程中所用