妊娠期结核的研究进展.docx

1、妊娠期结核的研究进展妊娠期结核的研究进展 摘要：数10年来，结核病一直是危害公共健康的严重传染疾病，其发病率和死亡率仅次于艾滋，是高负担国家乃至全球性的健康问题。我国是全球第二大结核病高负担国家，结核的防治工作尤为重要。 关键词：妊娠；结核 HIV -干扰素 随着现代结核病控制策略的广泛实施，我国结核病防治工作取得了长足的进步，我国涂阳和菌阳患病率大幅度下降，活动性肺结核患病率及耐药率有所下降，但仍存在结核患者总数多、耐药率高等问题。妊娠期人群结核发病率、死亡率均较高，现就其研究现状及进展做一综述。 1 妊娠期结核 结核是继HIV感染之后的全球第二大死亡原因之一，也是导致妇女死亡的前三大死亡因

2、素之一。2010年我国结核大型流行病学报告显示，结核发病率男性高于女性，但育龄期女性结核患病率高于男性，且我国存在人口基数大，女性尤其是育龄期女性数量多的特点，在中国，妊娠期结核仍是影响围生期妇女的重大疾病之一。 2 妊娠与结核的相互作用 2.1妊娠对结核的影响 WHO及各国指南均指出，妊娠对结核发病率无影响，但英国一项调查结果显示，妊娠期间及产后结核发病率（15.4/10万）明显高于非妊娠人群结核发病率（9.1/10万）。这可能和妊娠期间母体特定T淋巴细胞亚群（CD4+、CD25+、Foxp3+）被激活，部分细胞免疫系统如白细介素-10（IL-10）、转化生长因子（TGF-）功能受抑制有关。

3、 2.2结核对妊娠的影响 结核对妊娠的影响由多种因素决定。结核的延迟诊断、重症结核、合并肺外结核、合并HIV感染、未正规治疗等均是导致妊娠期预后不良的危险因素。患结核的妊娠期妇女最常见的产科并发症为自然流产率高、胎儿宫内生长发育迟缓、妊娠期间体重增加不理想。这些并发症可能与母体发热、缺氧及营养不良等因素有关。 3 妊娠期结核的诊断 3.1妊娠期结核的临床表现 妊娠期结核临床表现与一般结核临床表现相似，主要表现为咳嗽、咳痰、咯血、乏力、纳差、午后潮热盗汗、消瘦等。但这些症状无特异性，易被妊娠期早孕反应及妊娠后体重增加掩盖，与妊娠期上呼吸道感染及肺部感染经抗生素治疗无效等疾病的表现难以鉴别。由于结

4、核病表现易被其他症状掩盖，发现和确诊结核感染时，结核病往往已进展为重症肺结核或有肺外结核表现，如合并呼吸衰竭、急性呼吸窘综合征、并发结核性脑膜炎、结核性腹膜炎等。 3.2妊娠期肺结核的筛查 妊娠期机体处于免疫抑制状态，结核临床表现不典型，易被妊娠期早孕反应、妊娠期体重增加及肺部感染等表现掩盖，且妊娠期接受X线检查相对禁忌，难以通过影像学早期发现病变，这些原因导致了妊娠期结核早期易忽略和延误治疗。肺结核的筛查主要依靠临床症状、影像学检查及结核菌素皮肤试验（tuberculin skin test，TST）。对于定期产检孕妇，尤其有活动性结核患者接触史的高危孕妇， 可常规用WHO所建议的结核病症状

5、筛查表进行筛查，筛查结果阴性可排除孕妇感染TB的可能。 3.3妊娠期肺结核的实验室诊断 由于结核病症状筛查表敏感性高、特异性低，对于筛查阳性的患者，需进一步完善相关辅助检查明确结核的诊断。孕妇接受放射线检查相对禁忌，目前MRI尚无成熟的诊断结核的方法，其诊断主要依靠细菌学、免疫学及分子生物学检测方法。现将其常用检测方法介绍如下。 3.3.1结核的细菌学诊断 3.3.1.1涂片法 痰涂片找抗酸杆菌简单、快速，是临床最常用的检测方法，常作为诊断肺结核的常规方案，也是确定化疗方案和治疗效果评价的重要指标。涂片检查常用方法最为萋尔-尼尔逊染色法（Ziehl-Neelson，Z-N）染色法及荧光染色法。

6、荧光染色法敏感性及特异性均高于Z-N染色法，且存在操作简单，易识别等特点，是临床最常用染色法。 3.3.1.2培养法 罗氏培养法是诊断结核的金标准，但其培养时间长，阳性率低，目前临床常应用BACTECTMMGITTM960和BacT/ALERT3D快速培养仪系统对Mtb进行分离培养。快速培养仪系统阳性率较改良罗氏法高10%左右，培养时间较短，但其敏感性较低。目前，传统培养方法也在不断改进，双相罗氏培养基可将培养时间缩短至1314d，血琼脂、营养琼脂可将培养时间缩短至9.6d，其分离培养阳性率与快速培养仪系统相当，可考虑作为常规培养的替代方案。 3.3.1.3抗结核药物药敏试验 抗结核药物药敏试

7、验是临床医生指导结核病患者用药、制定治疗方案的重要依据。WHO把比例法作为药敏检测的金标准，但WHO最新有个关于抗结核药物药敏检测的综述中已经认可商业化液体培养检测系统建议的用绝对浓度法检测异烟肼和利福平的结论。对用绝对浓度法检测乙胺丁醇、吡嗪酰胺和二线药物药敏检测结果是否准确，仍有待进一步研究。 3.3.2结核的免疫学诊断 结核分枝杆菌表达的抗原刺激机体免疫系统可产生特异性抗体早期分泌抗原靶6 ku蛋白（early secretary antigenic target 6 ku protein，ESAT-6）和培养滤液蛋白（culture filtrate protein，CFP-10）。通

8、过检测这些特定的抗体及结核特定抗原，可判断机体是否存在结核感染。干扰素释放试验（Interferon Gamma Release Assay，IGRA）通过检测全血或外周血中-干扰素水平判断有无结核分支杆菌感染。目前IGRA应用最广泛的有两种试剂：QuantiFERON-TB GOLD in tube（QFT-GIT）试剂和结核感染T细胞检测试剂（T-SPOT.TB），两者敏感度和特异性相当。IGRA敏感度和特异度均明显高于TST，且不受接种卡介苗影响，受机体免疫状况影响小，是诊断潜伏性结核杆菌感染的重要方法。但IGRA费用高，在国内推广有一定难度。 3.3.3结核的分子生物学诊断 结核的分子

9、生物学诊断目前已获得WHO认可，其检测方法均以核酸扩增为核心技术，其主要检测方法有Xpert Mtb/RIF技术、分子线性探针技术。 3.3.3.1Xpert Mtb/RIF技术 Xpert Mtb/RIF技术是基于结核分支杆菌核酸扩增为基础的全自动分子诊断方法，是结核快速诊断的重要方法之一，其检测时间仅为2h，诊断率明显高于显微镜，其检测利福平药敏的结果快速且准确，且对HIV患者特异性高，可提高严重免疫抑制的HIV感染患者的结核诊断率。但Xpert Mtb/RIF成本昂贵，技术要求高，在我国尤其是低收入地区广泛推广较困难，在中等收入及以上地区可考虑用此方法检测疑似结核病患者。 3.3.3.2

10、分子线性探针测定 分子线性探针测定中，最常用的是耐药结核分支杆菌基因分型技术。经过不断研究，目前GenoType MtbDR已发展至GenoType MtbDRsl和GenoType MtbDRplus。分子探针检测结核耐药只需7d，且对异烟肼、利福平耐药性的敏感度和特异度均高，是检测结核耐药性的重要方法。 4 妊娠期肺结核的治疗 妊娠期结核病是一个多学科的问题，其处理需要产科医生、传染科医生、新生儿科及公共卫生单位共同协作。其治疗与其他人群相同，以药物治疗为主。 4.1妊娠期结核病的抗结核药物治疗 妊娠期肺结核并无抗痨治疗禁忌，其治疗方案与其他一般患者差异不大，主要通过在医务人员直接面视下督

11、导化疗（directly observed treatment short-course，DOTS）在全疗程中规律、联合、足量和不间断地实施规范化疗， 从而治愈肺结核。这种疗法需要联合治疗至少6个月，其一线用药主要有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇。对于药物敏感结核和依从性好的患者，结核治愈率高达90%以上。 4.2妊娠期多重耐药结核的治疗 MDR-TB的孕妇大部分需要使用左氧氟沙星，丁胺卡那霉素，卡那霉素，卷曲霉素，乙硫异烟胺等二线抗结核药物治疗。近年来，利奈唑胺、莫西沙星也常用于MDR-TB的治疗，其安全性和有效性已得到临床证实。贝达喹啉不良反应较少，对于MDR-TB疗效肯定，已被美国F

12、DA批准用于MDR-TB的治疗。遗憾的是，大部分二线抗结核药物均没有良好的妊娠期安全性。有少数案例报道，孕妇使用乙硫异烟胺、吡哆醇、卷曲霉素等二线抗结核药物后并未发生严重不良产科结局，娩出儿童长期随访也未见明显毒副作用。但上述案例数量均较少，其结论仍有待大量流行病学资料证实。由于妊娠期用药的限制性，其药物治疗风险大，预后差，对于患MDR-TB的孕妇，提倡治疗性流产或在条件允许时延迟开始治疗时间。 4.3妊娠期肺结核的手术治疗 妊娠期肺结核手术治疗与其他患者无明显区别，手术主是针对那些内科治疗不能获得良好效果的难治性结核患者，尤其是药物治疗失败、存在持续排菌空洞、肺叶破坏和大咯血患者。目前国内主

13、要通过LTB-S最佳手术时机判断系统决定其手术时机和术式。肺结核外科手术、有效，可提高MDR-TB治愈率，是治疗肺结核不可或缺的治疗手段。 4.4妊娠期肺结核的产科处理 结核并非终止妊娠指征，但有以下情况时，应考虑终止妊娠：肺结核导致严重呼吸衰竭估计不能耐受继续妊娠及分娩者；考虑多重耐药肺结核需使用二线抗结核药物估计对胎儿有不良影响者；合并其他产科并发症需终止妊娠者。其终止妊娠方式应根据产科情况决定。 5 妊娠期期结核和HIV联合感染的治疗 据WHO报告，结核合并HIV患者在结核患者中比例显著上升，新发结核病患者中，有13%合并HIV感染，结核病死亡者中30%HIV阳性，HIV和结核是密不可分

14、的。在怀孕期间，两者联合感染可能导致孕产妇发病率和死亡率显著上升，患结核的妊娠期妇女超过50%死于合并HIV感染2。此外，结核和HIV联合感染需联合使用抗逆转录病毒药物和抗结核药物，两者副作用常有重叠，这大大增加了治疗难度。HIV和结核联合感染已成为影响结核预后的重要因素之一。 5.1预防性抗结核治疗 HIV阳性者结核感染风险高，对于合并HIV患者，均需常规进行结核筛查，如提示感染存在，必须进行预防性治疗，其治疗方案首选异烟肼。异烟肼预防性治疗不会增加结核耐药风险，能够显著减少HIV患者的结核发病率，36H方案的结核病发生率明显低于6H方案，但其疗程过长，患者依从性较差。 5.2妊娠期肺结核患

15、者的抗逆转录病毒治疗 抗病毒治疗可将HIV患者结核发病率降低67%，在抗结核治疗期间开始ART虽然增加了免疫重建炎性综合征的风险，但可以降低结核的死亡率、复发率，对合并HIV感染的活动性结核患者，应实施ART。ART治疗开始时机仍存在争议，绝大多数研究支持继抗结核治疗后尽早开始ART，开始ART治疗时间由CD4细胞数量及HIV感染分期共同决定。 目前，妊娠期HIV与TB联合感染的相互作用及其治疗的研究和数据均较为缺乏。因此，在妊娠期妇女尤其是存在HIV感染的孕妇的结核预防工作尤为重要。 6结论 结核的治疗是全球自古以来面临的重大难题，目前全世界结核疫情已经得到控制，但结核耐药率仍高，妊娠期人群

16、发病率、死亡率均较其他人群高，其治疗存在特殊性。随着免疫技术、基因技术等前沿技术的加入，结核的快速诊断得到明显发展，结核药物及抗结核方案也在不断改进，但其在妊娠期人群的研究和数据均较少，尚需要进一步研究和临床观察。 参考文献： 1全国第五次结核病流行病学抽样调查技术指导组， 全国第五次结核病流行病学抽样调查办公室. 2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告J. 中国防痨杂志， 2012，34（8）：485-508. 2Desai M， Phillips-Howard PA， Odhiambo FO， et al. An analysis of pregnancy-related mort

17、ality in the KEMRI/CDC health and demographic surveillance system in western KenyaJ. PLoS One， 2013，8（7）：e68733. 3Pena JA， Ferraro MJ， Hoffman CG， et al. Growth detection failures by the nonradiometric Bactec MGIT 960 mycobacterial culture systemJ. J Clin Microbiol， 2012，50（6）：2092-2095. 4张仁芳.人类免疫缺陷病毒感染特殊人群抗病毒治疗方案共识J. 内科理论与实践， 2013，（02）.编辑/许言