血栓性微血管病性溶血性贫血的诊断和处理指南.docx

1、血栓性微血管病性溶血性贫血的诊断和处理指南 血栓性微血管病性溶血性贫血的诊断和处理指南 英国血液学会 Allford SL, Hunt BJ, Rose P, Machin SJ British Journal of Haematology, 2003, 120: 556573 冯晴 郑茵红 节译 郑小凡 审校 血栓性血小板减少性紫癜(TTP)最早由Moschowitz 在1924年描述，多年来经典的五联征一直作为其诊断特征。然而，其他几个综合征如溶血性尿毒症综合征（HUS）、子痫（eclampsia）、HELLP综合征（溶血、肝功能指标升高、血小板减少）也有类似临床特征。因而认为尽管这些疾病

2、的病理生理特征有所不同，但在临床表现上有一定的相互重叠性。最近随着对新的von Willebrand 因子（VWF）-金属蛋白酶活性特征的认识(Furlan et al, 1996; Tsai, 1996)，以及该因子在某些微血管性溶血疾病中缺乏或有抑制因子存在(Furlan et al, 1997, 1998; Tsai & Lian, 1998)，使不同患者的发病机制更加容易明确，并可能更迅速地得到合适的治疗。然而，还存在相当多的问题，如缺乏合理设计的随机临床试验，临床资料未分类和管理。其中部分原因在于患者就诊较分散，首诊医师包括血液学、产科、神经科医师和感染性疾病医师。这个指南的目的在于

3、制定出该疾病的不同临床分型、公认的诊断标准和可供选择的严格的治疗方案。众所周知，目前还缺乏很好的研究结果来支持制定一些标准的方案。 血栓性血小板减少性紫癜（TTP） TTP的发病罕见，发病率3.7/百万人(Torok et al, 1995)。TTP的及时诊断和处理至关重要，早期阶段治疗的延误对疾病预后存在负面影响(Pereira et al, 1995)。 诊断和临床特征 TTP是一种临床诊断。其特征为经典的五联征，即血小板减少、微血管性溶血性贫血（MAHA）、复杂多变的神经系统症状、肾脏损害和发热。常常起病凶险。神经系统症状表现多样，包括头痛、举止异常、一过性脑缺血发作（TIAs）、癫痫和

4、昏迷。昏迷的出现提示预后不良(Pereira et al, 1995; Sarode et al, 1997)。其他症状还有胃肠缺血（表现为腹痛），浆液性视网膜剥离也认为与TTP有关。然而约有35% TTP患者不出现神经症状或体征 (Rock et al, 1991)。 而HUS的三联征也包括急性肾功能不全、MAHA和血小板减少，因此会造成诊断不明确。另外，发热和肾功能损伤只存在于小部分患者中 (Rock et al, 1991, 1998)，因此临床上出现不明原因的MAHA和血小板减少时也可诊断为TTP。 临床分型 TTP可以有许多不同的临床表现，临床亚型的不同可能会对疾病处理产生影响。 发

5、病机制 TTP发病机制中最主要的组织学异常是血小板微血管血栓的形成，且主要影响肾脏和脑血液循环，这决定了其临床表现。当先天性TTP患者的富血小板血浆（PRP）受到剪切压力时，就会发生过度的血小板凝集 (Moake et al, 1994)，这一过程由超大VWF多聚体（ULVWF）所介导(Moake et al, 1994; Karpman et al, 1997)， ULVWF并不是循环血浆中的正常成分，相反，ULVWF经蛋白水解后以较小的VWF聚合物形式参与循环。在正常血浆中，VWF除了主要的225 kDa亚单位，还能检测到189, 176和140 kDa的片断(Zimmermanet al

6、, 1986; Tsai et al, 1991)。这是由于成熟亚基Tyr-842 和 Met-843残基间的单肽键劈裂所致(Dent et al, 1991)。相同的片断可通过活体内存在的一种新的金属蛋白酶的作用下产生(Furlan et al, 1996; Tsai, 1996)。最近已经证实这一蛋白酶属于ADAMTS家族（含型血小板结合蛋白模体的解聚蛋白和金属蛋白酶）中的新成员即 ADAMTS13 (Fujikawa et al, 2001; Gerritsen et al, 2001; Levy et al, 2001)。这种VWF剪切蛋白酶（VWFCP）活性的缺乏与获得性和先天性TT

7、P有关。到目前为止，所有的原发性TTP都有严重的蛋白酶缺乏，而继发性TTP蛋白酶活性有可能正常 (Veyradier et al, 2001)。在一组111例的血栓性微血管病患者中，有66例被确诊为TTP（25例为原发性，41例为继发性），另外有45例诊断为HUS，TTP的蛋白酶缺乏试验敏感性为89，特异性为91。以往的报道认为先天性TTP是由于IgG 亚型的抑制性自身抗体所致 (Furlan et al, 1998; Tsai & Lian, 1998), 但是在上述病例中，只有14例患者（56）有蛋白酶抑制剂。而由于某种物质的缺乏所致的先天性TTP (Furlan et al, 1997,

8、 1998)，可延迟到成人发病 (Lammle et al, 2001)。同时，硬化病 (Mannucci et al, 2001)、尿毒症(Mannucci et al, 2001)、急性感染(Mannucciet al, 2001)、弥漫性血管内凝血 (DIC) (Loof et al, 2001) 和恶性肿瘤 (Oleksowicz et al, 1999) 也都有VWF-CP活性的降低。因此，尽管TTP对VWF-CP检测很敏感，但VWF-CP活性降低对TTP并无特异性。而且，这种模式不能解释血栓病的解剖学变化。内皮组织是一种异质性组织，受多种因子的调节，包括细胞因子 (Drake et

9、 al, 1993)、微环境(Aird et al, 1997)和剪切力(White & Fujiwara, 1986)。这些参数任何一种的变化都会影响VWF-CP本身活性或影响VWF对蛋白酶的敏感性。 实验室指征 TTP的常见特征是严重的血小板减少，这可能有助于区分TTP与HUS。在一组病例中，TTP患者的血小板计数较HUS患者为低 (18 109 / l : 36109 / l)，然而，由于数值范围较宽，两者存在相当程度的重叠(Veselyet al, 2000)。尽管观察并不一致(Sarode et al, 1997)，但严重的血小板减少症 (血小板计数 50109/l)时，推荐使用低剂

10、量的阿司匹林 (75 mg o.d.) (Grade C, level IV)。 支持治疗 红细胞输注是一项基本治疗。但是缺乏一种单一可靠的参数来作为红细胞输注的指征。 当红细胞输注指征分别为血红蛋白7 g / dl和10 g/dl时，两者的生存率相同(Hebertet al, 1999)。由于TTP患者可出现心脏微血管血栓引起的急性出血和心功能不全症状，因此必须先评估患者情况，考虑输注的利弊后再进行输注。所有的患者都应该接受叶酸的辅助治疗。由于血小板输注可暂时导致病情恶化，因而不予使用，除非出现威胁生命安全的出血时才考虑使用(Harkness et al, 1981; Gordon et a

11、l, 1987) 。一些医疗中心建议预防性使用苯妥英钠（phenytoin）以减少继发性惊厥的发生。然而35的患者完全没有神经症状，惊厥只在剩下的少部分患者中出现 (Rock et al, 1991)。因而应使用苯妥英钠对惊厥进行二级而不是一级预防。虽然发热是TTP的一个特征性临床表现，但还需要寻找潜在的感染源，如果感染未及时治疗，将影响血浆置换的疗效并导致早期复发。乙型肝炎疫苗应用于所有患者，在患者血小板计数大于50 109 / l时使用是安全的。 建议 红细胞输注应根据临床需要使用 (Grade B, level III)。叶酸应用于所有患者。一般不予血小板输注，除非发生致命性出血。乙型肝

12、炎疫苗对所有患者推荐使用(Grade C, level IV)。 难治性TTP的处理 尽管使用血浆置换皮质类固醇治疗后患者生存率有所增加，但是仍有部分临床亚型对治疗反应较慢或不完全。难治性TTP可定义为：持续性血小板减少（血小板计数 150109 / l ）或每日血浆置换连续7天后LDH仍然升高。由于此种情况病例较少及其异质性，因而尚无开展此类临床研究。 血浆置换处理 有报道利用冷上清(Molinari et al, 1993)或S/D 血浆(Harrison et al, 1996)代替FFP作为置换液的血浆置换对难治性患者有效。这两种缺少巨大VWF多聚体的血浆，在此过程中可能有重要意义。因

13、此，当每日血浆置换连续7天后患者没有出现有效反应或临床症状出现急剧恶化时，应更换置换液。亚甲基兰（MB）处理过的FFP也用于TTP的治疗(Martinez et al, 2000)， 但目前临床经验极为有限。同时，与S/D 血浆不同的是，其中的VWF多聚体结构未被改进。要明确MB、冷上清对TTP是否有效，还需进一步的临床资料。强化血浆置换疗法即12小时内置换一次或用双倍体积置换也用于难治性TTP的治疗。目前这种方法仅凭经验操作。 建议 目前，可利用缺乏大分子量的VWF多聚体的其他血浆置换液如冷上清、S/D血浆用于难治性病例的治疗(Grade C, level IV)。对有生命危险的病例应考虑强

14、化血浆置换治疗 (Grade C, level IV)。 长春新碱（Vincristine） 尽管长春新碱经常用于难治性TTP的治疗，但只有个别病例或者回顾性的研究报道了其治疗的有效性。不过这仍然表明在难治病人中长春新碱与血小板的暂时恢复有关联 (Welborn et al, 1990; OConnoret al, 1992; Bobbio-Pallavicini et al, 1994)。一项小规模回顾性研究(Mazzei et al, 1998)建议早期使用长春新碱（病情出现的3天内）。但长春新碱有增加神经系统疾病发生的危险，而且临床作用不明确。需要进行更大量的研究来证明其作用后才可用于难

15、治性病例的治疗。不同剂量的使用方法有很多，但任何一种方法都没有明确的优点。目前常采取每隔34天给予1mg药物，总数为4次的使用方法，因为这样既保持了其有效性又限制其毒性。大剂量长春新碱的使用显然是有效的，但长春新碱的作用机理至今尚不清楚。 建议 每隔34天给予1mg长春新碱，总数为4次的使用方法被推荐用于难治性TTP的治疗 (GradeC, level IV)。 环磷酰胺（Cyclophosphamide） 环磷酰胺也被推荐用于TTP的治疗，尤其对于再次复发的患者 (严重的间歇性TTP) (Bird et al, 1990; Udvardy & Rak, 1990; Strutzet al, 1998)。尽管报道的病例极其有限，但无论每日用药或者脉冲式治疗都是有效的。环磷酰胺是有效的免疫抑制剂，这可能就是其有效果的原因。 环孢霉素（Cyclosporine） 尽管有增加出现骨髓移植后微血管血栓的风险，但仍有文献报道环孢霉素能有效用于难治性TTP (Hand et al, 1998)、严重的间歇性TTP(Pasquale et al, 1998)和自体骨髓移植后TTP (Van Ojik et al,1997) 的治疗。这与目前TTP的自体免疫模型和环