头孢克肟.docx

1、头孢克肟目 录1 前言.11.1 产品的性质、用途、价格及其变化趋势.1 1.2产品的历史、现状和发展趋势.31.3世界范围内产品的生产厂家、产量.41.4世界范围内生产该产品的所有工艺及其分析.42可行性分析.62.1 工艺可行性分析.62.2 经济效益可行性分析.73 工艺设计.83.1工艺路线设计.83.2工艺流程设计. .93.3工艺条件设计.103.4主要设备.10结论.11参考文献.12附录. . . . .131 前言1.1 产品的性质、用途、价格及其变化趋势 头孢克肟 中文名称 头孢克肟 CAS NO. 79350-37-1 中文别名 氨噻肟烯头孢菌素; 世伏素; 头孢克肟母核

2、 英文名称 Cefixime 英文别名 (6R,7R)-7-(2-(2-Amino-4-thiazolyl)gloxylamido)-8-oxo-3-vinyl-5-thia-1-azabicyclo4.2.0oct-2-ene-2-carboxylic acid, 7(square)-(Z)-(O-(carboxymethyl)oxime)-trihydrate; Suprax; Cefixime main-ring 别名：氨噻肟烯头孢菌素，世福素、达力芬、特普宁、诺百优。 化学式：C16H15N5O7S2 分子量：453.452 g/mol 1.1.1性质白色至淡黄色结晶性粉末，无味，具轻

3、微特异臭，易溶于甲醇、二甲亚砜，略溶于丙酮，难溶于乙醇，几不溶于水、醋酸乙酯、乙醚、己烷中。 1.1.2用途适用于支气管炎、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎、胆囊炎、胆管炎、猩红热、中耳炎、鼻窦炎1.1.3价格及变化趋势2007年初，头孢克肟的价格在4200元/kg，而在这之前，价格曾低至3600元/kg左右，当时主要是受到其中间体GCLE以及GCLE的中间体青霉素工业盐的价格波动的影响比较大。 2006年下半年，青霉素工业盐就不断涨价，涨幅达30%，从而引发了国产GCLE以及头孢克肟原料药的价格攀升；与此同时，国际市场的头孢克肟的销量也在增加。所以，2007年下半年，在上游原料价格有所回落以及

4、国产GCLE产量不断增加的推动下，国内头孢克肟的价格下滑到约3000元/kg。即便这样，以当前的成本价格来算，这样的市场价格对于企业来说，利润空间已缩小很多。截至目前，头孢克肟的价格已经降到26002700元/kg，进口产品的价格在24002500元/kg。2007年整个头孢克肟原料药市场中，进口产品份额占到65，国产品牌约占35；2008年，头孢克肟市场局势迅速扭转，国产份额约占到55%左右，逐渐取代进口产品。从近几年表现来看，国内企业在技术上取得了突破，再加上成本优势，整体上国内实力并不输印度。而今年上半年，除有原研厂家进口外，其它公司很少从印度进口，国内头孢克肟制剂生产亦全部采用来自中国

5、产的原料。 头孢克肟原料与制剂生产厂家众多，国内原料主要代表企业是浙江普洛得邦、广州白云山化学制药等，后起之秀包括石药河北中润制药、齐鲁安替制药等。 头孢克肟、头孢克洛两产品已进入国家基本药物目录，从医院用药及市场来看，发展前景看好，从而带动原料药需求增加，头孢克肟及头孢克洛原料正逐步向“大头孢”迈进。 目前，从市场的角度有“大头孢与小头孢”之分，即头孢曲松、头孢唑啉、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢拉啶、头孢氨苄等目前市场规模已经放大成熟，成为头孢产品的“大宗量”产品，而像头孢吡肟、头孢克肟、头孢米诺等品种规模较小，年产量十几吨最多几十吨，价格在5000元上下，甚至万元以上，目前多数原料来自进口，被

6、业内称之为“小头孢”。小头孢是未来企业提高产品附加值的具有发展潜力的竞争力品种。 一般来说，一个专业制剂生产企业“大头孢”的销售金额都在亿元以上，这些产品的主要销售渠道在大型医药商业机构的销售网络下流通；而“小头孢”的销售渠道还是走专业经销商或有一定特区域优势的经销商代理。“小头孢”类品种如口服类头孢克肟、头孢地尼，以及头孢克洛、头孢唑肟、头孢米诺等，由于其处于增长迅速的市场导入期，利润空间相对较大，国内外制剂市场对原料的需求旺盛，一些产品具有成长为主流头孢的潜力，所以成为被看好的品种。近几年来这类产品已经被国内许多厂家开发和上市，一些产品及其中间体的市场竞争已经比较的激烈，但部分原料及中间体

7、在某方面技术上还有待于突破，如：头孢克洛、头孢克肟等，依然依赖进口或进口占有优势，这也成为国内厂家突破点和机会所在。因此，本报告围绕这些品种的市场现状，上下游供应链，未来市场规模与竞争现状、市场机会等进行了调查和分析。 根据近两年市场情况来看，头孢克洛和头孢克肟是最被“追捧”的两个热门品种，这两个产品目前价格已经逐渐下降到2000元/公斤以下，相关中间体和工艺技术在逐渐突破，国内外进入企业增多，都促使了规模的快速扩大。尤其是头孢克洛在2008年的进口量迅速增长到近百吨，国内也有两家年产100吨，甚至200吨规模的企业将要进入，因此随着价格的继续下降，该品种的规模将有望放大到数百吨。如果未来几年

8、能实现这样的规模，则头孢克洛比过去的“小头孢”级别要上一个台阶，但考虑其在临床使用上以口服的混悬颗粒剂型和儿童用药具备优势的特征，未来国内的市场从规模方面的潜力还不太可能与其他注射类的“大头孢”相比。“小头孢”主要还是看好其未来的增长空间和利润空间。目前市场上可以界定为“小头孢”的有10余种，根据国产价格的排序，低于2000元/公斤的，只有头孢克肟和头孢克洛，对比进口价格已经具备竞争优势，而这两个产品也是目前“小头孢”中规模最大的品种。头孢呋辛酯和头孢米诺的国产价格为2000-3000元/公斤，而其他几个产品价格都还很高，特别是国产价格明显高于进口（仿制药）价格，如：头孢丙烯、头孢唑肟、头孢美

9、唑、头孢地尼，因此这几个产品的规模（进口+国产）也是最小的1.2 产品的历史、现状和发展趋势头孢克肟是日本藤泽药品工业株式会社研制开发的第三代头孢产品，1987年在日本上市。 中国于1994年开始进口头孢克肟原料及制剂，国内最早利用进口原料生产制剂的企业是广东白云山制药厂。头孢克肟原料及颗粒剂在中国申请的行政保护于2001年初到期，而由于其临床效果明显，疗效确切且副作用小，因此，其市场需求在近几年一直处于快速上升的通道。 作为第三代口服头孢产品，头孢克肟在临床应用上已普遍被认可，制剂需求量也逐年增长，尤其是在2007年销售上表现不错，由此在“小头孢”中脱颖而出：2007年在样本医院的销售额达到

10、了13,940万元，同比增长率超过100%；预计未来几年，头孢克肟的市场份额还将持续增长。 由于头孢克肟的前景被看好，无疑吸引了不少企业纷纷加入，使得该领域的竞争也越激烈。生产企业增多，再加上进口品牌也来瓜分市场，使得头孢克肟领域也面临着诸多压力。 2008年的头孢克肟原料药市场跨入了竞争激烈的阶段，生产企业数量多，截至2008年5月份，拥有头孢克肟原料药生产批文的企业多达23家，制剂企业的批文就更多了。由于争夺“蛋糕”者众多-除了国内厂家，还有进口产品也与国产品在争夺市场，从而在一定程度上造成头孢克肟的原料药价格一落千丈。 国内生产头孢克肟的厂家主要有广州白云山制药厂、广东立国制药有限公司、

11、山东鲁抗医药(600789行情,股吧)股份有限公司和苏州万庆医药有限公司。这几大企业都以头孢类产品为主营业务，其中白云山制药厂和山东鲁抗均生产头孢克肟下游制剂。据统计，头孢克肟的国内年产量约100吨，其中以白云山制药厂的产量最大，其主要也是下游制剂消耗量大，因此，原料药基本都自用。 鉴于头孢克肟诱人的“含金量”，近来不断有生产厂家加大了对头孢克肟生产线的投入。齐鲁安替制药有限公司正计划扩大其头孢克肟的市场规模；浙江普洛得邦制药有限公司年产60吨头孢克肟生产线正在接受环保测评；另外还有一些产量规模较小的企业如浙江永宁制药、菏泽睿鹰制药等，也都酝酿着运作头孢克肟市场。未来一段时间内，价格战看来是无

12、法避免的；虽然市场基本格局已形成，但是产量小的企业仍值得关注。2008年的头孢克肟原料药市场跨入了竞争激烈的阶段，生产企业数量多，截至2008年5月份，拥有头孢克肟原料药生产批文的企业多达23家，制剂企业的批文就更多了。由于争夺“蛋糕”者众多-除了国内厂家，还有进口产品也与国产品在争夺市场，从而在一定程度上造成头孢克肟的原料药价格一落千丈。 国内生产头孢克肟的厂家主要有广州白云山制药厂、广东立国制药有限公司、山东鲁抗医药(600789行情,股吧)股份有限公司和苏州万庆医药有限公司。这几大企业都以头孢类产品为主营业务，其中白云山制药厂和山东鲁抗均生产头孢克肟下游制剂。据统计，头孢克肟的国内年产量

13、约100吨，其中以白云山制药厂的产量最大，其主要也是下游制剂消耗量大，因此，原料药基本都自用。1.3 世界范围内产品的生产厂家、产量国外生产厂家及产量见下表生产厂家生产能力t/a日本藤泽药品工业株式会社300日本大冢药品责任有限公司 220韩国Rhone Poulenc120印度Degussa 80 中国生产厂家及产量见下表生产厂家生产能力T/a广州白云山制药厂50山东鲁抗医药股份有限公司 30苏州万庆医药有限公司15其他 101.4 世界范围内生产该产品的所有工艺及其分析头孢克肟是第三代口服头孢菌类抗生素；具有抗菌谱广、半衰期长、高效低毒等特点，是临床上广泛使用的抗感染药物。头孢克肟具有与第

14、三代头孢注射剂同样的抗菌谱，可用于第三代头孢注射剂的转换治疗。1.4.1活性酯法内酰胺环在碱性条件下易于水解，第一条制备路线的水解操作过程需严格控制，否则会影响的收率和质量以化合物、为原料经酰胺化反应得头孢克肟叔丁酯（），然后用甲酸、甲磺酸水解叔丁基得，精制后制得，在的结晶过程中加入甲基叔丁基醚收率可提高至（文献报道的收率为）；，总收率，含水量、纯度、比旋光度，熔点，灰分，产品质量达到药典标准。反应方程式见下图。1.4.2酰氯法以氨基乙烯基2头孢烷酸(72AVCA)和头孢克肟活性甲酯(MICA)进行酰化后得到头孢克肟酯(MFCEF),水解后结晶、过滤、烘干,得到三水头孢克肟成品。以往工艺中均以

15、四氢呋喃作为酰化反应溶剂,然后加入乙酸乙酯进行萃取。有专利报道,以三氯甲烷或二氯甲烷代替四氢呋喃作为反应溶剂1,2,该法在实际应用中要用到大量乙酸乙酯进行萃取分层,使二相溶剂互溶后难以进行回收套用。也有专利介绍,以丙酮作为溶剂替换四氢呋喃3,但由于丙酮与水互溶性很好,所以必须在回收后再加入乙酸乙酯进行萃取,从而增加丙酮的单耗。另外,长时间较高温度的回收过程会对产品量产生较大的影响。本文从环保和降低成本的角度出发,直接以乙酸乙酯替换四氢呋喃作为反应溶剂,不仅减少了使用溶剂的种类,而且单一溶剂易于回收套用,更利于除去反应过程中产生的副产物巯基苯并噻唑。反应方程见下图。2可行性分析2.1 工艺可行性

16、分析 2.1.1活性酯法可行性分析2.1.2酰氯法可行性分析2.2经济效益可行性分析根据近两年市场情况来看，头孢克洛和头孢克肟是最被“追捧”的两个热门品种，这两个产品目前价格已经逐渐下降到2000元/公斤以下，相关中间体和工艺技术在逐渐突破，国内外进入企业增多，都促使了规模的快速扩大。尤其是头孢克洛在2008年的进口量迅速增长到近百吨，国内也有两家年产100吨，甚至200吨规模的企业将要进入，因此随着价格的继续下降，该品种的规模将有望放大到数百吨。如果未来几年能实现这样的规模，则头孢克洛比过去的“小头孢”级别要上一个台阶，但考虑其在临床使用上以口服的混悬颗粒剂型和儿童用药具备优势的特征，未来国

17、内的市场从规模方面的潜力还不太可能与其他注射类的“大头孢”相比。“小头孢”主要还是看好其未来的增长空间和利润空间。由于头孢克肟的前景被看好，无疑吸引了不少企业纷纷加入，使得该领域的竞争也越激烈。生产企业增多，再加上进口品牌也来瓜分市场，使得头孢克肟领域也面临着诸多压力。未来一段时间内，价格战看来是无法避免的3工艺设计3.1 工艺路线设计3.1.1活性酯法3.1.2酰氯法3.2工艺流程设计：带控制点工艺流程图3.2.1活性酯法3.2.2酰氯法3.3 工艺条件设计：包括操作条件3.3.1活性酯法内酰胺环在碱性条件下易于水解，第一条制备路线的水解操作过程需严格控制，否则会影响的收率和质量以化合物、为

18、原料经酰胺化反应得头孢克肟叔丁酯（），然后用甲酸、甲磺酸水解叔丁基得，精制后制得，在的结晶过程中加入甲基叔丁基醚收率可提高至（文献报道的收率为）；，总收率，含水量、纯度、比旋光度，熔点，灰分，产品质量达到药典标准。3.3.2酰氯法以氨基乙烯基2头孢烷酸(72AVCA)和头孢克肟活性甲酯(MICA)进行酰化后得到头孢克肟酯(MFCEF),水解后结晶、过滤、烘干,得到三水头孢克肟成品。以往工艺中均以四氢呋喃作为酰化反应溶剂,然后加入乙酸乙酯进行萃取。有专利报道,以三氯甲烷或二氯甲烷代替四氢呋喃作为反应溶剂1,2,该法在实际应用中要用到大量乙酸乙酯进行萃取分层,使二相溶剂互溶后难以进行回收套用。也有

19、专利介绍,以丙酮作为溶剂替换四氢呋喃3,但由于丙酮与水互溶性很好,所以必须在回收后再加入乙酸乙酯进行萃取,从而增加丙酮的单耗。另外,长时间较高温度的回收过程会对产品量产生较大的影响。本文从环保和降低成本的角度出发,直接以乙酸乙酯替换四氢呋喃作为反应溶剂,不仅减少了使用溶剂的种类,而且单一溶剂易于回收套用,更利于除去反应过程中产生的副产物巯基苯并噻唑。3.4主要设备3.4.1活性酯法3.4.2酰氯法结 论头孢克肟、头孢克洛两产品已进入国家基本药物目录，从医院用药及市场来看，发展前景看好，从而带动原料药需求增加，头孢克肟及头孢克洛原料正逐步向“大头孢”迈进。但由于目前头孢克肟的前景被看好，无疑吸引了不少企业纷纷加入，使得该领域的竞争也越激烈。生产企业增多，再加上进口品牌也来瓜分市场，使得头孢克肟领域也面临着诸多压力。我国头孢克肟原料与制剂生产厂家众多，国内原料主要代表企业是浙江普洛得邦、广州白云山化学制药等，后起之秀包括石药河北中润制药、齐鲁安替制药等。参 考 文 献5Yoon D,WonYoo S,Shin DG,et al.A prosess cefixime :US,6384212p.200-05-07 6Cabri W,Alpegiani M,Pozzi G,etal :WO,03/040148p.2003-05-15