中药新药治疗中风临床研究技术指导原则.docx

1、中药新药治疗中风临床研究技术指导原则附件3中药新药治疗中风临床研究技术指导原则一、概述中医的中风是指以突然昏仆、不醒人事、半身不遂、口舌歪斜、言语不利、偏身麻木为主要临床表现的病症，病轻者可无昏仆及不醒人事而仅见半身不遂、口舌歪斜等症状，相当于现代医学的急性脑卒中。根据疾病的性质分为缺血性中风和出血性中风。分别相当于现代医学的脑梗死和脑出血。本指导原则主要是中药新药治疗中风临床试验计划与方案的设计、实施和总结中需要考虑的一般性原则。虽然用于缺血性中风和出血性中风的临床试验设计、实施和总结中的一般要求和原则相近，但由于两者发病机制、临床特点、治疗原则和预后等有所不同，因此两者的临床试验应分别设计

2、与观察，试验结果应分别统计和总结。本指导原则重点阐述缺血性中风临床试验的技术要求，也简要介绍了出血性中风临床试验中需要关注的问题。本指导原则的内容只是技术审评部门对该问题目前较为一致的看法和认识，除了引用或在相关的药品监管法规和技术要求中已经规定的内容外，不是法规意义上要求必须强制执行的内容，具体实践中如果有与本指导原则不一致的地方，只要有充分的科学证据说明其临床试验的科学性、合理性，也是完全可以被接受的。同时，随着医学科学和医疗实践的发展，疾病诊断、治疗的手段会不断改进，药物临床试验的设计评价方法也会随之更新，因而，本指导原则的观点为阶段性的，如果随着医学科学的发展出现了更加科学合理和公认的

3、方法，应该及时采用，该指导原则也会及时修订。本指导原则中未讨论临床试验设计或统计分析中的一般原则问题，这些内容的相关要求参见相关法规性文件和技术指导原则。需要特别说明的是，本指导原则不能代替研究者根据具体药物的特点进行有针对性的、体现药物作用特点和试验目的的临床试验设计。研究者应根据所研究药物的特点和临床试验目的，在临床前研究结果基础上，结合学科进展以及临床实际，并遵照药物临床试验质量管理规范要求，以科学的精神、严谨的态度，合理设计临床试验方案并严格按方案实施。二、缺血性中风（脑梗死）临床试验要点新药临床试验的主要目的是通过临床试验探索或者确证新药对目标适应症人群的有效性和安全性。在缺血性中风

4、临床试验中，尤其需要关注药物临床试验目的与定位、疾病诊断标准、纳入人群、试验设计与研究方法、给药方案、疗程及疗效观察时点、疗效观察指标与评价量表、疗效比较与效应分析、安全性研究与评价要求等问题。（一）临床试验定位与目的根据药物的临床试验定位与目的，针对缺血性中风的药物主要分为两大类，一类为用于一、二级预防的药物，即预防缺血性中风发生或预防缺血性中风患者再次发生缺血性中风的药物；另一类主要为针对缺血性中风发生后出现的相关症状体征等方面治疗的药物。目前，申请临床试验的药物基本都属于后者，而其中，又以用于改善缺血性中风后神经功能缺损引起的人体生理功能减退以及与之相关的活动能力、生活能力、社会参与能力

5、下降为主要试验目的的药物为主。因此，本指导原则临床试验的要求主要是针对该试验定位与目的的中药新药，不适用于药物对该类疾病的一级预防和二级预防临床试验的要求，也不适用于以治疗和改善缺血性中风后抑郁、认知功能障碍等精神系统以及其他并发症等为主要目的的临床试验要求。如果是针对其他的临床试验定位与目的，根据其临床试验定位与目的，设计具有针对性的、符合科学规范及相关新药临床试验设计要求的临床试验，也是完全可能被接受的。（二）诊断标准1现代医学疾病诊断和分型：应该有明确的现代医学疾病诊断和必要的分型。疾病诊断和临床分型应该选用国内外现行较为公认的标准，如缺血性中风诊断可参考最新版的中国急性缺血性脑卒中诊治

6、指南。其诊断一般根据其发病年龄、急性起病病史、典型的神经功能缺失等症状体征、明确的影像学证据、排除相关的疾病等，基本可以作出疾病的诊断。由于该疾病的不同分类、分型、分期（病程）和病情等对药物的有效性响应不同，对疾病的预后影响较大，为了减少对药物临床有效性和安全性评价干扰的因素的影响，提高药物临床试验效能，需要根据药物的作用特点、临床试验目的与定位，合理限定疾病的分类、分期（病程）、分型、病情等，以排除、减少和限定可能影响药物评价的相关因素。2中医疾病诊断和证候分型：中医疾病诊断需要注意中风中医疾病分类中的中经络和中脏腑的区别，中经络一般是指无神志（意识）障碍的患者，病情偏轻；中脏腑是指有神志（

7、意识）障碍的患者，病情偏重（详见附录1）。现阶段中风中医证候分型和证候评价主要有两种模式，一种为传统的病证结合模式下的证候分型和疗效评价，如气虚血瘀证，直接列出其相关中医症状体征；一种为按中风证候要素组合的方式进行证候分型和疗效评价。中药新药治疗中风临床试验中可以选择其中之一。但无论使用哪种方法，应该尽量选用有一定的研究基础、公认的方法或量表进行证候分型诊断和评价，并注意证候分型诊断和证候评价的不同。（三）受试者的选择新药临床试验的纳入人群需要根据药物的临床试验目的与定位确定，而药物的临床试验目的与定位需要根据药物的特点，如作用机制、药物活性、中医证候、给药途径和剂型等，并需要结合临床试验中患

8、者的风险受益情况，科学合理地设定，以保证能够充分发挥药效和保障临床试验受试者的安全，并通过临床试验结果说明药物对患者的受益和风险。药物治疗一般应尽量定位在疾病的发病早期。1纳入标准除了中药新药临床试验中一般的共性要求外，对于缺血性中风，还应该重点注意以下问题：（1）年龄：期临床试验作为探索性研究，年龄上限可以考虑在65岁，或根据疾病特点适当延长到70岁左右，值得注意的是，与老年患者相比，年轻的缺血性中风患者获得有利结果的可能性较大，如果年轻患者例数的组间失衡就有可能导致结果偏差。为了保证试验人群尽可能接近上市后治疗的目标人群，在临床前相关试验数据支持的前提下，期临床试验的年龄上限可以适当提高到

9、7580岁，并应考虑到此类人群的安全性评价。（2）病程：根据疾病的特点，中风的药物治疗主要是在发病的早期，多数研究表明，恢复期和后遗症期药物往往难以起到较好的治疗效果，因此，建议药物干预的时间尽可能早，原则上应选择急性期。如果是口服制剂有充分依据，选择恢复期也应以恢复早期为主，应该考虑到病程对疗效评价的影响。同时，需要注意根据药物的剂型、给药途径、作用机制、药物活性、中医证候等特点合理选定其纳入的疾病病程。（3）病情限定：由于病情较轻的中风患者自我恢复的可能性高，应排除这类患者，通常要求排除美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Sc

10、ale，NIHSS）（详见附录2）得分小于68分者；由于严重的中风患者临床治疗较为复杂，且多伴有意识障碍，严重影响结局性疗效指标的评价，因此，一般排除该类特别严重患者也是合理的；还需要注意严重合并症和并发症等对药物评价的影响；纳入疾病的病情也需要考虑到药物的剂型、给药途径、作用特点、风险大小等因素。（4）诊断依据：纳入临床试验的患者在入选前，应根据相关诊疗指南的诊断流程，通过病史、体检、神经系统检查、影像学检查等足够的诊断程序予以确诊，一般除了典型的病史和临床症状体征的要求外，还需要有明确的影像学证据的支持，如CT、MRI的诊断，以保证缺血性中风诊断的准确性。同时，需要根据药物的作用特点、临床

11、试验目的与定位等，合理限定疾病的分类和分型等，以减少可能影响药物评价的相关因素。（5）首次中风与复发性中风：为了更好地评价药物疗效，建议在探索性试验中仅纳入首次中风的患者；在临床确证性试验中，可以纳入复发性中风的患者，但为了不影响有效性评价，纳入的复发性中风的患者应该是在本次疾病发作前已经完全或基本完全恢复正常的患者，如包括mRS评分为01分的要求等。（6）由于血管再通（如溶栓、取栓和支架成形术等）治疗以及其他相关康复治疗对预后可能有明显的影响，因此患者纳入临床试验前的用药及治疗史应该有明确的规定，特别是血管再通等治疗的使用与否应该作为纳入标准中的一个重要因素去考虑。同时，注意患者纳入前筛选期

12、的要求，以尽量排除和减少对药物有效性和安全性评价的影响。2排除标准的考虑作为治疗缺血性中风药物临床试验受试人群选择，还应该注意排除以下人群：（1）缺少明确的影像学如CT、MRI等诊断证据者或影像学诊断证据不充分，无法明确诊断者。（2）病情较轻的患者：轻微中风或轻度神经功能缺损者，非致残或者症状迅速改善的短暂性脑缺血发作者等。病情较重，出现昏迷影响疗效评价者一般也考虑排除。（3）合并严重高血压病或糖尿病等疾病，经治疗疾病仍未能控制者。（4）合并有其他影响肢体活动功能的疾病者，治疗前合并有跛行、骨关节炎、类风湿关节炎、痛风性关节炎等引起的肢体活动功能障碍可能影响神经功能检查者。（5）本次疾病前因为

13、各种疾病和体质虚弱造成不能独立完成日常活动等严重影响疗效评价者。（6）伴有影响药物评价的其他合并症和并发症者：包括严重心功能不全、肾功能不全、严重精神疾病、中风后的抑郁、痴呆，脑梗死后并发脑出血等。（四）临床试验设计与给药方法1临床试验设计的要求和类型：中药有效成份、有效部位制剂需进行中医证候、剂量探索等研究，应采取最新、公认的中医证候研究设计方法，为期确证性研究提供依据。在符合医学伦理的基础上，确证性临床试验至少应包括安慰剂对照。2盲法：盲法是保证结果测定客观真实的重要方法，临床试验设计和执行中应该坚持双盲设计和盲法操作。3基础治疗和用药的规定：药物治疗仅仅是中风临床治疗的一部分，临床试验可

14、以在适当基础治疗和康复措施的基础上进行，但应当尽量减少基础用药和其他措施对药物的有效性和安全性评价的影响，并应该注意基础治疗措施与药物的临床试验目的、药物作用特点的相关性。同时，基础用药也要考虑到疾病诊疗指南中规定必须使用的药物的要求。（五）疗程及疗效指标观测时点1疗程：疗程的设定应该与疾病特点相一致，应该与评价药物的有效性和安全性的试验目的一致，药物临床试验的疗程应根据制剂的处方组成、功效特点、证候特点、疾病转归、药物的临床试验目的与定位确定，一般应该与拟上市后的用法用量相一致。作为中药制剂，其临床试验的疗程设计还应考虑中医证候变化等因素。2用于治疗缺血性中风，目的是改善神经损害引起的相关功

15、能缺失的临床试验，由于神经功能的恢复、稳定需要较长时间，为观察药物的肯定疗效，了解药物对神经功能损害恢复的影响，确证性试验一般观察随访的时间较长，主要疗效指标观测的终点访视时间一般应该为发病后的36个月，但需要注意纳入病程和用药疗程等相关因素的影响。由于主要疗效指标观测多数是在临床试验用药疗程结束后某一时点，因此，应该注意临床试验用药结束后可能会影响试验结果的所有基础治疗和康复措施的规定和要求，并记录至最后一次访视点。次要疗效指标观测的主要终点访视时间可以根据药物特点和具体指标确定。（六）疗效观测指标与评价量表1疗效评价指标：由于尚无单一的指标可以全面评价中风的疾病变化，因此，目前临床上使用多

16、个观测量表对中风后的不同方面进行评价，主要包括：反映疾病最终结局的病死率、复发率；反映参与水平（残障）的改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS，详见附录2）；反映活动水平（残疾）的日常生活能力的巴氏指数（Bathel-Index，BI）；反映功能水平的神经功能缺损量表，如美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）等；反映中风患者与健康相关的生活质量的卒中专门生存质量量表(Stroke-specific Quality of Life，SS-QOL)以及反映结构水平的神经影像学变化等。2药物评价的主要终点指标应该根据药物的临床试验目的与定位确定，临床确证性试验一般

17、应以发病后36个月时患者的参与、活动水平（残障、残疾）评价为主要终点指标；功能水平评价作为疗效评价的重要补充。其他的评价指标如卒中专门生存质量量表(SS-QOL)、神经影像学变化等有时也可以作为次要疗效指标。反映疾病最终结局的病死率和复发率也应作为疗效指标进行评价。3中医证候疗效的评价：一般中医证候的疗效可以作为次要指标，如果中医证候作为主要疗效指标，应该提供其充分的科学依据。应该注意证候疗效评价指标与证候分型指标不完全相同,证候疗效评价指标应该以能够反映证候特征的动态变化性指标（症状体征、舌象等）为主要评价依据。4由于单一评价指标和量表的局限性，一般需要上述几个方面同时进行评价，各方面互为补

18、充，互相印证。如采用参与、活动水平（残障、残疾）的指标作为主要疗效指标，主要疗效指标均应取得有统计学意义和临床意义的改善，其他与其变化关系较为密切的疗效评价指标一般也应取得一致性结果。（七）疗效比较与效应分析1根据目前国内外较为普遍的认识，在药物治疗结局评价中，一般多以改良Rankin量表（mRS）、巴氏指数（BI）等为主要疗效评价指标，但由于以上指标信息量有限，容易遗漏较多信息，因此，神经功能缺损量表（如NIHSS等）也应同时作为重要的疗效评价补充指标。对以上疗效评价指标，可根据其反映的活动、功能改善水平确定一个界值，以此界值为分界，按试验结束时的记分对患者进行二分法归类，按二分类资料进行统

19、计比较分析。根据药物风险受益评估的原则，其界值的确定需要考虑到药物的临床定位、纳入病情、药物的作用特点（如剂型、给药途径、风险大小）等因素，并参考国内外当时较为公认的界值。建议中药新药治疗中风的临床试验采用以下标准进行有效性分析和评价：（1）改良的Rankin量表（mRS）评价终点可设计为：（发病36个月）mRS为01分为临床完全恢复或基本完全恢复，临床结局良好，mRS 1分为临床结局不良，比较治疗组和对照组临床结局良好的比例；或mRS2分为相对独立，mRS 2分以上为明显残障或预后不良，比较治疗组和对照组相对独立的比例。（2）巴氏指数（BI）评价终点可设计为：（发病后36个月）BI评分为10

20、095分为临床完全恢复或基本完全恢复，临床结局良好，95分为临床结局不良，比较治疗组和对照组临床结局良好的比例；或BI评分75分为相对独立，75为明显残疾或预后不良，比较治疗组和对照组相对独立的比例。（3）NIHSS评价终点可设计为：如NIHSS减分57分为有效，或治疗后NIHSS总积分1分为临床恢复良好，比较治疗组和对照组有效或临床恢复良好的比例；但由于总积分变化以评分界值分为有效或恢复是否良好的评价可能损失较多信息，因此，还需要同时进行反映药物效应的NIHSS量表的其他方面的比较，特别是主要肢体活动功能改善的比较。需要注意的是：无论是mRS评分、还是BI评分界定，或NIHSS量表及其分项评

21、价减分值的确定，均应在制定临床试验方案时就已经确定好，而不是临床试验开展后再确定。2其他相关量表的次要疗效指标，也应制定符合量表特点的疗效评价标准，但也需在临床试验前的临床试验方案和统计计划书中预先确定。3中医证候和症状疗效评价：针对中医证候疗效评价可以在用药结束时评价为主，中医证候的疗效评价使用分级资料还是计量资料需要根据其标准确定，但一般不主张使用太多分级的疗效评价方法。4除了对参与、活动、功能等水平的改善进行评价外，还需要对病死率和复发率进行单独分析或说明。5所有使用评价量表的使用者均应事先进行充分的培训并考核，以保证量表评价的一致性。 （八）安全性研究与评价作为治疗中风的药物，除了中药

22、新药临床试验中安全性观察的一般要求外，应特别关注下述情况：1由于该类适应症的中药制剂多数对出凝血、血小板等血液系统有一定的影响，因此，临床试验中需要观察出凝血、血小板等血液系统等相关指标，对临床出血事件也应重点关注。2如果药物的临床试验疗程较长或临床可能长期使用，应该根据药物的作用特点，进行较长疗程使用中的安全性研究与观察，并在临床试验期间适当增加安全性检查的次数。3注意针对药物组方中含有的相关安全性隐忧成份的药物进行有针对性的安全性观察；注意非临床安全性研究发现毒性反应或潜在的安全性问题的观察。三、出血性中风（脑出血）临床试验需要关注的问题出血性中风临床试验中需要特别关注的问题是疾病的诊断、

23、分型、分类以及纳入疾病的病情、疾病分期、药物作用特点、合并基础治疗措施等因素。药物治疗一般应该限定在原发性脑内出血患者，同时，需要注意其出血部位、出血量等与药物治疗效应和疾病预后密切相关因素的限定；与缺血性中风不同，由于手术治疗在出血性中风治疗中占有重要地位，因此，药物治疗主要是针对不需要手术的轻型患者。关于合并基础治疗问题，由于出血性中风与缺血性中风的基础治疗有所不同，并且不同的治疗措施对药物的有效性评价影响有所不同，因此，需要限定好治疗前以及治疗期间的合并治疗措施，以减少对药物有效性和安全性评价的影响。四、附录附录1中风中医诊断与分类标准 一、疾病诊断1以突然昏仆、不醒人事、半身不遂、口舌

24、歪斜、言语蹇涩或不语、偏身麻木，或不经昏仆而仅以半身不遂、口舌歪斜、言语不利为主症；2急性起病，发展迅速，与自然界的“风”的特点相似；3症状和体征持续24小时以上；4多发于年龄在40岁以上者。MRI或CT显示有脑缺血或脑出血责任病灶以及脑脊液、眼底检查有助于本病的诊断。二、病类诊断中经络：符合中医中风诊断标准，但无神智障碍者；中脏腑：符合中医中风诊断标准，但有神智障碍者；三、疾病分期临床上根据病程长短分为急性期、恢复期和后遗症期。急性期指发病后2周以内，中脏腑可至1个月；恢复期指发病2周至半年以内；后遗症期指发病半年以上。附录2中风常用临床评价量表一、改良Rankin 量表（modified

25、Rankin Scale，mRS）改良Rankin量表是用来衡量患者脑卒中后的功能恢复的结果。量表共分六级，下面黑体字显示了每一级别的正式定义。斜体字则给予了进一步指导，以期减少不同观察者间可能产生的误差，但对面谈的架构没有要求。请注意仅考虑自脑卒中以后发生的症状。假如患者无须外界帮助，可在某些辅助装置的帮助下行走，则被视为能够独立行走。如果两个级别对患者似乎同样适用，并且进一步提问亦不太可能做出绝对正确的选择，则应选择较为严重的一级。 0级：完全没有症状 尽管可能会有轻微症状，但患者自脑卒中后，没有察觉到任何新发生的功能受限和症状。 1级：尽管有症状，但末见明显残疾：能完成所有经常从事的职责

26、和活动。 患者有由脑卒中引起的某些症状，无论是身体上或是认知上的(比如影响到讲话、读书、写字；或身体运动；或感觉；或视觉；或吞咽；或情感)，但可继续从事所有脑卒中以前从事的工作、社会和休闲活动。用于区分级别1和2（见下）的关键问题可以是，“是否有些事情你过去经常做，但直到脑卒中以后你不能再做？”。频率超过每月一次的活动被认为是经常活动。2级：轻度残疾：不能完成所有以前的活动，但能处理个人事务不需要帮助。某些脑卒中以前可以完成的活动（如开车、跳舞、读书或工作），脑卒中后患者不能再从事，但仍能够每日照顾自己而不需他人协助。患者能够不需别人的帮助穿衣服、行走、吃饭、去卫生间、准备简单的食物、购物、本

27、地出行等。患者生活无需监督。设想这一级别的患者可在无人照顾的情况下单独居家一周或更长的时间。3级：中度残疾：需要一些协助，但行走不需要协助。在这一级别，患者可以独立的行走（可借助辅助行走的机械）能够独立穿衣、去卫生间、吃饭等，但是更复杂的任务需要在别人协助下完成。例如，需要他人代替完成购物、做饭或打扫卫生的工作，和一周不止一次看望患者以确保完成上述活动。需要协助的不仅是照顾身体，更多的是给予建议：比如，在这一级别的患者将需要监督或鼓励来处理财务。4级：重度残疾：离开他人协助不能行走，以及不能照顾自己的身体需要。患者需要其他人帮助订理日常生活，无论是行走、穿衣、去卫生间或吃饭。患者需要每天照看至

28、少一次、通常是二次或更多次，或必须和看护者住得很近。为区分级别4和5（见下），考虑患者是否能够在一天当中，常规单独生活适当的时间。5级：严重残疾：卧床不起、大小便失禁、须持续护理和照顾。虽然不需要受过培训的护士，但需要有人整个白天和夜间数次照看。优点/缺点优点包括容易应用，修订的Rankin量表可有神经科医生或其他卫生护理人员进行检查完成。缺点主要是每个分级间的界限模糊不清。完全无症状0尽管有症状但并不是很严重，无显著残疾；能完成一般事情或行为1轻度残疾失去部分能力，不能全部完成上述行为，但无他人帮助能照顾好自己2中度残疾失去了大部分能力，很多事情需要别人的帮助才能完成，但不需要帮助可以自己行

29、走3中重度残疾无别人的帮助，不能步行，也不能照顾自己4严重残疾卧床不起，二便失禁，时时离不开别人的照顾和关注5 二、日常生活能力量表巴氏指数（Bathel-Index，BI）Barthel指数普遍用于检查功能预后，不仅用于卒中而且用于多种神经系统疾病。概述 Barthel 指数从1955 年开始就在美国Maryland 州的部分医院中使用，主要针对一些慢性患者的ADL 能力进行评定，1965 年，美国学者Mahoney 和Barthel 正式发表。因其评定简单、可信度及灵敏度高，而且可用于预测治疗效果、住院时间和预后，在康复医学中被广泛使用。BI指数包括10个项目，检查进食、洗浴、修饰行为、着

30、装、大便功能、小便功能、上卫生间、椅子转换、行走和上楼。正常是100分。改良Barthel 指数评定量表（modified Barthel index, MBI）是由Shah等于1989 年在BI的基础上改良而来，但有多个版本，其中，由Shah, Vanclay和Cooper（1989）等改良的MBI和BI一样，具有良好的信度和效度，并且比BI分级计分标准更细，客观性和准确性更强，临床也可作为主要功能评价量表使用。管理任何卫生护理人员均可进行Barthel指数检查。大约需要5分钟。效度人们已经深入研究了Barthel指数，有很高的结构效度。除了独立生活的机会，量表也显示住院时间长度。从电话问诊

31、获得的Barthel指数分数，与从直接检查获得的分数有很高的相关性。也显示评定者间有很高的可靠性。优点/缺点优点包括容易应用，检查和评价时间短。缺点包括仅能检查以运动为主的非常基本的功能。患者有明显的认知功能损害和部分残疾，但Barthel指数仍可以是100分，本量表存在天花板效应。总结Barthel指数是广泛应用的ADL量表，有很高的可靠性和结构效度。在许多临床治疗试验中普遍用作主要终点。Barthel指数1.吃饭10=独立。能应用任何必要的工具。在合理时间进食。5=需要部分帮助（例如夹菜、盛饭、搅拌、切割食物等）0=完全依赖他人。2.洗浴5=无帮助下可以进行。0=需要他人帮助。3.梳洗5=

32、自主洗脸、梳头、刷牙、剃须（如果是电动剃须刀可以用插座）。0=需要他人帮助。4.穿衣10=独立。系鞋带、扣扣件、应用支具。5=部分需要帮助但至少有一半的任务在合理时间做。0=需要他人帮助。5.大便10=无意外。如果需要可以应用灌肠或栓剂。5=偶尔有意外，或需要帮助灌肠或栓剂。0=经常失禁或昏迷。6.小便10=无意外，如果应用器具可以自己护理收拾。5=偶尔意外或需要帮助应用器具。0=经常失禁或昏迷。7.如厕10=独立到卫生间或应用便盆、完成脱穿衣服或卫生清洁。5=需要帮助平衡、完成脱穿衣服或卫生清洁。0=依赖他人。8.椅子/床转换15=独立，包括锁轮椅和升脚踏板。10=最小帮助或监管。5=能坐，但需