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1、冻干工艺培训教材东富龙第六章制药冻干机的GMP验证第六章 制药冻干机设备的GMP验证第一节 GMP验证的基本概念一、验证的含义药品生产质量管理规范（英文名：Good Manufacturing Practices for Drugs或Good Practices in the Manufacturing and Quality Control of Drugs简称英文缩写GMP）是国家药品管理监督局保证药品生产质量的规定，适用于药品生产的全过程（包括从原辅料粉碎到成品外包装）。验证（validation）是GMP发展史上的里程碑，是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动，是实施GMP的基础。

2、验证也是质量保证的一种手段，质量保证靠它来实现对GMP的承诺。GMP中验证概念的引入，标志着质量管理“质量保证”概念的成熟。WHO的GMP（1992年）给验证定义：能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的行为。美国cGMP中说：验证的基本概念是保证工艺、设施、设备和规程是适合的。我国GMP（1998年修订）第八十五条验证定义：是证明任何程序、生产过程、设备物料、活动或系统实际上能导致预想结果，载入文件的行动。在我国实施GMP的发展史上，在具有法律地位的GMP之中，首次将“验证”专列一章的是1998年版的GMP，这充分说明国家药品监督管理部门对实施GMP及

3、验证工作的重视。二、验证的目的制药企业实施GMP认证是保证药品质量，用药安全和促进我国制药工业与国际接轨的根本措施。实施GMP，从质量管理的角度来说，是药品质量保证的承诺。特别我国已加入WTO，制药企业要与国际接轨，靠的就是GMP认证，这是进入国际市场的先决条件，也是制药厂生存和发展的前提。随着GMP在制药与药机行业的贯彻与实施的不断深入，在制药企业GMP认证过程中，对制药装备的验证尤为重视。特别美国实施的现行GMP即cGMP(Current Good Manufacturing practices)是FDA在1993年印出的最新版本，体现了最新的技术水平。它对设备要求概括为五个方面：1）设备

4、设计、尺寸和定位；2）设备结构；3）设备清洁及维护保养；4）自动化的、机械化的及电子的设备；5）过滤器；这就要求药机行业在制作设备时就应从设计、选型、组装调试均按照GMP要求执行，使制药装备符合GMP要求，从而进一步保证制药行业通过GMP认证。只有一切影响药品生产和质量的因素所涉及的部门和企业都将GMP为基本准则，自觉成为GMP的执行主体，才能最终确保药品质量万无一失。冻干机作为制药设备从设计选型到安装调试均按照GMP（并向cGMP要求靠近）要求并结合用户需要而制作，确保制作的冻干机易于清洗，消毒和灭菌，便于生产操作、维修保养，及冻干机运行的可靠性和稳定性均符合GMP的要求。所以冻干机在投入生

5、产使用前必须按GMP要求进行验证。第二节 验证的类型按照产品和工艺的要求以及设备变更，工艺修订等均需通过验证的特点，可以把验证分成四种类型：前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。前验证（prospective validation）:指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料在正式投入使用前按照设定的验证方案进行的验证。这一方式通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。 前验证是产品安全生产的先决条件，新品、新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式，只有前验证达到预计的效果，被验证的这项工艺、设、系统或材料才能

6、投入使用。否则，应对验证的结果进行分析，采取措施纠正后再重新验证。前验证的成功是实现新工艺从开发部向生产部门的转移的必要条件。它是一个新品开发计划的终点，也是常规生产的起点。 同步验证（concurrent validation）：指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。回顾性验证（retrospective validation）指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。当有充分的历史数据可以利用时，可以采用这种验证方式进行验证。同前验证的几个批的数据相比、其优点是积累的资料比

7、较丰富，从对大量历史数据的回顾分析更可以看出工艺控制状况的全貌，因而其可靠性也更好。再验证（revalidation）:指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证。关键工艺往往需要定期进行再验证。在下列情况下需进行再验证：(一)关键设备大修或更换。(二)批次量数量级的变更。(三)趋势分析中发现有系统性偏差。(四)生产作业有关规程的变更。(五)程控设备经过一定时间的运行。 根据再验证的原因，可将再验证分三种类型，1）药监部门或法规要求的强制性再验证； 2）发生变更时的改变性再验证；3）每隔一段时间进行的定期再验证。回

8、顾性验证和同步验证主要是相对“产品和工艺”而言，对于设备一般采用“前验证和再验证”两种方式。冻干机作为制药设备应进行前验证和再验证。这些验证可由生产冻干机的供应商药机厂协助实施。也可请专业验证的咨询公司协助实施。第三节验证的组织机构及其职能 验证是一项全厂性的经常性工作，一个制药企业应由负责生产、技术、质量管理的副厂长或总工在厂一级分管这项工作。在副厂长或总工以下，可设一个常设职能部门来负责验证管理。验证管理部门的专职人员最好由具有仪表、计算机、药剂等专业知识，并有一定药品生产和管理经验的人来担任。此外，这些负责工艺验证的管理人员还必须有相当的微生物及数理统计方面的知识、以适应工艺验证工作的特

9、殊要求。 现国内外已有咨询公司，提供验证服务，其作用不可否认，但其验证费用较高且企业的日常工作不能完全依赖外部资源。但可在购设备时与供应商签定协议由药机厂负责相关验证的实施。冻干机的验证人员：药机厂： 制药厂：质量部负责人检验员调试人员生产部人员设计部技术人员验证部的负责人生产或工程部人员QA代表项目部人员专业技术人员第四节 验证文件一、验证文件与在质量管理中的质量体系文件的地位和作用一样，验证文件在验证活动中起着十分重要的作用。它是实施验证的指导性文件，也是完成验证，确立生产运行各种标准的客观证据。验证文件主要包括验证总计划（即验证规划）、验证计划、验证方案、验证报告、验证总结及其它相关文档

10、或资料。验证计划(validation plan）验证方案（validation protocol）（包括设计确认、安装确认、运行确认和性能确认四部分）实施验证验证原始记录手工记录和自动记录验证报告（简介、试验、数据审核、方案变更及理由，漏项与偏差、对设备的综合评估及结论）验证计划一般应包括下述内容：1、简介、2、目的、3、验证的有关人员及其职责、4、验证内容、5、验证进度计划等；冻干机验证因前五项与验证方案内容相同，在此主要指验证进度计划。实施验证活动以前，必须制订好相应的验证方案（简介、验证范围、实施验证的人员、验证实施步骤、合格标准、漏项和偏差、附件）。方案一般由验证小组组长起草，并由质

11、量部经理审批，必要时应组织有关职能部门进行会审。验证方案只有经批准后才能正式执行。 安装确认、运行确认、仪表校正及性能确认均会形成相应的记录，有些记录是自动打印的，有些是事先精心设计的表格。这类记录只有实施验证的人员在记录上作出必要的说明，签名并签注日期后，才能成为文件，进入原始记录。验证过程中必然会出现一些没有预计到的问题、偏差甚至出现无法实施的情况，这种情况称为漏项。它们均应作为原始记录在记录中详细说明，并作为验证方案的附件，附在验证报告中。 所有验证活动完成后，编写验证报告。在验证报告进行总结，并得出结论，明确说明冻干机是否通过验证并能否交付使用。表6-1冻干机验证文件二、验证文件的标识

12、验证文件的标识是验证资料具备可追溯性的重要手段，同其它质量文件一样，每一文件都须用专一性的编号进行标识。标识的方法与标准操作规程相似。具体方法可由企业根据自己的情况决定，基本要求是它的专一性、可追溯性及方便使用。验证完成后，由质保部负责验证文件的文档管理，有关文件的复印应交付有关设备的使用部门并作为设备档案的重要组成部分。三、验证文件的编写审批所有的验证文件必须由下述人员审核、批准并签注姓名和日期。1）文件起草人：通常是验证组的人员，他（她）将对文件的准确与否承担直接责任，包括文件中的数据、结论、陈述及参考标准。因此，文件起草人员往往是有一定资质的专业技术人员或管理人员。2）质量部经理：文件经

13、过质量部经理签字审批，以保证验证方法、有关试验标准、验证实施过程及结果符合GMP规范和公司内控标准的要求。3）生产部或工程部经理：他们是日后生产运行的负责人。他们应当通过验证熟悉并掌握保持稳定生产的关键因素，以便履行各自的职责。此外，他们应提供验证所必需的资源，人员、材料、时间及服务。他们会签意味着实施验证试验的可行性，或对验证报告和验证小结中的结果、建议及评估结论的认可。4）验证实施人员：按文件要求实施验证，观察并作好验证原始记录，对实施验证的结果负责。5）审核人员：审核人员的签字确保文件准确可靠，并同意其中的内容与结论。审核人员通常是专业技术人员。四、冻干机验证文件的整理：药机厂：验证完成

14、后，对冻干机所有记录数据进行整理，编写IQ、OQ文件、出厂检验报告、产品质量证明书，同操作说明、维护说明、安装调试说明、机器主要部件说明书、合格证等整理成册一份随机出厂，一份归档，用户根据“随机文件清单，备品备件清单、送货单等”对整机进行验收。制药厂：由验证部的主管负责验证文件的文档管理，验证完成后，有关文件的复印应交付有关设备的使用部门作为设备档案的重要组成部分。第五节 冻干机验证的一般步骤及主要内容一、制药装备的验证药品生产质量管理规范（1998年修订版）关于第四章设备的要求摘抄如下：第三十一条：设备设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差

15、错和减少污染。第三十二条：与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。第三十三条：与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。第三十四条：纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80以上保温、65以上保温循环或4以下存放。第三十五条：用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度

16、应符合生产的检验要求，有明显的合格标志，并定期校验。第三十六条：生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显标志。第三十七条：生产、检验设备均应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。制药装备主要围绕以上七个方面展开实施验证。对于验证的信息可从国内、国外相关资料信息获得。如：制药企业GMP管理实用指南邓海根主编，中国计量出版社出版；药品生产质量管理工程（国家药品监督局培训中心组织编写）朱世斌主编，化学工业出版社出版。 药品生产验证指南由国家医药管理局推行GMP、GSP委员会编，中国医药科技出版

17、社出版。药品GMP文件化教程李钧编着，朱世斌主审。中国医药科技出版社出版。无菌制药工艺的验证【美】弗里德里克卡利登、詹姆斯艾盖洛柯编，上海科学普及出版社出版。对制药工艺验证作了详细介绍。与冻干机有关的验证可参见对冷冻干燥工艺的验证。制药机械GMP技术（宣传资料汇编）由上海医药设计院，国家经贸委制药机械技术中心站出版式，传递最新国内制药机械GMP相关技术。最新日美欧关于冻干药品无菌要求的规定：1）EU-GMP Annex1 9/03改定2）ISO13408-1 Aseptic processing of health care products3）FDA：Guidance for industr

18、y sterile drug products by asepitic processing(Draft)8/03二、冻干机验证：冷冻干燥技术因其具有在低温度下进行干燥，对于许多热敏物质不会发生变性或失去生物活力，且物质中的一些挥发性成份损失小；在干燥过程中微生物的生长和酶的作用几乎不变，保持了原来的结构；干燥后的物质疏松多孔复水性好；制成品为干粉状态，稳定性好，易于长期保存其有效成份。因此冻干技术在制药企业得到广泛应用。冻干机是冻干生产过程中的主要工艺装备， 制品中的水分由它来去除。制品在冻干腔室内的无菌状态下完成干燥、解吸，除去水分和全压塞等操作。由于药物制品的多样性，以及制造工艺过程的差

19、异和一些行业的特殊要求，导致对制药装备有一些特别的要求。在这类要求中，尤其以药品生产质量管理规范（GMP）最为突出。制药装备实施GMP指南中第三篇制剂机械，第四章粉针剂械与设备，第九节冷冻干燥机（作者西南药业股份有限公司 钱应璞）中，围绕冻干机怎样来适应GMP规范的要求，及冻干机的验证作了详细介绍。现有国内冻干机的验证主要结合国内大型先进制药厂、外资企业、药机厂的经验及进口冻干机的相关验证经验，再根据国际、国内的相关资料汇总成验证方案实施验证。安装确认、运行确认和性能确认一般由药机厂和制药厂共同完成。药机厂通过运行确认，将冻干机调至适当的工作状态，同时培训了用户的人员，制药厂的人员则通过运行确

20、认学习了操作、日常维护保养的技巧并进行了验收。 表6-2冻干机验证步骤在此主要介绍冻干机验证的设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）四部分内容以供参考。1）设计确认（DQ）：通常指对项目设计方案的预审查。包括平面布局、水系统、净化空调系统、待订购设备对生产工艺适用性的审查，及对供应厂商的选定。设计确认被认为是项目及验证的关键要素，因为设计方面的失误往往会造成事后难以弥补的先天性缺陷。对于制药设备，由于品种多，且涉及专业面较广，制药厂不可能全掌握，所以一般设计确认采用两种方式进行，一种对于特别熟悉的设备可将设计思想、理念、达到的标准要求、使用条件告知药机厂，待设计

21、好后由双方对设备进行预确认。另一种对不熟悉的设备可将使用条件，要求达到的性能指标告知药机厂，委托药机厂设计确认。 设计冻干机时，首先要考虑到目的和要求，技术性能要有一定的先进性、满足合同要求的各项指标，从选材、设计结构、各系统性能方面确认是否适合制药厂的生产工艺、便于安装、维修保养、清洗、消毒等方面的要求，以满足GMP的要求。验证项目确认项确认文件名称DQ设计文件确认设计图纸冻干机全套图纸（干燥箱图纸、平面布置图、工艺流程图、电器原理图）部品表材料配置表 表6-32）安装确认（IQ）：主要是指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。IQ1（作为药机厂需确认的内容）：在公司进行安

22、装确认，确保机器各部件、系统按设计图纸要求组装,以达到设备的性能要求，保证设备调试运行正常。IQ2（作为制药厂需确认的内容）：1、冻干机所提供技术资料的核查，（如设备、仪表、材料的合格证书、设备总图、操作说明、安装说明书、备品备件清单、产品装箱清单等，）确认是否齐全，并根据所提供的资料对设备、备品备件的检查验收，检查到货与清单是否相符、是否与订货合同一致。2、设备的安装检查：设备的安装位置是否合适，配套的公用工程、管路焊接是否光洁，所配备的仪表精度是否符合规定要求，安装是否符合供方提出的安装条件。验证项目确认项确认文件名称IQ1外购外协件外购件进厂检查外购件检验记录箱体检查(包括干燥箱、冷凝器

23、)箱体检验记录电器柜检查电器柜检验记录厂内组装各主要系统管路检查过程检验记录各系统组装完成检查IQ2现场安装随机文件的确认技术资料的检查归档记录设备主要部件确认设备主要部件检查报告书设备各系统完整性确认设备各系统完整检查报告书公用工程检查公用工程配管报告书现场施工工作确认现场施工工作确认报告书 表6-4 安装确认3）运行确认（OQ）：为证明设备或系统达到设定要求而进行的各种运行试验及文件化工作。安装确认合格后再进行运行确认,按调试程序对机器进行调试后,按冻干机操作规程操作确认冻干机空载各项技术指标能否达到设定要求的一系列活动。验证项目确认项确认文件名称OQ1厂内运行出厂前各项指标运行最终检验记

24、录OQ2现场运行计量器具检定/校准计量器具检定报告用户方试运行检查现场试运行报告操作规程培训现场培训记录表6-5运行确认4）性能确认（PQ）：就生产工艺而言常指模拟生产试验。通过模拟生产考察冻干机运行的可靠性、主要运行参数的稳定性，证明冻干机是否达到设计标准和GMP有关要求而进行的系统性检查和试验。性能确认时至少应草拟好有关的标准操作规程和批生产草案，按草案的要求操作设备，观察、调试、取样并记录运行参数。在我公司（药机厂）冻干机通常用水代替制品进行最大捕水量试验。在制药厂根据产品的特点设计工艺运行条件，所用原料多数情况下可用替代品替代，且模拟生产至少应重复三次。但对于已使用过同类冻干机，且冻干

25、机运行较稳定，人员已有一定同类设备实际运行经验的生产线，也可跳过模拟生产，直接进行试生产。验证项目确认项确认文件名称PQ1模拟生产最大捕水量测试捕水量测试记录数据、曲线PQ2模拟生产冻干产品测试运行记录数据、曲线 表6-6 性能确认5）产品验证（PV）：指在特定监控条件下的试生产。在试生产期间，为了在正式投入常规生产时能确有把握地控制生产工艺，往往需要抽取较多样品，包括半成品及环境监控（必要时）的样品，并需对试生产获得的产品进行加速稳定性考察试验。除以上提到的验证内容外，冻干机还有一些要求更加详尽的验证内容：如对冻干机灭菌效果的验证；在位清洗验证；气体过滤器性能验证；控制程序验证；冻干曲线验证等等，有关内容可参见相关资料。