临床试验中经常遇到的100个问题.docx

1、临床试验中经常遇到的100个问题中国创新药咨询与服务先锋CRO临床试验中经常遇到的100个问题1、什么是 GCP.GCP(Good Clinical Practice)中文译为“药品临床试验管理规范”，它是一种对涉及人类受试者的临床试验的设计、实施、记录及报告的国际性道德和科学质量标准。无论是由药厂发起或是由合同研究组织实施的临床试验，都应遵从此标准进行操作。GCP 不但与“赫尔辛基宣言”的原则相一致，使试验受试者的权益、安全及健康得到保护，同时亦保证了试验资料的准确性、真实性及可信性。目前美国、欧盟及日本实施的是 ICH GCP。2、为什么会有 GCP.GCP 是如何发展的.随着科学技术尤其

2、是化学工业和生物技术的发展，每年都有许多新药被研究、开发、生产并上市。如何保证这些药物的安全、有效就成为一个重要问题。为此目的而制定的保证药品实验室研究质量的实验室质量管理规范(GLP，Good Laboratory Practice)以及保证药品生产质量的药品生产质量管理规范(GMP，Good Manufacturing Practice)已作为国际上共同遵循的准则用于规范新药的研发和生产中。但在七十年代中期，一些发达国家开始注意到新药研发中的另一个环节，临床试验质量管理中的一些问题。如发现有些研究者滥用受试者进行临床试验(如强迫囚犯或黑人参加具有潜在危险的药物试验)，于是在 1964 年第

3、 18 届世界医疗协会(world Medical Association)上医生们共同撰写了赫尔辛基宣言，该宣言声明医生的首要职责是保护受试者的生命和健康，它可被看作是 GCP 的雏形。同时，美国食品药物管理局(FDA)在发现了临床试验中欺骗行为的证据后，于 20 世纪 70 年代末颁布了临床试验管理规范细则。新的联邦法规定临床试验应取得伦理委员会的批准并获得受试者知情同意书。80 年代 FDA 又修订了新药审评规定，并以法律形式在美国加以实施。此后，欧共体亦在 1990 年制定了“医药产品的临床试验”管理规范，即现在所称的 GCP。在随后的几年中，英国、法国、北欧、口本、加拿大、澳大利亚和

4、韩国也先后制定并颁布了各自的 GCP。中国也在 1998 年首次颁布 GCP。各国所制订的规范虽原则相同但具体细节又各有所异。因此，ICH 应运而生，其目的是协调并交换意见以制订全球共同依据的准则。迄今为止，有关 GCP 方面最显著的进步就是 ICH GCP 的诞生。3、什么是 ICH.目的是什么.ICH(International Conference on Harmonization)为英文国际协调会议的缩写，根据会议协调的内容，中文通常将 ICH 译为“人用药品注册技术要求国际协调会议”。ICH 在 1990 年启动， 1991 年召开第一届会议，至今已召开五届。该会议由欧盟、美国及日本

5、发起，并由三方成员国的药品管理当局以及制药企业管理机构共同组成。此外，世界卫生组织各成员国以及加拿大和瑞典作为观察员身份参加会议亦开始遵循 ICH GCP，以便于这些国家和地区的卫生管理当局能最终相互接受各自临床资料以用于人用药品的注册。ICH 的目的是协调各国的药品注册技术要求(包括统一标准、检测要求、数据收集及报告格式)，使药品生产厂家能够应用统一的注册资料，按照 ICH、的有效性、质量、安全性及多学科指南申报。最新的 ICH5 有关对国外临床资料可接受性的人种因素考虑，更全面地考虑到人种因素。如果 ICH 目标达到，制药企业可以在世界各国同时上市其产品，不但提高注册资料的质量，同时缩短研

6、发时间，节省经费开支，进而提高新药研发、注册、上市的效率。4、ICH GCP 是如何定义的.ICH GCP 是参考欧盟、日本、美国以及澳大利亚、加拿大、北欧、瑞典和世界卫生组织各成员国现行的 GCP 所制定的药品临床试验标难而定义的。1996年5月1 日欧盟批准了 ICH GCP 指南，并于 1997年1月 17 日开始实施，美国 FDA 将 ICH GCP 列入其出版的 1997 年联邦注册法规中。日本已修改了现有的制药事务法(PAL)并于 1997 年 4 月开始执行。ICH GCP 序言中将药品临床试验管理规范定义为是一种对涉及人类受试者的临床试验的设计、实施、记录及报告的国际性道德和科

7、学质量标准。依从此标准将使试验受试者的权益、安全及健康得到保护。ICH GCP 与起源于“赫尔辛基宣言”的原则相一致，并保证了试验资料的可信性。5、中国是否有 GCP.包括哪些内容.随着我国近年经济的腾飞，制药企业在改革开放后也有了长足的发展。中国卫生部药政管理局也越来越多地关注对新药研制开发的管理。为规范我国的新药临床研究，使之尽快与国际接轨，卫生部于 1998 年 3 月颁布了中国的GCP。新成立的国家药品监督管理局将其修改并于 1999 年9月1 日重新颁布了中国的药品临床试验管理规范。中国 GCP 参照 ICH GCP，内容主要包括对临床试验前的准备，受试者的权益保障，试验方案，研究者

8、、申办者和监查员的职责，试验数据的记录报告、统计分析与数据处理，试验用药品的管理，质量保证及有关多中心试验的规定。6、实施 GCP 的利弊有哪些.（1）利受试者可得到更好的保护；只有合格的研究者及研究基地才能进行临床试验，从而可确保临床试验的质量；试验数据更准确、真实、可信；GCP 可促进申办者和研究者更好的培训并提高两者的技术水平；GCP 和标准操作程序的实施可使制药企业内部及企业之间的试验操作得以统一；套完整的试验文档保证了试验的透明度和可靠的质量；管理当局对一贯严格遵守 GCP 的申办者的信任程度增强；如按 ICH GCP 的要求，资料可用于全球注册；节约研发及申报时间，产品可尽快上市；

9、良好的开端会收到事半功倍的效果。（2）弊要求研究者、申办者和监查员付出更多的时间和精力进行临床试验；研究者会感觉到监查工作繁琐费时，如病例报告表的改正过程、监查员的访视及稽查等；CRA 和研究部门不能直接管理试验，因此不能直接保证临床试验的进度并控制试验的质量；由于 GCP 要求保留试验资料时间较长，3 年、5 年甚至 15 年，造成试验资料归档和保管的困难；试验费用增加。7、哪些人应了解 GCP.药品临床管理范围是由国家药品监督管理局颁布的法规。GCP 不但适用于承担各期(期)临床试验的人员(包括医院管理人员、伦理委员会成员，各研究领域专家、教授、医师、药师、护理人员及实验室技术人员)，同时

10、也适用于药品监督管理人员、制药企业临床研究员及其相关人员。8、什么是“赫尔辛基宣言”.由于发现在第二次世界大战中有些研究者用囚犯进行人体试验，由此开始对有人类受试者参与的临床试验进行管理，即纽伦堡法规 (Nuremberg Code)。它随后被“赫尔辛基宣言”所替代，成为最早的 GCP 雏形。“赫尔辛基宣言”是在 1964 年第 18 届世界医疗协会上由医生们撰写的。该宣言确定了在药物研究中为保护受试者的权益、安全及健康，医生们应尽的责任。随后在东京(1975)、威尼斯(1983)、(1989)、南非(1996)及苏格兰(2000)召开的世界医疗协会上对宣言又做了补充。“赫尔辛基宣言”中陈述医

11、生的首要职责是在进行研究时保护病人的生命和健康。经过多次的增补、修改，现行版本是 2000 年的世界医疗协会的修订本。9、什么是伦理委员会.它是如何组成及运作的.伦理委员会(Ethical Committee)是指一个由医学，科学专业人员及非医学，非科学人员共同组成的独立体(可以为研究单位、地区、国家的或跨国的审查机构或委员会)，其职责是通过对试验方案、研究者资格、设备、以及获得并签署受试者知情同意书的方法和资料进行审阅、批准或提出建议来确认临床试验所涉及的人类受试者的权益、安全性和健康受到保护，并对此保护提供公众保证。独立伦理委员会的法律地位、组成、功能、运作及管理规定各国可以不同，但应允许

12、伦理委员会依据 ICH 指南中对 GCP 的规定行使职责。伦理委员会应由一组有资格和经验并能对试验的科学、医学及伦理方面进行审阅和评估的人员组成，应包括：a至少 5 名成员；b至少 1 名成员来自非科学领域；c至少 1 名成员应为独立于试验所在单位之外的人员。此外，只有与该试验研究者和申办者无关的伦理委员会成员才能表决提供对试验相关的事务的意见。伦理委员会应建立存档书面文件，述明并遵从其工作程序，程序应包括以下内容：应根据运作程序执行其功能，保留其活动及会议记录，并遵从 GCP 及现行管理法规的要求；应在至少有其运作程序中规定的法定人数到场的正式会议上做出其决定；只有参加审阅和讨论的委员会成员

13、才可表决、提供意见或建议；研究者可提供试验各方面的资料，但不应参与伦理委员会的讨论或表决；伦理委员会可邀请在特殊领域有专长的非成员人士来协助评估，提供建议；决定其组成(成员姓名和资格)及其应有的权限；安排、通知其成员开会；对试验进行初次和持续的审评；确定需持续审评的频率；对已获批准意见的试验在执行过程中所作的少量修改，伦理委员会应根据现行管理法规，加急审阅并提出批准意见；指明伦理委员会发出批准书面意见之前，不可入组任何受试者；伦理委员会应通过提供文件证明的最新简历及其他伦理委员会所要求的相关文件来考虑试验研究者的资格；伦理委员会应根据试验对人类受试者的危害程度，对每项进行中的试验进行定期的审查

14、，应保证每年至少一次。10、需要呈送伦理委员会的文件有哪些.ICH GCP 明确要求研究者应确保申办者在试验开始前将如下资料的定稿呈报伦理委员会批准，包括：临床试验方案及其增补；研究者手册以及所有已知的有关试验用药品的安全性资料；患者须知及知情同意书；知情同意书更新件；受试者入组程序(例如广告)以及其他提供给受试者的书面资料；研究者最新简历及其他证明其资格的文件；其他伦理委员会特别要求的文件，如试验用药品药检报告、有关对受试者支付及补偿的资料，保险证明等。11、什么是临床试验方案.其目的是什么.临床试验方案(Protocol)是一份描述一项试验的目的、设汁、方法学、统计学和组织实施的文件。试验

15、方案通常亦给出试验的背景和理论依据，但此部分可由试验方案的参考文件提供。简言之，试验方案详细描述了应当如何实施一项临床试验，如应入组某种类型的患者(入组/排除标准)、试验的设计和目的是什么、如何服用试验用药品、怎样进行数据分析以及如何处理不良反应等。每位研究者均应熟悉试验方案，并定期与申办者进行商讨以便严格按试验方案要求实施临床试验。多中心参与的试验，各中心亦应严格遵循同一试验方案，保证所有数据的同性。12、什么是研究者手册.研究者手册包括哪些内容.研究者手册(Investigator Brochure，IB)为一份全面的有关试验用药品临床与临床前物理、化学及药理学资料的汇编。其主要内容包括：

16、概要：对新药在不同研究阶段所得出的物理、化学、药理、药学、毒理、药代动力学、代谢及临床资料的简要概述；介绍：化学名、通用名、被批准的商品名、活性成分、适应症等；物理、化学和药物特性及处方；临床前研究：临床前药理学、毒理学、动物体内药效动力学及药代动力学；在人体内的作用：人体药代动力学、安全性及疗效以及市场应用经验，如注明已上市的国家以及所有上市后累计经验的重要资料(如处方、剂量、用法和不良反应等)；资料概要及研究者指南，即向研究者提供对新药可能出现的危险、药物过量和不良反应以及临床试验中可能需要的特殊检查、观察和预防措施的正确解释。13、谁是合格的研究者.合格的试验研究者(Investigat

17、or)简称研究者，是指对临床试验的质量和试验中受试者(Subject)安全和权益(权利、健康和福利)的负责者。他们必须是在合法的医疗机构中任职行医，具有资格证书，熟悉并遵守中国有关法规和道德规范的医师。研究者应具有试验方案中要求的专业知识和经验并能得到有经验的同事在学术上的支持。合格的研究者应具备完成特定试验所需的教育、培训和经验。此资格应通过向申办者提供最新的附有研究者签名及日期的个人简历来证明。此外，研究者应熟悉试验用药品的用法、试验方案，并应严格按照 GGP 对研究者应负责任的要求实施试验。同时，研究者应在规定的时间内完成所承诺数量的合格受试者的入组。总之，作为一名合格的研究者，应具备以

18、下条件：有足够的时间实施临床试验；应对研究的科学性感兴趣，而非单纯为试验所带来的物质条件所吸引；应保证按时完成受试者入组计划；不应同时进行其他竞争性试验；必须严格遵守 GCP 对研究者应负责任的要求实施试验。14、为什么研究者要保证用于临床试验的时间.在决定是否参加一项临床试验前，研究者应认真考虑试验可能会占用的时间，它包括入组受试者、配合申办者监控试验质量、参加研究者会议、定期随访受试者、接受申办者或管理当局对试验的稽查或视察。因此，为保证试验质量、试验进度以及严格按照 GCP 要求进行试验，研究者应确保有足够的时间以完成试验。15、试验中心的人员及设备符合试验要求吗.临床试验的实施是一项团

19、队工作，因此研究者与协调研究者之间的相互协作至关重要。主要研究者负责对整个试验的全面管理以及对受试者提供医疗保障；协调研究者负责试验中对受试者进行随访。此外，由于试验所产生的繁重管理工作及大量的文件，应指定特定的试验协调员处理此方面的问题。所有参与试验的人员均应在试验文档中保存最新的、附签名及日期的个人简历，包括负责填写病例报告表及获得知情同意书的人员。如在试验进行中发生任何人员变动，均应在试验文档中进行记录。此外，试验中心还应具备适当的设施以便进行试验。这不仅要求试验点有必备的仪器，而且这些仪器设备还应定期进行质控(如有年检记录)以保证质量。16、申办者是否要为参加试验的受试者上保险或在发生

20、试验用药品相关的损害时给予赔偿.是的，在所有按 GCP 要求实施的临床试验中，申办者均应向研究者提供一份保险文件，以确保在受试者发生由试验用药品所致的伤害时可以得到赔偿。但此保险不包括因研究者的疏忽而导致受试者的伤害。申办者应向参与试验的受试者提供有关此类保险的有关资料(如投保证明)。17、GCP 对参加试验的研究者有哪些要求.具备完成特定试验所须的教育、培训和经验，包括业务及 GCP 方面的知识；熟悉试验用药品的特性及用法；熟悉试验方案，并保证严格按照方案实施临床试验，必要时可参与试验方案的修订；协助申办者在试验开始前获得伦理委员的批准；负责获得受试者签字的知情同意书；确保试验点具备良好条件

21、，包括足够的人员和适当的设施；具备充足的病源以保证按时完成受试者入组；有足够的时间保质、按时完成试验。18、什么是受试者知情同意.如何获得受试者知情同意书.知情同意是指受试者在被告知所有与试验相关的、可影响他(她)参加试验意愿的信息后，自愿同意参加试验的过程。此过程是通过备案由受试者签名并注明日期的书面知情同意书来完成。在获得知情同意的过程中，应注意以下几点：患者须知及知情同意书的文字应简明易懂，避免使用晦涩难懂的医学术语，以便受试者对试验过程及试验用药品有清楚明确的了解；研究者可指定某些有资格的专业人员，如研究护士，来完成获得受试者知情同意的过程；即使某些检查为常规医疗的一部分，也应在对受试

22、者采取任何试验相关的检查及治疗措施前获得知情同意书；如果试验须入组儿童或无法亲自给出知情同意书的受试者，如有智力、精神障碍者时，获得知情同意的过程应有独立的证人参与，并由此受试者的合法代理人代为签署知情同意书。19、是否允许先做常规校查，再获知情同意.GCP 明确规定，为保证受试者的权益，所有与试验相关的检查、治疗措施均应在受试者签署了知情同意书后方可进行。即使某些检查为常规医疗检查的一部分。如血常规检查，也必须先获得知情同意书后再抽血。20、试验组以外的人员是否可以参加本应由该试验组实施的临床试验.许多研究者在同意参加某一临床试验后，常指定低年资医生或助手进行具体的试验实施工作。这一现象变得

23、越来越普遍。但主要研究者仍有责任实施试验，并对试验进行全面管理。指定对试验毫无兴趣的助手实施试验是导致不能有效、顺利完成试验的主要原因。因此在选定助手或协作者时，应对其进行激励，并给予其充足的时间。21、什么是受试者入组/筛选表.受试者入组/筛选表(Subject enrolment /screening log )用于记录入组/筛选受试者的详细资料，包括受试者全名、就诊医院、病历号、试验编号以及入组日期。此外，该表格亦可记录试验中患者的历次随访日期，以提供试验期间全面的患者入组情况。患者使用的试验编号是惟一的，不但用于确定受试者身份，而且决定了该受试者所接受治疗的试验药物，同时更可以保护受试

24、者隐私权。有些试验除了要求填写受试者入组表外，还要求记录经过筛选而未入组的受试者详细资料(受试者筛选表)，如有此要求，可在试验方案中说明。22、什么是病例报告表.如何填写病例报告表.如何更正病例报告表中的错误.病例报告表(Case Report Form，CRF)是由申办者准备的一份印刷或电子形式的文件，用来记录需要向申办者报告的，试验方案中所要求的每位受试者的试验资料。每位受试者至少有一份病例报告表，如为长期试验，每位受试者的病例报告表可按治疗阶段被分为几份。印制病例报告表通常使用三联无碳复写纸，第一页作为原始资料用于存档，第二页送数据管理部门使用，第三页保存在试验点。因此，第一、二页由监查

25、员收集交付申办者，第三页保留在研究者处。在填写病例报告表时应注意以下几点：受试者的惟一试验编码应记录在病例报告表上，并与受试者入组表上该受试者姓名的号码相一致；为保护受试者隐私权，受试者的全名不应出现在病例报告表或其他任何须向申办者提供的试验文件上；在填写病例报告表时应字迹清晰、内容完整；通常应首先将尽可能详细的受试者资料记录在原始病例中，再对照原始数据填写病例报告表。为保证试验资料的真实、准确，监查员将进行原始数据的核对。因此，不应将原始数据记录在随时可能丢弃的单页纸上，而且管理当局也会要求研究者将原始资料与病例报告表一起保存；为保证仅对符合试验要求的研究者收集的资料进行分析，GCP 对如何

26、改写病例报告表上的数据做出了严格规定，即：在原错误数据上划一条横线，将新数据写在旁边，研究者须签名并注明日期，不可使用涂改液。此步骤虽然繁琐，但研究者必须严格遵守。同时，监查员也有责任来确保所有改动过的数据均附有研究者签名及日期；填写病例报告表的人员应在完成的病例报告表上签字并注明日期以确认所填写的资料完整、真实、准确。如必要，主要研究者应加签并注明日期以保证数据的质量。23、什么是不良事件.不良事件(Adverse Event，AE)是指在临床试验中受试者发生的任何可能与试验治疗及试验用药品有关或不一定有关的医疗事件。因此，一个不良事件可以是任何不利的或未预期的可能与试验用药品有关或不一定有

27、关的体征(包括异常实验室检查结果)、症状或一种与试验用药品可能有关的一种暂时性疾病。24、什么是严重不良事件.严重不良事件(Serious Adverse Event，SAE)指在任何药物剂量下发生的未预期的医疗事件，包括：死亡；危及生命；需要住院治疗或延长住院时间；永久或严重致残；致畸；妊娠；其他严重事件并可能导致以上几种情况朗发生。一旦发生严重不良事件，研究者应立即报告申办者。国家药品监督管理局及伦理委员会也要求研究者及时向其通报试验中发生的严重不良事件。25、如何收集不良事件.对不良事件的记录是评价试验用药品安全性的重要手段。因此在每次随访时研究者应详细询问受试者发生任何不良事件的情况。

28、虽然部分不良事件是由受试者自发向研究者报告，但多数试验仍要求研究者通过无诱导性的提问，如“服药后是否有任何不适.”等，向受试者搜集不良事件的发生情况。一旦发生不良事件，包括试验用药品已知的不良反应，无论是否与试验用药品有关，研究者均应按照试验方案的要求将其详细记录在病例报告表中。26、如何报告严重不良事件.在临床试验过程中发生严重不良事件时，研究者应在获知消息后 24 小时内通过电话或传真向申办者报告(申办者的电话/传真号码应在试验方案中登录)。随后，申办者应按照制药企业 SOP 规定的程序向研究者搜集该严重不良事件的详细资料。研究者应确保向申办者全面、详细地提供严重不良事件的有关情况。同时，

29、研究者有义务向国家药品监督管理局报告严重不良事件。此外，如发生严重的与试验用药品相关的、且以前未知的(未在研究者手册中记载的)不良反应，研究者也应向伦理委员会报告。27、试验中对试验用药品应如何管理.(何时才允许将试验用药品发送至医院.)试验中应对试验用药品严格管理，以保证研究用新药仅供符合某一试验入组标准的受试者使用，同时通过对试验用药品的计数来确保每位受试者的依从性。因此，只有在获得了国家药品监督管理局以及伦理委员会的批准后，试验用药品才能发送到试验点，并应由主要研究者指定的人员(可为药剂师、试验协调员或研究者本人)对试验用药品进行管理，包括在试验文档中详细记录药品(包括阳性对照品和安慰剂

30、)的接收、发放、储存、回收及销毁的情况。受试者应被告知在试验结束后要归还所有剩余药品和已用药品的包装盒，以便对受试者的实际用药情况进行评估。有些国家甚至要求保存剩余试验用药品和包装至试验总结报告完成后。所有试验用药品应保管在安全、符合适当储存条件的地方。在双盲试验中，还应保证试验用药品是严格按照随机编号的顺序发放，以确保有效的治疗分配。28、对试验用药品的标签有何规定.试验用药品的包装和标签由申办者负责提供。标签上须注明“仅供临床试验用样品”字样，此外应根据试验方案的要求标明药品编号、试验随机号、单位包装数量、服用方法、储存条件、药品失效或再检测日期以及生产厂家等。在双盲试验中，试验用药品与对

31、照药品的包装及标签应一致。29、什么是盲法试验.盲法指在整个试验过程中，研究者、受试者、统计师、监查员对每位受试者的治疗用药情况均保持未知，以防止对试验治疗的评估产生主观偏差。临床试验可分为双盲、单盲和开放试验 3 种：双盲是指所有参与试验的人员对试验治疗的分配均保持未知。由于此类试验可完全避免对结果分析产生主观偏差，因此成为临床试验设计的金标准，并为管理当局所认可。当对照药与试验药的外型不一致(如片剂与胶囊)时，应使用双模拟技术来保证双盲设计。单盲是指仅让对试验结果进行评估的人员(研究者、统计师)对治疗分配保持未知，而发药者和受试者明确知道试验治疗。故这类试验的结果多带有一定的偏差性。开放试

32、验是指试验的治疗分配对所有试验参与者均不保密，故其设计包含了较多的偏差，在评估其结果时应十分小心。30、什么是紧急破盲表.破盲表应如何保存.在什么情况下允许破盲.紧急破盲表是由申办者提供的一份包含有每位受试者试验治疗分配的密封文件，它与随机表一起起到减少试验中可能产生的偏差以使试验结果更为药品监督管理局以及决策者所接受的作用。除了有密封信封式盲表以外，现在较多使用的是可刮式的卡片式盲表。破盲表一式两份，一份由研究者保管，另一份保留在申办者处。在整个试验期间，除非有必须的医疗原因，研究者不可随意揭盲，而且在试验结束后申办者会要求将全部盲表收回。只有当受试者出现紧急情况，如发生严重不良事件时，研究者方可紧急揭盲以便了解受试者的试验用药情况，以保证对患者提供正确