儿童流感诊断与治疗专家共识版.docx

1、儿童流感诊断与治疗专家共识版流感是人类面临的主要公共健康问题之一。在经历了2009年全球甲型H1N1流感疫情后，为加强流感临床防治并做好相应准备工作，2011年我国卫生部刊发了流行性感冒诊断与治疗指南，但其中涉及儿童流感的内容较少，且不集中。而儿童是流感的高发人群以及重症病例的高危人群，因此，为进一步提高儿童流感的诊断及治疗水平，中华医学会儿科学分会呼吸学组组织我国流感防治研究领域的病原学、流行病学、实验室诊断、临床、疾病预防控制等方面的专家，在总结既往流感诊疗方案和临床实践的基础上，参考国内外最新研究成果，制定了适合我国儿科临床使用的儿童流感诊断与治疗专家共识(2015年版)，以提高对儿童流

2、感的诊断防治水平，减轻流感对儿童健康及社会造成的危害。1 病原学及发病机制1.1 流感病毒病原学流感病毒属正黏病毒科(orthomyxoviridae)，为有包膜病毒。根据病毒内部的核蛋白(nucleocapsideprotein，NP)和基质蛋白(matrixprotein，MP)抗原性的不同分为A(甲)、B(乙)、C(丙)3型1。A型流感病毒宿主范围广，能感染包括人及多种动物(猪、马、狗、禽类和海豹等)，并多次引起世界性的人流感大流行；B型流感病毒仅在人和海豹中发现，通常致病性低，偶尔导致局部暴发，但不会引起世界性的大流行；C型流感病毒能在人和猪中分离到，但多以散发病例形式出现，一般不引起

3、流行，且感染后症状较轻1-2。目前已知A型流感病毒表面的血凝素蛋白(hemagglutinin，HA)有18种亚型(H1H18)，神经氨酸酶蛋白(neuraminidase，NA)有11种亚型(N1N11)，除H17N10和H18N11两种亚型仅在蝙蝠中发现，其余亚型均能在鸟类中检测到1,3-4。HA是A型流感病毒的主要抗原之一，能与宿主细胞表面的唾液酸受体结合，介导病毒颗粒进入细胞，能诱导宿主产生保护性中和抗体；NA参与子代病毒从细胞表面的释放，也是主要的抗流感药物-神经氨酸酶抑制剂的靶蛋白。M2蛋白(基质蛋白2)为离子通道蛋白，参与病毒进入细胞后的脱壳，是烷胺类药物的靶蛋白5。流感病毒对热

4、、酸、碱和紫外线均敏感，通常56，30min即可被灭活。病毒在pH值3.0以下或10.0以上环境时感染力很快被破坏。此外，因为流感病毒外层有包膜，故对消毒剂和乙醚、氯仿、丙酮等有机溶剂均敏感，如75%乙醇或1%碘伏作用30min，均可以灭活流感病毒6。1.2 发病机制流感病毒感染的主要靶细胞是呼吸道黏膜上皮细胞，病毒HA能与宿主细胞表面特异性的受体结合，通过吸附、穿膜、脱壳、转录、复制、组装、成熟与释放，大约8h即能完成1个复制周期，产生大量子代病毒颗粒6(图1)。图1流感病毒复制周期中抗病毒药物作用靶点Figure1Inhibitionofinfluenzavirusreplicationc

5、yclebyantiviralmedications新产生的子代病毒颗粒通过上呼吸道黏膜扩散并感染其他细胞，导致宿主细胞变性、坏死乃至脱落，造成黏膜充血、水肿和分泌物增加，从而产生鼻塞、流涕、咽喉疼痛、干咳以及其他上呼吸道感染症状。当病毒蔓延至下呼吸道，则可引起毛细支气管炎和间质性肺炎。由于上皮细胞的破坏降低了宿主对细菌的抵抗力，常常继发细菌感染，严重者可以引起死亡。流感病毒全身症状是由于部分病毒和其代谢产物进入血液，造成病毒血症所致7。流感病毒感染诱导炎症因子表达增加，造成全身炎症反应，出现包括高热、头痛、腓肠肌及全身肌肉疼痛等症状。在重症和死亡病例中，可发现血液中白细胞介素(IL)-6，I

6、L-8、IL-10、IL-15、IL-1、粒细胞集落刺激因子及肿瘤坏死因子升高7。2 流行病学2.1 流感流行的历史1889年以来有详细记载的流感大流行共有6次，分别为1889年俄罗斯流感A(H2N2)或A(H3N2)亚型、19181919年西班牙流感A(H1N1)，19571958年亚洲流感A(H2N2)，19681969年香港流感A(H3N2)，1977年俄罗斯流感A(H1N1)和2009年甲型H1N1流感A(H1N1)pdm098。流感病毒极易发生重组和变异，传播迅速，每年可引起季节性流行。在学校、托幼机构和养老院等人群聚集的场所可发生暴发流行。流感在温带地区呈现每年冬春季高发的季节性，

7、而在热带和亚热带地区尤其在亚洲，流感的季节性呈高度多样化，既有半年或全年周期性流行，也有全年循环9-12。我国A型流感的年度周期性随纬度增加而增强，且呈多样化的空间模式和季节性特征(图2)：北方(图2蓝色区域)呈冬季流行模式，每年12月份单一年度高峰；最南方(图2红色区域)每年46月份单一年度高峰；中间区域(图2黄色区域)呈每年12月份和68月份的双周期高峰。而B型流感在我国大部分地区呈单一冬季高发13。这为我国将来分区域确定流感疫苗免疫接种的最佳时机提供了证据。图2中国流感的3个流行病学区域Figure2ThethreeinfluenzaepidemiologicalregionsinChi

8、na2.2 传染源、传播途径患者和隐性感染者是流感的主要传染源，主要通过其呼吸道分泌物的飞沫传播，也可以通过接触传播。常见潜伏期为14d(平均2d)，从潜伏期末到发病的急性期均有传染性。一般感染者在临床症状出现前2448h即可排出病毒，排毒量在感染后0.51.0d显著增加，在发病后24h内达到高峰14。成人和较大年龄儿童一般持续排毒5d(38d)，患者感染不同毒株的排毒时间也会有差异。住院成人患者可在发病后持续1周或更长的时间排毒，排毒量也更大15。低龄儿童发病时的排毒量与成人相同，但排毒时间更长16。与成人相比，婴幼儿病例中，长期排毒很常见(13周)。人类免疫缺陷病毒(HIV)感染等免疫功能

9、低下或缺陷患儿的病毒清除能力更差，排毒时间更长14,17。儿童在流感的流行和传播中具有重要作用，经常将流感病毒传给家庭成员，或作为传染源带入学校和社区18-19。2.3 高危人群孕妇、婴幼儿、老年人和特定慢性病患者是高危人群，其患流感后出现严重并发症和死亡的风险较高20-21。流感所致儿童死亡多见于存在基础疾病患儿22-24，包括神经系统疾病(如神经发育异常、神经肌肉疾病)、肺部疾病(如支气管哮喘)、心血管疾病(如先天性心脏病)、染色体病或基因缺陷病、肿瘤、糖尿病等。但约1/3的死亡病例无基础疾病，这部分儿童多5岁，多死于起病7d内，特别是3d内。2.4 儿童流感的疾病负担人对流感病毒普遍易感

10、，但流行季节儿童的感染率和发病率通常最高，随年龄的增长而略有下降。大量证据表明，流感是导致儿童就诊和住院的重要原因之一。据估计，每年有10%15%的儿童因流感感染而需就诊25-26。门急诊就诊的儿童流感样病例或急性呼吸道感染(ARI)病例中流感检测阳性率为3.2%25.8%27-32，住院儿童ARI或严重ARI病例中流感检测阳性率为1.4%35.4%33-38。5岁儿童感染流感后并发重症疾病的风险较高，流感相关疾病住院率可达921/10万人年；通常2岁儿童的流感住院率最高38-40。在流感流行季节，可有超过40%的学龄前儿童及30%的学龄儿童罹患流感。流感流行还可引起大量学龄儿童缺课和父母缺勤

11、，导致较高的超额死亡率(流感超额死亡率是指流行期的流感相关疾病死亡率与非流行期死亡率的差值)，并可能造成沉重的社会经济负担41-43。3 临床表现及诊断3.1 临床表现一般健康儿童感染流感病毒可能表现为轻型流感，多突然起病，主要症状为发热，体温可达3940，可有畏寒、寒战，多伴头痛、全身肌肉酸痛、极度乏力、食欲减退等全身症状，常有咳嗽、咽痛、流涕或鼻塞，少部分出现恶心、呕吐、腹泻，儿童消化道症状多于成人。婴幼儿流感的临床症状往往不典型。新生儿流感少见，但如患流感易合并肺炎，常有脓毒症表现，如嗜睡、拒奶、呼吸暂停等。在儿童，流感病毒引起的急性喉炎、急性中耳炎、气管炎、支气管炎、毛细支气管炎、肺炎

12、较成人常见。大多数无并发症的流感患儿症状在37d缓解，但咳嗽和体力恢复常需12周7,44-45。重症患儿病情发展迅速，多在57d出现肺炎，体温经常持续在39以上，呼吸困难，伴顽固性低氧血症，可快速进展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脓毒症、感染性休克、心力衰竭、心脏停搏、肾衰竭，甚至多器官功能障碍。其首要死亡原因是呼吸系统并发症。合并细菌感染增加流感病死率。常见细菌为金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌及其他链球菌属细菌22-24。3.2 实验室检查3.2.1血常规检查白细胞总数正常或减少、淋巴细胞计数及比率增高。C-反应蛋白(CRP)可正常或轻度增高。合并细菌感染时，白细胞和中性粒细胞总数增多22,

13、46-47。3.2.2病原学和血清学检查流感的实验室诊断方法主要包括病毒抗原检测、核酸检测、血清抗体检测和病毒分离与鉴定。病毒抗原和核酸检测用于病例的早期、快速诊断，是临床上主要的流感实验室诊断方法；血清抗体检测主要用于回顾性诊断，当患儿恢复期血清较急性期血清特异性抗体滴度有4倍或4倍以上升高时具有诊断价值；病毒分离是流感病例确诊的金标准。3.2.2.1病毒抗原检测(快速诊断试剂检测)(1)直接免疫荧光法：是目前临床上最为常用的快速诊断方法之一。该方法使用荧光素标记的抗流感病毒单克隆抗体检测呼吸道上皮细胞中的病毒抗原，大约2h就能判断结果。但该方法的检测结果受样本的质量和处理过程影响较大，要求

14、标本中有一定量的呼吸道上皮细胞，否则会造成假阴性的结果。鼻咽吸出物标本优于鼻咽拭子。(2)胶体金免疫层析法：该方法利用免疫层析的原理，通过抗原抗体结合，以胶体金为示踪物呈现颜色反应，从而判断样本中是否存在检测的抗原或抗体。该检测方法具有特异性强、操作简单、重复性好、方便快捷(一般能在1030min获得结果)且不需要特殊设备和仪器等优点，因而非常适合临床早期诊断和出入境等机构的现场筛查，但是其敏感性低于实时荧光定量聚合酶链反应(RealtimeRT-PCR)48，该检测方法的结果仅能作为初步参考。(3)病毒抗原检测结果判定：阳性结果具有诊断价值，阴性结果不能完全除外流感，可能与标本采集时间较晚(

15、病程1周)和标本质量有关。3.2.2.2病毒核酸检测(1)RealtimeRT-PCR：该方法是在聚合酶链反应(PCR)体系中加入带有荧光基团的染料或者探针，利用荧光信号积累实时监测整个PCR扩增进程，对未知模板进行定性或定量分析的方法。可以快速检测呼吸道标本(咽拭子、鼻拭子、鼻咽或气管抽取物、支气管肺泡灌洗液等)中的流感病毒核酸。该检测方法灵敏度和特异性均高于其他检测方法，23h即可快速鉴定流感病毒型别和亚型49。(2)环介导反转录等温扩增技术(reversetranscription-loop-mediatedisothermalamplification，RT-LAMP)：该检测方法是基

16、于等温扩增原理，能快速检测病毒及其他病原体。具有特异性强、灵敏度高(检出限可达10个核酸拷贝)、操作简单快速(整个反应过程只需1.52.5h)、结果易观察、无需特殊仪器等特点，目前主要用于流感的现场快速检测50。(3)病毒核酸检测结果判定：阳性结果具有诊断价值，阴性结果不能完全除外流感，但要注意是否存在标本采集时间较晚(病程1周)和标本质量有关。3.2.3病毒分离有鸡胚和传代细胞培养2种流感病毒分离方法。该方法是流感病毒鉴定的金标准，但灵敏度相对其他检测方法低，而且受患儿病程影响较大，对实验室条件和实验人员的技术要求高，培养需要较长的时间，因此临床上很少用于流感快速诊断6。结果判定：阳性结果具

17、有诊断价值，阴性结果不能除外流感。3.2.4血清学诊断血清免疫学方法用于检测血清中的抗流感病毒抗体，其中最常用的方法为红细胞凝集抑制实验(hemagglutinationinhibition，HI)，该方法简便、易行、结果可信，但需要用受体破坏酶(receptordestroyingenzyme，RDE)对血清进行1618h处理。微量中和法(microneutralization，MN)是目前WHO流感监测中推荐使用的标准方法之一，尤其经过优化的MN方法，可以在24h内对病例血清中抗体进行检测。结果判定：血清学检测需要恢复期较急性期血清IgG抗体效价4倍或4倍以上增高才有诊断意义，单份血清Ig

18、M阳性一般不能用作实验室确诊标准。3.3 诊断标准3.3.1流感样病例发热(腋下体温38)，伴咳嗽或咽痛之一，缺乏实验室确定诊断为某种疾病的依据51。3.3.2疑似流感病例在流感流行季节，符合下列情况之一者，考虑疑似流感病例7。(1)发热伴急性呼吸道症状和/或体征(婴幼儿和儿童可只出现发热，不伴其他症状和体征)。(2)发热伴基础肺疾病加重。(3)住院患儿在疾病恢复期间又出现发热，伴或不伴呼吸道症状。在全年任何时候，出现发热伴呼吸道症状，并且发病前7d与流感确诊病例有密切接触者，应高度怀疑为流感患儿，需及时安排流感病原学检查。3.3.3确诊流感病例符合上述疑似流感病例诊断标准，有以下1项或1项以

19、上实验室检测阳性者，可以确诊流感7。(1)流感病毒核酸检测阳性(可采用RealtimeRT-PCR或RT-PCR方法)。(2)流感病毒快速抗原检测阳性，结合流行病学史判断。(3)流感病毒分离培养阳性。(4)恢复期较急性期血清抗流感病毒特异性IgG抗体水平呈4倍或4倍以上升高。3.3.4重症流感判断标准7,47流感病例出现下列1项或1项以上情况者为重症流感病例。(1)神志改变：反应迟钝、嗜睡、烦躁、惊厥等。(2)呼吸困难和(或)呼吸频率增快：5岁以上儿童30次/min；15岁40次/min；212月龄50次/min；新生儿2月龄60次/min。(3)严重呕吐、腹泻，出现脱水表现。(4)少尿：儿童

20、尿量0.8mL/(kgh)，或每日尿量婴幼儿200mL/m2，学龄前儿童300mL/m2，学龄儿童400mL/m2，14岁以上儿童17mL/h；或出现急性肾衰竭。(5)动脉血压90/60mmHg(1mmHg=0.133kPa)，脉压差20mmHg。(6)动脉血氧分压Pa(O2)60mmHg或氧合指数Pa(O2)/FiO2300。(7)胸片显示双侧或多肺叶浸润影，或入院48h内肺部浸润影扩大50%。(8)肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)等酶水平迅速增高。(9)原有基础疾病明显加重，出现脏器功能不全或衰竭。3.4 鉴别诊断(1)普通感冒：普通感冒是最常见的急性呼吸道感染性疾病，与流感

21、的鉴别见表1。表1普通感冒和流感的区别Table1Comparisonofcommoncoldandinfluenza项目普通感胃流感病原鼻病毒、冠状病毒、副流感病毒及呼吸道合胞病毒等流感病毒传染性非传染病丙类传染病(按乙类管理)季节性季节性不明显有明显季节性发热程度不发热或轻、中度热，无寒战多高热(3940)，可以伴寒战发热持续时间12d35d全身症状少或没有重，头痛、全身肌肉酸痛、乏力并发症罕见可以出现中耳炎、肺炎、心肌炎、脑膜炎或脑炎等病程13d510d病死率较低较高，死亡多由于流感引起原发病(肺部疾病、神经系统疾病及心脏病等)急性加重或出现并发症(肺炎、心肌炎、脑膜炎或脑炎等)(2)重

22、症流感病例引起的肺炎需要与细菌性肺炎、传染性非典型肺炎(SARS)、衣原体肺炎、肺炎支原体肺炎、军团菌肺炎、肺结核鉴别。(3)急性心肌炎、脑膜炎、脑炎等疾病：早期症状与流感相似，需要仔细询问病史，包括胸闷、心悸、气短、头痛、头晕；并且需要仔细体格检查，必要时进行相应的辅助检查。4 并发症流感患儿发生并发症的高危因素包括：年龄2岁、长期接受阿司匹林治疗、病态肥胖(即体质量指数40)以及患慢性呼吸、心脏、肾脏、肝脏、血液、内分泌、神经系统疾病和免疫缺陷病患儿52-54。儿童流感的并发症有急性支气管炎、肺炎、心肌炎、脑病、脑炎和肌炎等55-57。流感危重和死亡病例多发生于有慢性基础疾病人群，特别是5

23、岁的儿童，尤其是1岁的婴儿。重症患儿可出现多脏器衰竭、弥散性血管内凝血，甚至死亡58。4.1 肺炎甲型H1N1流感重症病例中，约有2/3的重症病例出现肺炎，可双肺同时受累，且多为间质浸润及大叶实变同时存在，个别可发展为ARDS59-61。在H1N1病毒感染的死亡病例中，组织病理学检查结果表现为坏死性支气管炎、弥漫性肺泡损伤，肺泡出血和透明膜形成62。甲型H1N1死亡病例肺部尸检中发现约29%的患儿存在混合感染，病原以肺炎链球菌最多，也可见到耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及流感嗜血杆菌等63。4.2 心肌炎与心肌损害H1N1重症流感病例有合并心肌炎、心包炎等报道，多发生于患有心脏基础疾病的患儿63。流

24、感患儿出现心肌酶升高的比例占62%，且以天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、CK、乳酸脱氢酶(LDH)升高为主，部分患儿可有CK-MB的升高64。4.3 肝脏功能损害流感可合并肝脏损害，多表现为转氨酶异常，继发性硬化性胆管炎是较为少见的并发症65。4.4 肌肉损害肌炎和横纹肌溶解症是季节性流感的并发症。儿童良性肌炎临床表现为一过性肌痛，常可自限，但并不常见66；横纹肌溶解症更为少见67，肌肉病理结果提示存在肌肉纤维坏死。肌炎一般不需特殊治疗，但应注意观察尿色与尿量，监测肾功能。横纹肌溶解症患儿需要早期发现，尽早进行透析治疗68-69。4.5 肾脏损害肾脏并发症不多见，重症病例可出现肌酐水平增高，甚

25、至溶血尿毒综合征、急性肾小球肾炎、急性肾衰竭与Goodpasture综合征等70-71。治疗以对症、透析等为主72-73。4.6 中枢神经系统损害重症病例可出现神经系统受累，表现为脑炎、脑膜炎、感染后脑病、Reye综合征、吉兰-巴雷综合征、急性脊髓炎等24。长期服用阿司匹林者有可能在感染流感病毒后发生Reye综合征74。4.7 其他并发症流感病毒感染后可引起免疫功能紊乱，尤以CD4比例下降明显，还可能出现低钾血症等电解质紊乱75。5 治疗5.1 治疗原则临床评估患儿的一般状况、疾病的严重程度、症状起始时间及当地流感流行状况等，以确定治疗方案。在发病48h内尽早开始抗流感病毒药物治疗76，合理使

26、用对症治疗药物，避免盲目或不恰当使用抗生素。5.2 抗流感病毒药物5.2.1神经氨酸酶抑制剂5.2.1.1作用机制选择性抑制流感病毒表面神经氨酸酶的活性，阻止病毒由被感染细胞释放和入侵邻近细胞，阻止子代病毒颗粒在人体细胞的复制和释放，对甲、乙型流感均具活性。5.2.1.2种类包括奥司他韦、扎那米韦、静脉使用的帕那米韦。目前我国批准上市并在临床上主要使用的是口服奥司他韦、吸入扎那米韦和帕拉米韦氯化钠注射液。奥司他韦有2种剂型，颗粒剂(规格有15mg和25mg)和胶囊型(75mg)。美国食品与药品管理局(FDA)已批准奥司他韦用于1岁及以上儿童的治疗和预防，年龄14d新生儿仅用于治疗。最佳给药时间

27、是流感症状出现48h内，症状出现96h后给药也有疗效，儿童使用奥司他韦是安全的。帕拉米韦氯化钠注射液已在我国批准上市，规格是300mg/100mL，主要用于甲型和乙型流感的治疗。通常情况下儿童可以釆用帕拉米韦10mg/kg，1次/d，30min以上单次静脉滴注，也可以根据病情，采用连日重复给药，不超过5d，单次给药量的上限为600mg77-78。5.2.1.3应用指征(1)推荐使用7：凡实验室病原学确认或高度怀疑流感，且有发生并发症高危因素的患儿，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态及流感病情严重程度，都应当在发病48h内给予治疗。实验室确认或高度怀疑流感的住院患儿，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态，

28、如果发病48h后标本流感病毒检测阳性，亦推荐应用抗病毒药物治疗。(2)考虑使用7：临床怀疑流感存在并发症高危因素、发病48h病情无改善和48h后标本检测阳性的流感门诊患儿。临床高度怀疑或实验室确认流感、无并发症危险因素、发病48h就诊，但希望缩短病程并进而减低可能出现并发症的危险性，或者与流感高危高危患者有密切接触史的门诊患儿，可以考虑使用抗病毒药物治疗。其中症状显著且持续48h的患儿也可以从抗病毒治疗中获益。5.2.1.4推荐剂量和用法见表2。奥司他韦在早产儿使用剂量要低于足月儿，胎龄38周婴儿，剂量1.0mg/(kg次)，2次/d；胎龄3840周婴儿，1.5mg/(kg次)，2次/d；40

29、周胎龄，3.0mg/(kg次)，2次/d，对于极早产儿(28周胎龄)，应当咨询儿科专业医师，但其在早产儿中的安全性和疗效尚无前瞻性研究评价79-80。表2儿童流感季节抗流感病毒药物治疗及预防推荐剂量、疗程Table2Treatmentandprophylaxisdosingofantiviralmedicationsforinfluenzainpediatricpatients药物治疗量(5d)预防量(10d)奥司他韦12个月15kg30mg/次，2次/d30mg/次，1次/d1523kg45mg/次，2次/d45mg/次，1次/d2340kg60mg/次，2次/d60mg/次，1次/d40k

30、g75mg/次，2次/d75mg/次，1次/d911个月3.5mg/(kg次)，2次/d3.5mg/(kg次)，1次/d38月龄3.0mg/(kg次)，1次/d08个月3mg/(kg次)，2次/d03月龄不推荐使用，除非紧急情况下，经临床评估必须应用扎那米韦儿童(7岁治疗量，5岁预防量)10mg/次，2次/d10mg/次，2次/d5.2.1.5不良反应奥司他韦不良反应包括胃肠道症状、咳嗽、支气管炎，疲劳及神经系统症状(头痛、失眠、眩晕)，曾有抽搐和精神障碍的报道，但不能确定与药物的因果关系7。扎那米韦为粉雾吸入剂，不良反应较少，主要为鼻部症状；偶可引起支气管痉挛和过敏反应，对有支气管哮喘等基础疾病的患儿要慎重使用。帕拉米韦常见的不良反应为中性粒细胞计数降低、腹泻和呕吐。5.2.2M2离子通道阻滞剂M2离子通道阻滞剂能阻断流感病毒M2蛋白的离子通道，从而抑制病毒复制，但仅对甲型流感病毒有抑制作用，包括金刚烷胺和金刚乙胺2个品种。不良反应主要见于神经系统，有神经质、焦虑、注意力不集中和轻度头痛等。不建议单独应用金刚烷胺和金刚乙胺治疗及预防甲型流感病毒感染81。5.2.3耐药及临床用药选择流感病毒随着季节变换很容易产生耐药毒株。目前我国和全球的监测资料均表明几乎100%的季节性甲型流感病毒(H1N1、H3N2)对烷胺类药物耐药；季节