单萜 吲哚生物碱的合成综述.docx

1、单萜 吲哚生物碱的合成综述目录摘要 2Abstract: 31.概述 42.分类 42.1 单萜吲哚生物碱 42.1.1.重排单萜吲哚生物碱 52.1.2.非重排单萜吲哚生物碱 62.2双聚单萜吲哚生物碱 62.3与单萜吲哚碱相关的生物碱 63.单萜吲哚生物碱的化学合成 83.1柯南因-的士宁碱类的合成 83.1.1.士的宁的合成 93.1.2 最新的柯南因类生物碱的合成方法 153.2白坚木碱类 173.3双吲哚类生物碱的合成 183.3.1.长春碱的合成 183.3.2.马钱子碱的合成 223.3.2.1.Mangus，P.小组的合成策略 223.3.2.2.Overman小组的合成策略

2、243.3.2.3.Mori小组的合成策略 253.3.2.4.Tobru Fukuyama，小组的合成策略 263.4.灯台碱类 27参考文献 28 摘要：生物碱是自然界中种类繁多且拥有生物活性的一类物质，因为其显著的生物活性，近年来有关生物碱的研究异常活跃，这些研究在医学研究与生物化学领域有着重要的地位。在生物碱中，单萜吲哚生物碱因其优异而广泛的生物活性又是其中十分重要的一类。本文综述了吲哚生物碱的分类和生物活性以及一些重要的单萜吲哚生物碱的合成，如柯南因-士的宁碱类、白坚木碱类、灯台碱类与长春碱、马钱子碱等重要双吲哚类生物碱的合成。并介绍了Mangus.P小组、Overman小组、Mor

3、i小组与Tobru Fukuyama小组的合成策略。Abstract:Alkaloid compounds that are numerous in the nature have remarkable biological activities giving rise to the hyperactive studies of alkaloids in recent years. These studies have an important position in the medical research and biological chemistry field .Among the

4、alkaloids,Monoterpenoid Indole Alkaloid is an significant one because of its excellent and extensive biological activity. This paper reviewed the classification and biological activities of indole alkaloids and some important synthesis of Monoterpenoid indole alkaloids,such as Strychnine，Aspidosperm

5、a，Echitamine ， vinblastine and Stychnine。Meanwhile,the synthesis strageties of Mangus.P、Overman、Mori and Tobru Fukuyama groups have been introduced. 单萜吲哚生物碱的生物活性及合成1.概述 1806年德国药剂师泽图钠从鸦片中分离出吗啡碱以来，经过200多年的艰难曲折，已分离出生物碱20000多种。在自然界中，生物碱种类繁多，按母核的基本结构主要分为以下十二种：1）有机胺类；2）吡咯烷类；3）吡啶类；4）喹啉类；5）异喹啉类；6）喹唑酮类；7）吲哚类

6、；8）莨菪烷类；9）亚胺唑类；10）嘌呤类；11）甾体类；12）萜类1。其中，单萜吲哚生物碱是天然产物中一类重要的活性物质。从1818年化学家Pelletier和Caventon首次从马钱子属中分离得到马钱子碱至今2，已从自然界中发现了2000多个单萜吲哚生物碱。该类生物碱骨架复杂、种类繁多、数量巨大。在自然界中的存在形式也多种多样，除了简单单萜吲哚以外，还可以双聚或者以糖苷等形式存在。其生物活性优异而广泛，例如具有抗肿瘤活性的长春碱、具有脑保护作用的长春胺、降压良药利血平以及抗抑郁制剂伊波加因等。2.分类 根据生源关系和化学结构可以初步把单萜吲哚生物碱分为三大类：单萜吲哚生物碱、双聚单萜吲哚

7、生物碱和单萜吲哚碱相关的生物碱。2.1 单萜吲哚生物碱尽管单萜吲哚生物碱骨架千变万化，但它的基本骨架却都是由色胺与单萜或者其衍生物组合而成。从单萜吲哚生物碱的单萜部分来考虑，该类生物碱的形成存在两条途径（见图1）：1）由香叶醇出发，经若干步骤产生裂环马钱子苷后，再与色氨酸或色胺结合生成单萜吲哚生物碱3,4，而后再继续重排，衍生出b,c,d,e等骨架类型。该类生物碱的显著特点是单萜部分都经过了重排（分子中找不出两个完整的异戊二烯单元），所以简称重排单萜吲哚生物碱，2）由香叶醇直接与色胺结合5，该类生物碱的单萜部分仍然保留着两个完整的异戊二烯单元，故简称非重排单萜吲哚生物碱。2.1.1.重排单萜吲

8、哚生物碱根据单萜吲哚生物碱中单萜部分的结构特征可以对该类化合物进一步细分。从图1可以看出，该类生物碱主要包括5中不同的单萜结构片段，把含有“a片段的生物碱称之为柯楠因-士的宁类单萜吲哚生物碱；“b”为白坚木类单萜吲哚生物碱；“c”为伊波加明类单萜生物碱，“d”和“e”统称为其它类单萜吲哚生物碱。（1）柯楠因-的士宁类 该类单萜吲哚生物碱主要包括阿枯米类、育享宾类、的士宁类和柯楠因类等20多类骨架。这类化合物的骨架最多，数量最丰富，分布最广，且一般都具有显著的生物活性。例如：育享宾，其盐酸盐作药用，能扩张皮肤、黏膜特别是生殖器的血管。利血平能扩张细动脉，具有降压作用。的士宁碱在抗疟疾、抗肿瘤方面

9、表现出了相当好的活性，阿枯米类生物碱已在抗癌、抗HIV-1和HIV-2等方面进行了广泛深入的研究6，并取得了重要的进展。值得注意的是，该类生物碱包括大量的氧化型和糖苷型生物碱，而其它单萜吲哚生物碱，糖苷型则少见。（2）白坚木类单萜吲哚生物碱 该类生物碱主要包括eburnamine和kospsifine等骨架，其生物活性早有研究，例如：eburnamine能提高脊椎动脉的流速和心脏交替收缩及其扩张的速度。长春胺为脑血管扩张剂，能维持活恢复脑血管的生理性扩张，具有抗眩晕效果。长春胺的半合成产物长春乙酯（vinpocetin）由于对前列腺素的释放有一定的促进作用，因此对胃溃疡也有一定的抑制作用7。（

10、3）依波加明类单萜生物碱 该类生物碱结构相对复杂，数量较少，但其生物活性却也一直引人关注。例如：伊波加因（ibogaine），提取于夹竹桃科植物伊波加木的树皮，当地居民用于提高兴奋度，具有致幻作用；他能有效治疗停药综合征，帮助戒除酒瘾和其他药瘾8。伊波加明（ibogamine）具有中度毒性作用，可引起心动过缓和降低血压的效果。2.1.2.非重排单萜吲哚生物碱 该类生物碱的单萜部分没有重排，由两个异戊二烯单元连接而成。该类化合物的数量很少，到目前为止仅报道了40多个化合物，且分布很窄，集中分布在杜英科的Aristotelia中，aristotecine可以降低血压和心律，peduncularin

11、e在呼吸道癌方面表现出活性9。2.2双聚单萜吲哚生物碱 双聚单萜吲哚生物碱是指由相同或者不同的两个单萜吲哚生物碱单元经分子间的缩合而成。有许多双聚单萜吲哚生物碱具有优良的生物活性，例如：长春碱（vinblastine）和长春新碱就是非常好的抗癌药，异三骨辛（isosungucine）具有良好的抗菌活性10。2.3与单萜吲哚碱相关的生物碱 衍生生物碱是指与单萜吲哚生物碱分享相同的前体化合物，并有着类似生源途径的一类生物碱。这些生物碱的变化特征集中在色胺部分。有得吲哚环被打开11，有得吲哚环被重排成喹啉核结构12，有得色胺部分被降解了12个碳原子等。 各类单萜吲哚生物碱的代表性化合物见表13.单萜

12、吲哚生物碱的化学合成3.1柯南因-的士宁碱类的合成合成该类生物碱通常采用的方法13,14,是以3-呋喃甲酰的烯胺类化合物1为原料，首先通过光催化环合反应作为关键步骤构建D环，然后通过氢化反应，饱和二氢呋喃的双键得到中间体2，中间体2结构中的四氢呋喃环开环后得到中间体3，再以3为原料，通过若干步的侧链修饰，分别合成去氢毛钩藤碱（hirsuteine）,isositsirikine,16-epiisositsirikine,geissoschizine,rhazimanine,bhimberine等柯南因类碱。(见图2)柯南因的合成则以2-呋喃甲酰的烯胺类化合物4为原料，采用与上述相似的方法经光催

13、化环合反应为关键步骤生成D环，再经氧化水解等多步反应合成柯南因。(见图3)3.1.1.士的宁的合成其中士的宁的合成研究最多15，也最具挑战性。士的宁分子中包含一个七元环和六个手性中心，结构复杂，也因而引起无数合成化学家的兴趣。Woodward于1954年在实验条件和方法都十分有限的情况下首次完成了消旋士的宁的全合成，被认为是有机合成黄金时代的开端。他经过30步左右以0.06%的总收率完成消旋士的宁的全合成15，开启了对的士宁合成持续半个多世纪的研究，约有13个研究小组完成了士的宁的全合成及其重要中间体的合成16-30。1992年，在继woodward完成消旋士的宁全合成的38年后，Magnus

14、第二个报道了的士宁消旋体的全合成16。与Woodward构建的士宁的F环和G环是所采用的方法不同的是，他首次通过Wieland-Gumlich醛中间体实现了F环和G环的构建，且该合成策略随后被广泛采用。Magnus全合成的士宁的关键反应是通过如图4所示的分子内亚胺盐亲核加成反应，立体选择性地构建C-7位季碳中心和CDE三环系统。上述关键反应中所用中间体8是以色胺为原料，经过15步反应而制备的（图5）。在酸的作用下，色胺与-酮基戊二酸二甲酯发生Mannich缩合、酰胺化得到五、六元双环酰胺中间体1，该中间体的酰胺通过Lawesson试剂转变为硫酰胺，在经Ranney-Ni脱硫得到中间体2.该中间

15、体经酰化，强碱作用开环并消除酯基-位的氯原子后得到Troc保护的九元环中间体3.该中间体的吲哚N原子经氯甲酸甲酯保护后，用Zn粉脱去保护基，再与-苯硫醚乙酸缩合，经m-CPBA氧化硫醚得到亚砜中间体4.在强碱作用下，亚砜的-碳原子对烯丙酯官能基进行Michael加成得到中间体5.该中间体在三氟醋酸酐和HgO作用下，亚砜官能基被转换为酮基，得到中间体6.先保护酮基为缩酮，再将酰胺键还原和脱去吲哚氮原子的保护基后得到用于形成CDE三环系统的关键中间体8.在分子内亚胺盐亲核加成反应制备了含ABCDE五环系统的中间体10后，经Zn粉还原，甲醇钠表异构化得到中间体1.将吲哚氮再次用对甲氧苯磺酰氯保护后，

16、用LiBH4还原酯基，随后发生缩合的四氢呋喃中间体2.在通过开环和Witting反应得到顺反异构混合物3.经两步还原中间体4.再通过氧化和脱保护基形成Wieland-Gumlich醛5，该醛上吲哚氮上的磺酰保护基用Na在液氨中消除后再与丙二酸缩合，最终完成，总收率为0.03%（图6） 最为简短和高效的为Rawal的合成路线，其通过分子内的Diels-Alder反应作为关键反应，以15步反应，10%的总收率，第4个完成了的士宁的全合成工作17。如图7所示，Rawal以邻硝基苯乙腈1为原料，通过7步反应制备出二乙烯胺中间体2.以苯为溶剂，在封管中加热至185，几乎以定量的收率和高立体选择性地制备出

17、具有ABCE四环体系的中间体3.脱去该中间体中的两个氮原子上的保护基后，在甲醇的回流液中发生分子内的酰胺化，完成G环的构建而形成中间体4.在碱性条件下，将含碘代乙烯的侧链放于C环的氮原子上，并进一步通过Heck反应制备出含ABCDEG六环骨架的中间体5.该中间体经酸催化的双键异构化和脱去硅保护基得到表的士宁108，最后在KOH作用下环合生成F环而完成消旋的士宁的全合成。 Overman于1993年首先完成了光学纯的士宁的全合成18,19。其所用关键合成战略如图8所示，即首先以光学纯的中间体1为原料，通过Aza-Cope重排反应/Mannich环合三步一锅反应构建CDE环骨架2，然后以此骨架为基

18、础形成AB吲哚环系。 其中关键中间体1是以光学纯顺式3-羟基5-乙酰氧基-环丙烯3为原料，通过甲氧基羰基修饰得中间体4，再经Pd催化的区域选择性得烯丙酯烷基化，的得中间体5，5的酮基还原后得到1：1的两个非对应异构体，消除羟基得到顺反几何异构体，其中的主产物6中的酯基经还原成羟基并用三异丙基硅保护后，脱去乙酰保护基，再对其中的仲醇进行氧化得到中间体7.选择性地将其中烯酮双键用Li(sBu)3B还原后，将得到酮基转化为三氟磺酰保护的烯醇，该烯醇的磺酸酯基在钯催化作用下进一步与Me3Sn发生交换反应形成中间体8.该中间体与保护的碘代苯胺9通过Heck反应生成中间体10.将中间体10中的，-不饱和双

19、键氧化成环氧乙烷官能团，在将酮基转化为甲烯基后得到中间体11.脱去中间体11的硅保护基后将羟基转化为三氟乙酰基得到中间体12.在强碱作用下，三氟乙酰基对环氧官能团开环并脱去三氟乙酰保护基得到1（见图9）。在成功制备光学纯的CDE三环骨架2后，Overman进而利用该中间体进一步构建AB吲哚烷片段。将该中间体的酮基-位甲酯化后生成烯醇中间体13.该中间体在强酸作用下发生胺缩合反应并同时脱去C-20位侧链的叔丁基，完成ABCDE五环骨架中间体14的合成，随后采用和Magnus相似的方法，通过4步反应首次完成了光学纯的的士宁的全合成，总收率为3%(见图10）。Kuehue于1993年第3个完成了消旋

20、的士宁的全合成工作20，紧接着又于1998年完成了光学纯的士宁的全合成21，在为数不多的针对士的宁的不对称合成中，Kuehne的合成路线是最为精致而备受称赞的。他以L-色氨酸1为原料，以7步反应制备出中间体2，该中间体在苯甲酸催化下，与戊二烯醛发生Mannich加成/Tandem缩合/开环/再缩合四步一锅串联式反应，以高达84%的收率制备出含ABCE四环的中间体3.再通过脱羧，氧化生成酮中间体4.该中间体通过脱保护基，形成季铵盐，经氢化完成D环的构建（中间体5）。中间体5进一步通过Witting反应，DIBAL还原非共轭酯基和NaBH3cCN还原共轭双键得到中间体6.再经NaOMe表异构化后得

21、到7，并进一步将酯基用DIBAL还原得到Wieland-Gumlich醛8，该醛经与丙二酸缩合后得到光学纯的士宁，总收率5%（见图11）。3.1.2 最新的柯南因类生物碱的合成方法(-)-Arboricine 的合成 2008 年，Martin J. Wanner 小组31利用有机金属催化对映选择全合成(-)-Arboricine，通过六步以33%的总收率及78% ee 值合成了(-)-Arboricine。以色胺为起始原料，与(Z)-2-碘-2-丁烯-1-醇反应得到中间体1；在手性催化剂(R)-binol-PA（1% mol）与醛发生亲核取代反应后，再与吲哚环发生亲电取代反应，得到中间体2；

22、用(Boc)2O 对吲哚环上氮原子的氢予以保护，再在酸性条件下脱酮羰基保护基得到中间体3；用温和的碱苯酚钠（防止环外不共轭的双键迁移到环内）、中间体3 和Pd(PPh3)4（10% mol）在四氢呋喃中回流30 min，得到关环产物4；最后在三氟乙酸的作用下脱保护基Boc，得到目标产物(-)-Arboricine（图12）。(-)-Corynantheidol 的合成(-)-Corynantheidol 是在1973 年从Mitragyna parvifolia (Roxb.) Korth. (Rubiaceae)中分离得到，2009年，关西学院大学化学和开放有机分子工具研究中心的Yanwu

23、Li 等32全合成了吲哚类生物碱(-)-Corynantheidol，其中一步法合成中间体21 是关键反应。他们的合成路线是：将起始原料a 和b 混合在1,4-二氧六环中，加热30 min，再加入Cory-Fucks 炔合成反应制成的原料c，在碱性条件下，以AIBN 为催化剂发生6电子环化反应，得到中间体21；用DIBAL-H还原中间体21 中的酯基得到醇22；与氯甲酸乙酯反应后，在醋酸钯、三苯膦作用下一氧化碳给分子中增加一个碳原子，得到中间体23；在四醋酸铅和丙胺作用下脱去保护基，得到关键中间体24；中间体24 与乙烯基苯基亚砜发生加成反应，得到中间体25；在TMSOTf、DIPEA 作用下

24、关环，得到中间体26；用锂的液氨还原得到中间体27；最后催化顺式加氢，得到目标化合物(-)-Corynantheidol（图13）。3.2白坚木碱类白坚木类生物碱是数量最多的一类生物碱，且该类生物碱文多灵（vindoline）还是合成长春碱，长春新碱等双吲哚生物碱的重要原料，因此有关其合成的报道很多，图14显示了几种简便易行和值得称道的合成文多灵骨架的方法33-37。第一种是Kuehne方法，即通过Diels-Alder反应构建文多灵的基本骨架134，第二种是Boger的方法，即由1，3，4-噁二唑中间体2通过两次Diels-Alder反应，即分子内4+2/3+2环加成反应，制备关键中间体33

25、5,36.第三种为Padwa的方法，即由重氮化合物分解首先形成1，3-偶极中间体，然后与吲哚环的2，3-位键发生2+3环合反应生成关键中间体437。3.3双吲哚类生物碱的合成 3.3.1.长春碱的合成 自Potier39首次利用Polonovski反应实现C10-C16键的立体选择性连接以来，随后所有长春碱的全合成无一例外地采用了该合成策略，及利用不同的底物和化学试剂在甲酯的-位产生一个缺电子正碳中心，在与文多灵环缩合而构成长春碱的上下部分。（见图15） 而在Kuehne的全合成39-42中，链接C10-C16的关键反应如图16 手性中间体2在tBuOCl的氧化作用下，生成氯代亚胺吲哚中间体3

26、，该中间体在无水AgBF4的作用下发生脱氯反应并在酯基的-位生成缺电子的正碳中心，进而与文多灵环的芳香碳发生亲电反应，立体选择性地生成C10-C16键（中间体3），中间体151未经分离纯化直接由KBH4还原其亚胺官能团而得到的中间体4.上述三步反应的中间体均不需纯化，可连续进行，总收率达到80%。在高收率选择性得到中间体5后，将C-14位的侧链经三步反应修饰构建成哌啶环后完成长春碱的全合成，总收率达到了22%。 1992年，Magnus完成了长春碱的全合成44-46。Magnus在反应中所用关键中间体7是由其在的士宁全合成中所用的中间体衍生而得。手性醛6与中间体7发生Aldol加成反应，并脱去

27、所生成的羟基后得到中间体8。该中间体经瑞尼-Ni脱硫，立体选择性地饱和双键后得到中间体9.如图17 如图18所示，Magnus由中间体9出发，通过Polonovski反应与文多灵环缩合成功地链接C10-C16键而生成中间体10，该中间体经三步反应修饰后构建哌啶环而完成长春碱的全合成. 2002年，Fukuyama课题组47通过25步的线性合成反应有手性噁唑酮11首先制备出手性中间体12.该中间体在三氟醋酸作用下脱氯发生吲哚环的芳香异构化而形成共轭的亚胺盐13，13进一步与文多灵环在C-16位进行亲电立体选择性缩合得到中间体14。14经三步反应修饰构建哌啶环后完成长春碱的全合成。（见图19）3.

28、3.2.马钱子碱的合成 1954年，一代合成大师，Nobel化学奖得主Woodward报道了马钱子碱的首次全合成。48这一里程碑式的工作标志着现代有机合成化学的开端。其中许多精彩而高效的化学转化己经成为合成此类生物碱不可或缺的方法。在时隔半个多世纪的今天，让我们依然叹服!3.3.2.1.Mangus，P.小组的合成策略49 1992年，在距Woodward小组首次报道马钱子碱全合成将近四十年后，Magnus小组提出了一条全新思路的合成路线(见图20)。Pitet一Spengler反应将Typtamine和化合物1一11偶联生成中间体1一12，在氯甲酸酯的促进下三级胺发生裂解反应，生成化合物1一

29、13.将1一13经过几步转化得到砜14，在NaH的作用下，形成的负离子对不饱和酯进行分子内Mihcael加成反应，成功的构建了含有D环的化合物1一15。将化合物1一15转化为1一16，在Hg(0Ac派的作用下将1一16氧化为亚胺阳离子中间体1一17和1一18，富电子吲哚环对亚胺阳离子捕获得到1一19”。这一步高效的转化，一步实现了全碳螺季碳C一7和CE双环的构建.高级中间体119经过一系列转化得到马钱子碱的降解产物Wielnad一Gumlich 醛，它可以在酸性条件下(CH2(CO2H)2，Ac2O，NaOAe，Ac0H)以较高的产率(68%)转化为马钱子碱。 图20 3.3.2.2.Over

30、man小组的合成策略501993年，Larry E.Ovemrna小组发表了针对(-)-Stychnine的首次不对称全合成工作，其精髓便是cationic aza-Cope-Mannich串联反应51作为关键步骤的应用.以1-21为前体化合物，利用二级胺对环氧的分子内开环作用得到关键反应前体化合物1-22，在加热的条件下1一22与多聚甲醛作用转化为亚胺正离子中间体1-23。1-23通过六元环椅式过渡态转化为1-24，当然这个aza-Cope重排是一个可逆过程。然而，1-24发生分子内的Mannich反应，生成稳定的化合物1-25，使得整个过程却可以不断地向右进行。这样Ovemrna小组利用一

31、步关键的cationic aaz-Cope-Mannich串联反应同时构建了全碳螺季碳C一7和CDE三环骨架。再经过一系列化学转化后便得到了目标分子-)-Stychnine。以这一反应及其变体作为合成策略的核心，Larry E.Ovetman小组随后又完成了许多复杂天然产物的全合成，其技巧性令人赏心悦目，叹为观止（图21）。 图213.3.2.3.Mori小组的合成策略53 2003年，Mori小组利用现代有机合成技术的代表:钯催化的一系列反应完成了马钱子碱的全合成。首先，1-49与溴代苯胺在钯催化发生不对称烯丙基取代反应生成1-5O，经过几步化学转化得到中间体1-51，分子内Heck反应构建

32、了含有季碳的三环骨架1-52，接着，将1一52转化为l-53，由分子内Michael加成成功构建了D环。同样，化合物1-55进行分子内Heck反应生成1-56H化合物1-57进行第三次分子内Heck反应生成1-58.1-58再经过一系列化学转化后便得到了目标分子马钱子碱（见图22）。 图223.3.2.4.Tobru Fukuyama，小组的合成策略52,54 2004年Fukuyama小组报道了一条全新的合成-)-Stychnine的路线。1-41与光学纯的环氧化合物1-42在钯催化下发生偶连反应生成中间体1一43，将1-43转化为1一44“，双分子Mitsunobu反应形成八元环化合物1-45，经过几步化学转化得到关键反应的前体化合物1一6。将1一46中的氮保护基脱