利多卡因注射液工艺规程.docx

1、利多卡因注射液工艺规程盐酸利多卡因注射液（20ml：0.4g）工艺规程一、目的：建立盐酸利多卡因注射液（20ml：0.4g）工艺规程,使生产规范化，有法可依,有据可查,具体指导生产,确保产品质量。二、适用范围：适用于盐酸利多卡因注射液（20ml：0.4g）的生产全过程。三、责任者：生产技术部、质量管理部、小容量注射剂车间。四、正文1、产品概况1.1、产品名称：(1)通用名称：盐酸利多卡因注射液英文名称：Lidocaine Hydrochloride Injection汉语拼音：Yansuan Liduokayin Zhusheye1.2、成品代码：盐酸利多卡因注射液成品代码：C0641.3、性

2、状：本品为无色的澄明液体。1.4、适应症：本品为局麻药及抗心律失常药。主要用于浸润麻醉、硬膜外麻醉、表面麻醉（包括在胸腔镜检查或腹腔手术时作黏膜麻醉用）及神经传导阻滞。本品也可用于急性心肌梗死后室性早搏和室性心动过速，亦可用于洋地黄类中毒、心脏外科手术及心导管引起的室性心律失常。本品对室上性心律失常通常无效。1.5、用法用量：1. 麻醉用(1)、成人常用量：表面麻醉：2 %4%溶液一次不超过100mg。注射给药时一次量不超过4.5mg /kg (不用肾上腺素)或每7mg/kg(用1：200000浓度的肾上腺素)。骶管阻滞用于分娩镇痛：用1.0%溶液，以200mg为限。硬脊膜外阻滞：胸腰段用1.

3、5%2.0%溶液，250300mg。浸润麻醉或静注区域阻滞：用0.25%0.5%溶液，50300mg。外周神经阻滞：臂丛 (单侧)用1.5%溶液，250300mg；牙科用2%溶液，20100mg；肋间神经(每支)用1%溶液，30mg，300mg为限；宫颈旁浸润用0.5%1.0% 溶液，左右侧各100mg；椎旁脊神经阻滞(每支)用 1.0%溶液，3050mg，300mg为限；阴部神经用0.5%1.0%溶液，左右侧各100mg。交感神经节阻滞：颈星状神经用1.0%溶液，50mg；腰麻用1.0%溶液，50100mg。一次限量，不加肾上腺素为200mg (4mg/kg)，加肾上腺素为300350mg(

4、6mg/kg)；静注区域阻滞, 极量 4mg/kg；治疗用静注，第一次初量12mg/kg，极量4mg/kg，成人静滴每分钟以1mg为限；反复多次给药，间隔时间不得短于4560分钟。(2)、小儿常用量 随个体而异，一次给药总量不得超过 4.04.5 mg / kg，常用0.25%0.5%溶液，特殊情况才用1.0%溶液。2.抗心律失常:(1)、常用量 静脉注射11.5mg/kg 体重 (一般用50100mg ) 作首次负荷量静注23分钟，必要时每5分钟后重复静脉注射12 次，但1小时之内的总量不得超过300mg。静脉滴注 一般以5%葡萄糖注射液配成14mg/ml药液滴注或用输液泵给药。在用负荷量后

5、可继续以每分钟14mg速度静滴维持，或以每分钟0.0150.03mg/kg体重速度静脉滴注。老年人、心力衰竭、心源性休克、肝或肾功能障碍时应减少用量，以每分钟0.51mg静滴。即可用本品0.1%溶液静脉滴注，每小时不超过100mg。(2)、极量 静脉注射1小时内最大负荷量4.5mg/kg体重(或300mg)最大维持量为每分钟4mg。1.6、注意事项：(1)、防止误入血管，注意局麻药中毒症状的诊治。 (2)、肝肾功能障碍、肝血流量减低、充血性心力衰竭、严重心肌受损、低血容量及休克等患者慎用。(3)、对其他局麻药过敏者，可能对本品也过敏，但利多卡因与普鲁卡因胺、奎尼汀间尚无交叉过敏反应的报道。(4

6、)、本品严格掌握浓度和用药总量，超量可引起惊厥及心跳骤停。(5)、其体内代谢较普鲁卡因慢，有蓄积作用，可引起中毒而发生惊厥。(6)、某些疾病如急性心肌梗死病人常伴有1-酸性蛋白及蛋白率增加，利多卡因蛋白结合也增加而降低了游离血药浓度。(7)、用药期间应注意检查血压、监测心电图，并备有抢救设备；心电图P-R间期延长或QRS波增宽，出现其他心律失常或原有心律失常加重者应立即停药。1.7、贮藏：密闭保存。1.8、有效期：24个月 依据盐酸利多卡因注射液长期稳定性考察结果（附后）1.9、剂型：注射剂1.10、规格：20ml:0.4g1.11、批准文号：国药准字H20023544。 2002年9月12日

7、由国家药品监督管理局换发批准文号为：国药准字H20023544。1.12、执行标准：中国药典2005年版二部1.13、内包装材料：20ml低硼硅玻璃安瓿1.14、包装规格：20ml/支5支/盒80盒/件。2、处方及依据2.1、处方及确定的标准批量2.1.1、盐酸利多卡因注射液（20ml：0.4g）处方(1000支)代号名 称千支用量标准批量（180万ml）Y083盐酸利多卡因404g36360gY074氯化钠170g15300gF007药用炭20g1800gY097注射用水加至20000ml加至180万ml2.1.2、依据：盐酸利多卡因注射液（20ml：0.4g）再注册工艺（附后）3、生产用物

8、料质量标准及贮存3.1、所用原辅料清单编号名 称生产厂家Y079盐酸利多卡因江苏济川制药有限公司Y074氯化钠河北华晨药业有限公司F007药用炭上海活性碳厂有限公司Y097注射用水自制3.1.2、内包装材料：20ml低硼硅玻璃安瓿。编号Bn0133.1.3、所用外包装材料清单名 称编 号纸箱BW006纸盒BW012合格证BW019标签Q147说明书S093尼龙草BW015胶粘带BW0183.1.4、原辅料质量标准和贮存注意事项3.1.4.1、盐酸利多卡因质量标准和贮存3.1.4.1.1、引用标准：厂订盐酸利多卡因质量标准中国药典2005年版二部质量指标项目名称内控标准性 状本品为白色结晶性粉末

9、；无臭，味苦，继有麻木感。熔 点75-79鉴 别应呈正反应检查酸度PH值应为4.0-5.5溶液的澄清度应符合规定水分5.0%-6.5%炽灼残渣0.1%重金属含重金属就得过百万分之十。含量测定按无水物计算应99.5%。3.1.4.1.2、贮藏：密封保存。有效期：4年3.1.4.1.3、复验周期：有效期结束前6个月。3.1.4.1.4、复验项目：性状；检查酸度、溶液的澄清度、水分；含量测定。3.1.4.1.5 、贮存期：截止到有效期。3.1.4.2 、氯化钠质量标准和贮存3.1.4.2.1、标准依据中国药典2005年版二部P325质量指标项目名称内控标准性状本品为无色、透明的立方形结晶或白色结晶性

10、粉末鉴别应呈正反应检查酸碱度应符合规定溶液的澄清度应符合规定碘化物应符合规定溴化物应符合规定硫酸盐应符合规定钡盐应符合规定钙盐应符合规定镁盐应符合规定钾盐应符合规定干燥失重0.5%铁盐应符合规定重金属应符合规定砷盐应符合规定含量测定按干燥品计算，应99.8%。3.1.4.2.2、贮藏：密封保存。有效期3年3.1.4.2.3、 复验周期：有效期结束前6个月。3.1.4.2.4、 复验项目：性状；检查 酸碱度、溶液的澄清度、干燥失重、含量测定。3.1.4.2.5、贮存期：暂定3年。3.1.4.3、药用炭质量标准和贮存标准依据：中国药典2005年版二部P3773.1.4.3.1、质量指标项目名称法定

11、标准内控标准性 状本品为黑色粉末；无臭，无味，无砂性。本品为黑色粉末；无臭，无味，无砂性。检查酸碱度应符合规定应符合规定氯化物应符合规定应符合规定硫酸盐应符合规定应符合规定未炭化物应符合规定应符合规定酸中溶解物10mg8mg干燥失重10.0%8.0%炽灼残渣3.0%3.0%铁盐应符合规定应符合规定锌盐应符合规定应符合规定重金属含重金属不得过百万分之三十含重金属不得过百万分之三十吸着力应符合规定应符合规定3.1.4.3.2、贮藏：密封保存。有效期2年3.1.4.2.3、复验周期：有效期结束前6个月。3.1.4.2.4、复验项目：性状；检查 酸碱度、干燥失重、吸着力。3.1.3.2.5、贮存期：截

12、止到有效期。3.1.4.4、 注射用水质量标准项 目内控标准性状本品为无色的澄明液体，无臭；无味。pH值应为5.0-7.0警戒指标：pH值最低值5.0，最高值6.5。氯化物本品50ml加硝酸5滴与硝酸银试液1ml，不得发生浑浊。硫酸盐本品50ml加氯化钡试液2ml，不得发生浑浊。钙盐本品50ml加草酸铵试液2ml，不得发生浑浊。硝酸盐溶液产生的蓝色与标准液产生的颜色比较，不得更深(0.000006%)亚硝酸盐溶液产生的粉红色与标准液产生的颜色比较，不得更深(0.000002%)氨与对照液比较，不得更深(0.00002%)二氧化碳本品25ml加氢氧化钙试液25ml，密塞振摇放置，1小时内不得发生

13、浑浊。易氧化物粉红色不得完全消失。不挥发物遗留残渣不得过1mg。重金属与标准液处理后的颜色比较不得更深(0.00003%)。细菌内毒素每1ml中含内毒素量不得过0.25EU。微生物限度细菌、霉菌和酵母菌总数每100ml不得过10个3.1.5、内包装材料：2ml低硼硅玻璃安瓿质量标准和贮存3.1.5.1、依据：、厂订低硼硅玻璃安瓿质量标准STP-BCBZ00101。、国家药品包装容器（材料）标准（试行）YBB00332002低硼硅玻璃安瓿。、逐批检查计数抽样程序及抽样表GB/T2828.1-2003/ISO 2859-1：1999、药用玻璃容器的耐水性试验方法和分级GB12416.1-90、药用

14、玻璃容器内应力检验方法GB12415-903.1.5.2、质量指标项 目内 控 标 准外观应为无色，不应有明显的玻璃缺陷，任何部位不得有裂纹；点刻痕易折安瓿的色点应标记在刻痕上方中心，与中心线的偏差不得过1.0mm。内表面耐水性应符合HC1级的要求。内 应 力光程差不得过40nm/mm折 断 力折断后断面应平整，安瓿折断力应符合规定。规格尺寸主要规格尺寸应符合规定3.1.5.3、贮存：干燥、清洁处保存。3.1.6、所用外包装材料质量标准法和贮存3.1.6.1、纸箱质量标准和贮存 标准依据：、国家标准瓦楞纸箱GB6543-86、瓦楞纸板GB6544-86 、药品说明书和标签管理规定（24号令）3

15、.1.6.1.1、尺寸规格纸箱及其附件（衬垫）的尺寸规格见下表，尺寸偏差不得过5mm。 纸箱衬垫内装物最大重量(kg)纸箱规格箱外尺寸mm尺寸mm长宽高长宽20ml5支80盒箱605283285570250203.1.6.1.2、质量标准 材质：瓦楞纸箱为五层瓦楞防震纸箱，其中三层用黄板纸，两层用瓦楞纸。 外观质量、纸箱箱体应方正，表面不允许有明显的损坏和污迹，切断口表面裂损宽度不超过8mm。、纸箱接头钉合搭接舌边宽度3550mm， 金属钉应沿搭接部分中线钉合，采用斜钉（与纸箱立边成45角）或横钉， 箱钉应排列整齐、均匀，单排钉距不大于80mm。钉距均匀， 头尾钉距底面压痕边线不大于20mm，

16、钉合接缝应钉牢、钉透，不得有叠钉、翘钉、 空钉、断钉、不转角等缺陷。 、纸箱的压痕线宽度不大于17mm，折线居中，不得有破裂、断线，箱壁不允许有多余的压痕线。、 纸箱应压制坚实，不得有离层现象。、 印刷内容、 纸箱箱面应印有药品名称、规格、贮藏、生产日期、产品批号、有效期、包装数量、体积、批准文号、生产单位、电话、传真、邮编、厂址、注册商标及小心轻放、向上、怕湿、怕热等标志内容。、印刷质量：纸箱箱面印刷图字清晰，颜色深浅一致，套版位置准确。、耐折性：纸箱摇盖经开、合180往复5次以上， 面层和里层都不得有裂缝，纸箱面板不得有松动现象。、耐冲击强度：将纸箱装满预装物，依次从200mm、300mm

17、、400mm、500mm、600mm高处垂直跌落，跌落高度在500mm以下试验纸箱受到冲击后均不得变形。3.1.6.1.3、贮存：不得露天存放。应贮存在固定房间3.1.6.2、纸盒质量标准和贮存、标准依据药品说明书和标签管理规定（24号令）、纸盒及其附件的规格尺寸见下表 尺寸单位：mm规 格盒外尺寸隔板尺寸允差长宽高上下宽格高格宽20ml5支135127256915251、纸盒质量标准、纸盒外观方正，盒面不得有明显凹凸不平现象。、纸盒内外不得有霉斑、污迹。、纸盒内、外裱纸应贴牢，不得有毛边、飞角现象。、针剂纸盒外面裱纸四边白纸宽度应为10mm，不得太窄， 也不准出现宽窄不均匀现象。、纸盒盒内壁

18、不得有裸露的黄板纸。、纸盒盒盖背面应用黑壁光纸粘贴均匀。、纸盒盒底内隔板瓦楞纸高度应一致，不得偏斜，隔板相邻波峰应贴紧，格数不多不少；瓦楞托纸应裁方正、贴牢。、针剂纸盒底盖应用黄条纹纸联接贴牢，盒盖往返开合180 五次不得断裂。、纸盒的安瓿支架应和隔板一一对齐， 支架的半圆孔和两隔板之间的中心线偏差不得超过1mm。、贮存：不得露天存放。应贮存在固定房间3.1.6.3、合格证质量标准和贮存3.1.6.3.1标准内容、印刷内容：厂名（天津药业焦作有限公司）、产品装箱合格证、药品名称、包装规格、产品批号、包装日期（年、月、日）、QA、包装人等。、纸质：白光纸。、规格尺寸：左右长85mm，上下宽120

19、mm，允许误差2mm。、印刷质量：印刷内容应齐全、正确、字迹清晰、无油污。、外观质量：应无残缺、撕破及受污染现象，每本切割面应平整、方正。3.1.6.3.2贮存：不得露天存放。应贮存在固定房间3.1.6.4、标签质量标准和贮存标准依据药品说明书和标签管理规定（24号令） 、标签设计：、 药品标签的内容应与国家药品监督管理部门批准的内容、文字、式样相一致。、 药品通用名称应当显著、突出，其字体、字号和颜色必须一致，并符合以下要求：(一) 对于横版标签，必须在上三分之一范围内显著位置标出；对于竖版标签，必须在右三分之一范围内显著位置标出；(二) 不得选用草书、篆书等不易识别的字体，不得使用斜体、中

20、空、阴影等形式对字体进行修饰；(三) 字体颜色应当使用黑色或者白色，与相应的浅色或者深色背景形成强烈反差；(四) 除包装尺寸的限制而无法同行书写的，不得分行书写。、 药品商品名称不得与药品通用名称同行书写，其字体和颜色不得比药品通用名称更突出和显著，其字体以单面积计不得大于通用名称所用字体的二分之一。、 药品标签使用注册商标的，应当印刷在药品标签的边角，含文字的，其字体以单字面积计不得大于通用名称所用字体的四分之一。、 标签的设计应体现药品的特点，文字内容清晰、 图案简洁、色调鲜明。、 国家规定对标签中有关文字内容的字体有特别要求的，应按相关规定进行设计、印制。、 药品包装使用条码时应使用原版

21、胶片进行制作，并符合国家有关条码的规定。 、质量要求、印刷质量：颜色应均匀一致，一批中不得有明显的深浅不一致的颜色。内容应齐全正确，字迹应清晰，不得有漏版、压版、错版，无油污。、印刷内容：应与药品标签的标准及国家药品监督管理部门批准的内容、文字、式样相一致。、 纸质：应选用白度好、平整度好、光泽好的玻璃卡纸、不干胶纸或双胶纸。、 规格尺寸：应与药品标签标准中规定的尺寸一致，尺寸偏差不得大于2mm。、 外观质量：标签裁切方正，每捆的外观应切口整齐，不得有油迹等。、贮存：、标签应有专人验数管理，做好记录，并签字。、标签不得露天存放。应贮存在固定房间按品种分开存放。3.1.6.5、说明书质量标准和贮

22、存3.1.6.5.1、标准依据：、药品说明书和标签管理规定（24号令）、化学药品和治疗用生物制品说明书规范细则3.1.6.5.2、说明书内容包括：“核准和修改日期”、 “说明书标题”、“请仔细阅读说明书并在医师指导下使用”、“警示语”【药品名称】（包括通用名称、商品名称、英文名称、汉语拼音）、【成份】、【性状】、【适应症】、【规格】、【用法用量】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【孕妇及哺乳期妇女用药】、【儿童用药】、【老年用药】、【药物相互作用】、【药物过量】、【临床试验】、【药理毒理】、【药代动力学】、【贮藏】、【包装】、【有效期】、【执行标准】、【批准文号】、【生产企业】（包括企业

23、名称、生产地址、邮政编码、电话号码、传真号码、网址）。3.1.6.5.3 设计、 药品说明书的内容应与国家药品监督管理部门批准的内容、文字、式样相一致。 、国家规定对说明书中有关文字内容的字体有特别要求的，应按相关规定进行设计、印制。、注册商标：采用公司注册的商标。3.1.6.5.4、质量要求 、纸质：双胶纸或书写纸。 、规格尺寸：应与药品说明书标准中规定的尺寸一致，尺寸偏差不得大于2mm。、印刷质量：印刷色墨深浅均匀一致，印刷内容应齐全，字迹清晰，无错字漏字或多余字、无错版重版、 无油污。、印刷内容：应与说明书的标准及药品监督管理部门批准的内容、文字、式样相一致。、 外观质量：说明书应无残缺

24、、撕破及受污染现象，整捆切割面应平整，单张应切割方正。3.1.6.5.6、贮存：、说明书应有专人验数管理，做好记录，并签字。、说明书不得露天存放。应贮存在固定房间按品种分开存放。3.1.6.6、胶粘带质量标准3.1.6.6.1标准内容 规格要求表1宽 度厚 度600.5mm0.050.01mm 材质用厚度为0.050.01mm的塑料纸和胶合剂。 外观质量 、胶粘带裁截面应整齐，尺寸一致， 上胶面均匀，不得有缺胶现象。、 胶纸颜色应深浅一致，不得有深有浅。 、印有公司名称、电话、传真等文字内容的胶粘带，文字应居中、齐全、清晰、正确，印字颜色深浅一致，表面应无划线痕迹，也不得有污点、擦字现象。4、

25、生产工艺流程图和主要控制要点说明4.1、生产工艺流程图及主要控制要点见生产工艺流程图（附后）4.2、主要控制点说明工序控制点控制项目及认可标准责任者检测频次配制注射用水性状：应为无色的澄明液体PH值：应为5.0-6.5氨：不超过0.00002%氯化物、硫酸盐及钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、重金属、易氧化物、不挥发物：应符合规定；微生物总数：100ml不超过10个细菌内毒素：应小于0.25EU/mlQC1次/2周药液性状：应为无色的澄明液体PH值：应为4.3-4.8含盐酸利多卡因（C14H22N2OHCl）应标示量的97.5102.5%QC每批1次配制时间从投料开始到精滤开始不超过3小时QA

26、每批1次理瓶安瓿外观、洁净度QA随机安瓿洗烘静压差灌封室对洗瓶室的静压差：5PaQA每批1次温湿度温度：1826；相对湿度：4565QA每批1次压缩空气应符合每1ml中含10m以上的微粒不得过25粒，含25m以上的微粒不得过3粒QA每批1次超声波发生器功率：300 W -400 WQA每批1次安瓿洗烘超声波洗瓶水温：45-55；安瓿注满水率：100%QA每2小时1次纯化水可见异物:符合要求；PH值:5.0-6.5QA每2小时1次注射用水可见异物:符合要求；PH值:5.0-6.5电导率：1.0s/cmQA每2小时1次清洗后安瓿干湿度:倒置无水珠下滴可见异物:2%QA每2小时1次隧道烘箱灭菌温度:

27、3055QA每批1次输瓶调速：2024刻度；网带电机频率：3248HZQA每批1次工序控制点控制项目及认可标准责任者检测频次灌封人员数量不超过21人QA每批1次温湿度温度：1826；相对湿度：4565QA每批1次静压差灌封室对洗瓶室静压差：5Pa灌封室对灭菌前室静压差：10Pa灌封室对配制室静压差：5PaQA每批1次环境尘埃粒子：符合要求QA每批1次表面微生物：符合要求QC每批1次沉降菌：符合要求QC每批1次物品灭菌后安瓿可见异物：100支中不超过2支QA每2小时1次无菌：符合要求；内毒素：0.25 EU/mlQC每批1次灌封用具从灭菌柜中取出到使用结束不超过12小时QA每批1次过滤器滤膜使用

28、前、后的完整性试验：0.24 Mpa保压5分钟，压降0.01Mpa；滤芯使用前、后的完整性试验：0.08 Mpa保压5分钟，压降0.01Mpa；QA每批2次初流药液排放量针头排放量4000ml，平板过滤器上排放3000ml QA随机药液除菌过滤前药液微生物限度：微生物总数：100ml不超过10个QA每批1次性状：应为无色的澄明液体可见异物：符合规定QA每批1次除菌过滤后药液无菌：符合规定QC每批1次灌封半成品封头质量：每盘内封头不合格品不超过5支；装量：20.4-20.6mlQA每小时1次可见异物：取100支检测, 不合格品不超过2支QA每2小时1次状态标识：灌封半成品盘内均应放置，且内容正确、齐全、规范QA随机取灌封开始、中间、结束取样各30支检测,无菌应符合规定QC每批1次灌封时间从除菌过滤开始到灌封结束不超过7小时QA每批1次