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1、MDS 江苏省诊治规范MDS 江苏省诊治规范作者：何广胜发表时间：2010-07-301 疾病概论定义骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome, MDS）代表了一组异质性的髓系肿瘤，特点是髓系细胞分化、成熟异常，造血功能衰竭，以及因遗传不稳定而导致的高风险向急性髓系白血病（AML）转化。MDS是一组髓系肿瘤，以骨髓造血功能衰竭致外周血血细胞减少，和一系或多系形态学病态造血（发育异常）为特征，病态造血（发育异常）包括：红系细胞（环状铁粒幼细胞15%也是红系病态造血（发育异常），中性粒细胞及其前体细胞，巨核细胞。苏州大学第一附属医院血液内科何广胜2 诊断流程见下表1。表

2、1 MDS的诊断流程病史反复出现的感染、出血/瘀斑；化疗或放射线接触史；患有MDS/AML的家族史体检皮肤粘膜苍白、感染表现、瘀斑；脾脏肿大外周血计数及涂片网织红细胞计数、大红细胞、血细胞减少症、中性粒细胞减少、单核细胞增多、血小板增多血清铁蛋白、VitB12、FA水平Epo水平骨髓检查含铁染色、有核红细胞PAS、髓系细胞POX骨髓活检形态学及免疫病理骨髓染色体分析基因检测JAK2突变、PDGFR基因重组排除反应性病态造血（发育异常）等巨幼贫；HIV感染；酒精中毒；化疗；PNH；LGL（大颗粒淋巴细胞白血病）3 诊断与鉴别诊断31 MDS的病态造血（发育异常）病态造血（发育异常）是MDS显著的

3、特点，但有病态造血（发育异常）不等于就是MDS。外周血细胞分类计数需分类200个有核细胞。确定骨髓细胞病态造血（发育异常）需要骨髓细胞分类计数需分类500个骨髓有核细胞，骨髓涂片应报告细胞增生程度、粒红比例及原始细胞数。当红系与粒系之比为1：1或更高时，应计数500个非红系细胞（不包括淋巴细胞、浆细胞和肥大细胞），原始细胞以非红系比例计数。原始细胞标准：型为无嗜天青颗粒的原始细胞，型为含有嗜天青颗粒但未出现核旁高尔基区的原始细胞。出现核旁高尔基区则为早幼粒细胞。病态造血（发育异常）的形态学改变的定量标准如下：粒系、红系或巨核系形态异常细胞10%可认为该系发育异常。环状铁粒幼红细胞15%。红系和

4、粒系要分别计数100个有核红细胞或中性粒细胞，巨核系计数至少25个巨核细胞。关于MDS的形态学病态造血（发育异常）相关指标也一直在细化中。表1列出了MDS形态学病态造血（发育异常）的变化。新近成立的MDS形态学工作组提出了与MDS高度相关的形态学改变，许多以往被列为病态造血（发育异常）的形态学改变都未提及。表2 MDS发育异常（病态造血）的细化红系粒-单核系巨核系FAB骨髓：红系比例过多（60%）或过少（15%。外周血：可出现有核红细胞、巨大红细胞。骨髓：原幼细胞比例增高；核分叶过多或过少，可见Pelger-Huet样畸形；核浆发育不平衡；粒系细胞颗粒过多或过少。外周血：出现幼稚粒细胞及与骨髓

5、中同样异常改变。骨髓：小巨核细胞、大单圆核巨核细胞，多核巨核细胞；胞浆中颗粒加大或形状异常。外周血：小巨核细胞、巨大血小板。WHO*核异常：核出芽、核间桥、核碎裂、多核红细胞、巨幼样变。胞浆：环状铁幼粒细胞、空泡、PAS阳性。假性Pelger-Hut样畸形，核分叶过多，胞浆颗粒过少或假性Chediak-Higashi颗粒。低分叶小巨核、不分叶巨核细胞（无论细胞大小）、多核多分裂核巨核细胞。MDS形态学工作组* #多核、不对称核、核间桥及环状铁粒幼细胞假性Pelger-Huet异常及无颗粒的中性粒细胞小巨核、单圆核、双圆核及多圆核巨核细胞*所有病例均需作血涂片检查，报告粒细胞的形态学特征，如假性

6、Pelger-Huet表现、少颗粒的中性粒细胞或其他，并作分类计数。#与MDS高度相关的形态学改变32 诊断及分型标准由于MDS极大的异质性，MDS的诊断没有“金标准”。先后出现FAB标准（见表3）、WHO标准（见表3）、英国血液学会指南和美国NCCN指南等。2006年底，NCCN、MDS国际工作组（IWG）、欧洲白血病网（ELN）等代表专家在维也纳提出了MDS诊断标准的新建议（见表4）。与维也纳标准对照不难发现，FAB标准、WHO标准更侧重于MDS的分型，它们并没有完全解决MDS的诊断问题，也未能包括这些年关于MDS的免疫学、细胞生物学及分子生物学进展。维也纳标准着重于MDS的诊断，其中关于

7、MDS分型采用的是WHO标准。321 FAB标准和WHO标准1982年FAB协作组提出以形态学为基础的FAB标准（见表3），主要根据MDS患者外周血和骨髓细胞分化发育不良特征（病态造血）、特别是原始细胞比例、环形铁粒幼细胞数、Auer小体及外周血单核细胞数量，将MDS分为5型：难治性贫血（refractory anemia，RA）、环形铁粒幼细胞性难治性贫血（RA with ringed sideroblasts，RAS）、难治性贫血伴原始细胞增多（RA with excess blasts，RAEB）、难治性贫血伴原始细胞增多向白血病转变型（RAEB in transformation，RA

8、EB-t）、慢性粒-单核细胞性白血病（chronic myelomonocytic leukemia，CMML）。FAB分型使国际上第一次有了统一的MDS分型标准，也能较好地吻合MDS预后生存曲线。1997年WHO开始修订FAB的分型方案（见表3），于2001年发表。WHO提出仅一系病态造血（发育异常）的形态学改变也可考虑MDS可能。WHO系统认为造血系统肿瘤分类不仅依靠形态学，还要结合细胞遗传学指标来确定疾病本质，认为骨髓原始细胞达20%即为急性白血病，将RAEB-t归为急性髓系白血病（AML），并将CMML归为MDS/MPD（骨髓增殖性疾病），保留了FAB的RA、RAS、RAEB；并且将R

9、A或RAS中伴有2系或3系增生异常者单独列为难治性细胞减少伴多系异常（refractory cytopenia with multilineage dysplasia，RCMD），将仅有5号染色体长臂缺失的RA独立为5q-综合征；还新增加了MDS未能分类（u-MDS）。2008年WHO的再次修订了MDS的分型标准（见表4）。增加了1系血细胞减少的MDS：难治性中性粒细胞减少（RN）和难治性血小板减少（RT）。表3 MDS的FAB、WHO分型FAB类型外周血骨髓WHORA原始细胞1%原始细胞5%RA（仅红系病态造血）RCMD5q-综合征RAS原始细胞1%原始细胞全髓有核细胞15%RAS（仅红系病

10、态造血）RCMD-RSRAEB原始细胞20%而30%；或幼粒细胞出现Auer小体AML（骨髓原始细胞20%）CMML原始细胞1109/L原始细胞5%20%MDS/MPDu-MDS表4 2008年MDS的WHO分型WHO类型外周血骨髓难治性血细胞减少伴1系发育异常(RCUD)*1系或两系减少原始细胞1%1系发育异常，达10%以上；原始细胞5%环形铁幼粒细胞全髓有核细胞15%难治性贫血（RA）难治性中性粒细胞减少（RN）难治性血小板减少（RT）RAS原始细胞1%原始细胞全髓有核细胞15%难治性血细胞减少伴多系发育异常（RCMD）血细胞减少原始细胞1%无Auer小体单核细胞绝对值1109/L2-3系

11、发育异常，达10%以上；原始细胞5%无Auer小体环形铁幼粒细胞15%RAEB-1#血细胞减少原始细胞5%无Auer小体单核细胞绝对值1109/L1系多多系发育异常，原始细胞5%9%无Auer小体RAEB-2血细胞减少原始细胞5-19%或幼稚粒细胞出现Auer小体单核细胞绝对值1109/L1系多多系发育异常，原始细胞10%19%或幼稚粒细胞出现Auer小体MDS-U血细胞减少原始细胞1%1系或多系发育异常，但不足10%；原始细胞5%孤立5q-的MDS贫血血小板正常或增高原始细胞1%少分叶巨核细胞正常或增多原始细胞5%孤立5q-幼稚粒细胞无Auer小体说明：*RCUD中有时可见两系血细胞减少，全

12、血减少者应诊断为MDS-U；#如果骨髓中原始细胞5%，但血液中在2%到4%，诊断分型为RAEB-1；#如果骨髓中原始细胞5%，但血液中为1%，诊断分型为MDS-U；如果骨髓Auer小体阳性，血液中原始细胞5%，骨髓原始细胞中10%，则应诊断分型为RAEB-2。322 维也纳标准维也纳标准（表5）提出了MDS最低诊断标准。MDS首先满足两个必要条件：持续血细胞减少和排除其他疾患。MDS诊断满足两个必要条件和一个确定标准即可。当患者未达到确定标准，如：染色体核型异常不典型，发育异常（形态学病态造血）10%，原始细胞比例4%等，而临床表现高度疑似MDS，如输血依赖的大细胞性贫血，应进行MDS辅助诊断

13、标准的检测（见表5），符合者基本判断为伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系肿瘤，此类患者诊断为高度疑似MDS。若辅助检测未能够进行，或结果呈阴性，则对患者进行随访，定期检查以明确诊断。表5 MDS的最低诊断标准条件一、必要标准1 持续（6月）一系或多系血细胞减少：红细胞（Hb100g/L）；中性粒细胞（ANC1.8109/L）；巨核细胞（BPC15%2 原始细胞：骨髓涂片中达519%3 典型染色体异常（常规核型分析或FISH）三、辅助标准（用于符合必要标准，但未达到确定标准，但临床呈典型MDS表现者，如输血依赖的大细胞贫血）1 流式细胞术显示骨髓细胞表型异常，提示红细胞系或/和髓系存在单克隆细胞群2

14、单克隆细胞群存在明确的分子学标志：HUMARA分析，基因芯片谱型或点突变（如RAS突变）3 骨髓或/和循环中祖细胞的CFU集落（集簇）形成显著和持久减少病理活检有很大意义，是骨髓涂片的必要补充（表6）。要求在髂后上嵴取骨髓组织不得少于1.5cm长。是否为低增生性，由患者年龄校正的标准确定：骨髓组织切片中造血组织面积缩小，年龄60岁以下造血组织30%，60岁以上者20%。所有怀疑为MDS的患者均进行免疫组化（immunohistochemical, IHC）标志检测，最少要包括：CD34 (造血祖细胞)，巨核细胞标志(CD31、CD42、或CD61)，和类胰蛋白酶(肥大细胞相关抗原)。诊断有困难

15、，或鉴别诊断需要还可以增加其他组化抗体（表7）。鉴于原始细胞比例在MDS的分组和预后很重要，维也纳标准中对于以CD34免疫组化确定活检标本CD34+祖细胞非常重视。由于血管内皮细胞也表达CD34，所以CD34免疫组化还能显示MDS的血管新生情况，也因为如此，在微血管密度很高时，这会影响到对CD34+祖细胞比例计数的准确性。CD34免疫组化另一局限是少部分MDS的祖细胞是CD34阴性的，但以CD117代替检测可能有用。总的来说，CD34免疫组化是一个可以直接计数造血祖细胞（原始细胞）的方法。CD34免疫组化亦能显示出在骨髓涂片细胞学计数中常常可能被忽视的原始细胞，如呈弥散状轻度增多的原始细胞，或

16、紧凑一起小的原始细胞浸润灶。因此，所有MDS患者均须进行CD34免疫组化检测，尤其骨髓涂片未能做出结论时。未成熟祖细胞的异常定位（atypical localization of immature progenitor, ALIP）在MDS的诊断和预后中有一定作用。用CD34免疫组化也能确定之。但ALIP这一名称目前看来并不准确，因为最初ALIP描述的祖细胞不在血管或骨内膜表面附近，但实际上，在血管或骨内膜表面附近的祖细胞也未完全被排除在外，此种情况被称为“CD34+祖细胞多灶性集聚（multifocal accumulation of CD34+ progenitor cells）”。因此，

17、维也纳标准建议将“CD34+祖细胞多灶性集聚”，与“CD34+祖细胞ALIP”合并为“CD34+祖细胞多灶性集聚”，而取消ALIP这一名称。巨核细胞的标志(IHC: CD31、CD42，或CD62)能够确定巨核细胞的不典型集聚（群落或簇状）和形态学的异常。只要病理切片观察得足够多，几乎所有MDS患者可以看到巨核细胞的分布和形态学的异常。类胰蛋白酶能显示出呈蜘蛛状外形的肥大细胞，其散落在骨髓各处，在MDS中几乎均增高。部分MDS患者有血清类胰蛋白酶水平升高。若骨髓中肥大细胞呈簇状聚在一起和/或表达CD25，或血清中类胰蛋白酶水平非常高时，可能存在肥大细胞增多症，应进行KIT基因突变检测。表6 M

18、DS病理活检的意义意义与AML鉴别骨髓涂片被血液稀释时(CD34-IHC)与低增生性AML鉴别(CD34-IHC)与再生障碍性贫血鉴别CD34+祖细胞多灶性集聚(CD34-IHC)CD34+祖细胞的异常分布/定位（ALIP）(CD34-IHC)巨核细胞的形态学和集聚异常(IHC: CD31、CD42，或CD62)明确骨髓纤维化(Gmri氏银染)明确血管新生增加(CD34-IHC)明确第二（伴发）的髓系肿瘤诊断低增生性MDS诊断MDS-U和系统性肥大细胞增多症伴MDS（SM-MDS）FISH进行细胞遗传学检测常规染色体核型检查失败时表7 MDS病理活检推荐组化抗体标志细胞类型最低组合CD34*原

19、始细胞、祖细胞、内皮细胞CD31、CD42、或CD61巨核细胞类胰蛋白酶*肥大细胞、嗜碱细胞、髓系祖细胞附加组合CD3T细胞CD15单核细胞、粒细胞CD20B细胞CD25T和B细胞亚群，不典型肥大细胞CD38浆细胞CD68、CD68R#单核细胞、巨噬细胞、髓系细胞溶菌酶#单核细胞、巨噬细胞CD117*祖细胞、肥大细胞2D7，BB1嗜碱细胞*极少数MDS患者的原始细胞CD34阴性，但CD117阳性。原始细胞类胰蛋白酶反应很弱或阴性。#单核/巨噬细胞用于鉴别未成熟单核细胞和原始细胞(CMML vs. AML)。维也纳标准本质上是结合MDS研究结果的一个多参数综合诊断体系，而且是动态的，将MDS的诊

20、断指标分为必要标准、确定标准和辅助标准，对目前众多的MDS诊断指标进行了一次分级处理，指出这些指标在MDS诊断中的地位，并且将MDS诊断分为了确定MDS、疑似MDS。还提出了意义未明的特发性血细胞减少症Idiopathic cytopenia of uncertain (undetermined) significance, ICUS。ICUS这一概念是在2005年日本长崎第八届MDS研讨会上，由学者Mufti G提出的，定义如下：持续（6月）一系或多系血细胞减少：红细胞（Hb110g/L）；中性粒细胞（ANC1.5109/L）；巨核细胞（BPC100109/L）；不能满足MDS的最低诊断标准

21、；不能由其他血液系统疾病或非血液系统疾病疾病。有些ICUS可能是MDS或MDS前期，如输血依赖的大细胞性贫血，需要对其进行随访，定期检测，以确定或排除MDS。ICUS诊断要点见表8。表8 ICUS诊断要点A、定义1 持续（6月）一系或多系血细胞减少：红细胞（Hb100g/L）；中性粒细胞（ANC1.8109/L）；巨核细胞（BPC100109/L）2 排除MDS（见B、C部分）3 排除其他已知的导致血细胞减少的原因（见B、C部分）B、建立ICUS诊断的初步检查1 详细病史询问（毒物、药物及致突变剂等）2 全面临床检查，包括脾X线和超声检查3 白细胞分类和生化全套4 骨髓病理学和免疫组化检查5

22、骨髓涂片（包括铁染色）6 流式细胞术检测7 染色体FISH检测*8 分子生物学分析（条件许可者进行），如中性粒细胞减少者行T细胞受体重排测定9 排除病毒感染（HCV、HIV、CMV、EBV等）C、推荐随诊项目1 每16月进行血细胞计数和白细胞分类、生化检查2 随访中疑似者MDS表现显著时，再进行骨髓检查*包括：5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p5333 预后分期MDS的预后评分方法很多，现在较公认仍是1997年MDS国际工作组提出的MDS国际预后积分系统（IPSS），其根据800多名仅输血支持的MDS患者自然转归分析，发现细胞遗传学异常、骨髓中原始细胞数量及血细胞减少

23、程度是影响MDS患者AML转化和生存期的独立预后因素，评分如下：低危 0分；中危-1（Int-1） 0.5-1分；中危-2（Int-2） 1.5-2分；高危2.5分（见表9）。此预后积分系统提出有助于MDS治疗研究的标准化，允许对发表的不同研究资料进行比较，并对MDS患者选择Allo-HSCT和其他治疗提出建议。表9 MDS的国际预后积分系统（IPSS）预后变量标准积分骨髓原始细胞5%0510%0.51120%1.52130%2.0染色体核型好正常，-Y，del（5q），del（20q）0中度（其余异常）0.5差复杂（3个异常）或7号染色体异常1.0血细胞减少没有或1系02系或3系0.5中性粒

24、细胞1.5109/L，血红蛋白100g/L，血小板100109/L。低危、INT-1、INT-2、高危MDS的中位生存期分别为5.7、3.5、1.2和0.4年，且随年龄增高缩短；25%AML转化率则分别为9.4、3.3、1.1和0.2年，亦与年龄相关。IPSS表明MDS预后与血细胞减少程度、原始细胞数、染色体及年龄相关。目前对MDS的治疗多依据IPSS预后分组。虽然IPSS被广为接受，但还是有新的指标对预后重要意义，比如依照LDH水平升高与否，可以将IPSS积分再分为两组。另外，IPSS是基于FAB分型标准而定的，是否适用于所有的WHO各组分型还不清楚。有人提出WPSS预后积分系统（表10），

25、以WHO亚型代替IPSS中的原始细胞比例，输血依赖（每8周最少输注1单位的成分血）代替血细胞减少，染色体改变与IPSS相同。WPSS将输血作为一个重要预后变量，目前看来是有一定意义，有研究明确低危组输血依赖者预后不良。WPSS预后分为5组：极低危组（0分）、低危组（1分）、中危组（2分）、高危组（3-4分）、极高危组（5-6分）。初步资料显示WPSS在预后判断上也有很好的预示作用。表10 MDS的WHO分型预后积分系统（WPSS）预后变量标准积分WHO分型RA、RAS、5q-0RCMD、RCMD-RS1.0RAEB2.0RAEB3.0染色体核型好正常，-Y，del（5q），del（20q）0中

26、度（其余异常）1.0差复杂（3个异常）或7号染色体异常2.0输血无0依赖1.044 鉴别诊断MDS至RAEB阶段诊断多无争议，主要在低危组患者常存在误诊。低危MDS常应与以下疾病鉴别：一、慢性再生障碍性贫血（CAA） 常须与RA鉴别。RA的网织红细胞可正常或升高，外周血可见到有核红细胞，骨髓病态造血明显，早期细胞比例不低或增加，染色体异常，而CAA无上述异常。二、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH） 也可出现全血细胞减少和病态造血，但PNH检测可发现CD55+、CD59+细胞减少，Ham试验阳性及血管内溶血的改变。三、免疫相关性血细胞减少症（IRP） 由于自身抗体导致的全血细胞减少，也能见到病态

27、造血，但IRP骨髓单个核细胞Coombs试验阳性，行流式细胞仪检测骨髓各系造血细胞能发现自身抗体，而且IRP对糖皮质激素、免疫抑制剂有较好和较快的反应。四、巨幼细胞性贫血 MDS患者细胞病态造血可见巨幼样变，易与巨幼细胞性贫血混淆，但后者是由于叶酸、维生素B12缺乏所致，补充后可纠正贫血，而MDS的叶酸、维生素B12不低，以叶酸、维生素B12治疗无效。4 治疗规范41治疗原则及目的MDS治疗主要解决两大问题：骨髓衰竭及并发症、AML转化。就患者群体而言，MDS患者自然病程和预后的差异性很大，治疗必须做到个体化。根据MDS患者的IPSS积分，同时结合患者年龄、体能状况等进行综合评定已成为共识。M

28、DS低危组患者的转白率很低，治疗主要目的是防止血细胞减少所致的早期死亡而不是白血病转化，治疗主要是改善血细胞减少和提高生活质量，以低强度治疗为主，而对于高危组则争取改变自然病程，以高强度治疗（强烈化疗和造血干细胞移植）为主，以获得缓解或治愈的可能。42治疗方法依照强度，MDS治疗总的可分三大类：支持治疗，低强度治疗和高强度治疗。（一）支持治疗 包括输血、促红细胞生成素（Epo）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒-巨噬细胞细胞集落刺激因子（GM-CSF）。这是目前大多数高龄MDS、低危MDS所采用治疗。支持治疗的主要目的是控制MDS症状、预防感染出血和提高生活质量。（1）输血高达80%的MD

29、S患者Hb100g/L。虽然慢性贫血很少是致命性的危害，但它使机体处于慢性病状态中，明显影响患者生活质量。除MDS自身疾病原因导致贫血以外，其他多种因素可加重贫血，如营养不良、出血、溶血和感染等。在改善贫血中，这些因素均应得到处理。对Hb浓度低于何种程度时给予红细胞输注支持没有一确定的答案。一般在Hb60g/L，伴有明显贫血症状，如头晕、心慌、食欲减退等难以耐受时输注。老年（65岁）、代偿反应能力受限（如伴有心肺疾患）、需氧量增加（如感染、发热、疼痛等）、氧气供应缺乏加重（如失血、肺炎等），这些情况下，可放宽输注阈值，不必Hb60g/L。输血以能改善患者贫血症状，缓解缺氧状态为宜，无需将血红蛋白水平纠正至