药物化学辅导教案第七八章.docx

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药物化学辅导教案第七八章

药物化学辅导教案

药物化学

MedicinalChemistry

第七章抗肿瘤药AntineoplasticAgents

基本要求

1．熟悉生物烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物的发展和结构类型。

2．掌握代表药物盐酸氮芥、氮甲、环磷酰胺、噻替哌、卡莫司汀链佐星、白消安、顺铂、氟尿嘧啶盐酸阿糖胞苷、巯嘌呤和甲氨蝶呤的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。

3．熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物

基本概念

1．掌握代表药物

的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。

2．熟悉上述代表药物的结构类型、构效关系和结构改造方法和化学合成方法。

教学学时：

4学时

重点、难点和要点

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，恶性肿瘤的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。

肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗（化学治疗），很大程度上以化学治疗为主。

抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药，按其作用原理和来源可分为①烷化剂，②抗代谢物，③抗肿瘤抗生素，④抗肿瘤植物药有效成分，⑤抗肿瘤金属化合物等。

第一节生物烷化剂BioalkylatingAgents

烷化剂是抗肿瘤药物中使用的最早，也是一类非常重要的药物。

这类药物甾体内能缺电子的活泼中间体和其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA和某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性和使DNA分子发生断裂。

生物烷化剂属于细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其他增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的副反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。

按化学结构，目前临床使用的生物烷化剂药物可分为：

①氮芥类，②乙撑压胺类，③压硝基脲类，④磺酸酯类及卤代多元醇类，⑤金属铂类配合物等，见课本表7－1。

盐酸氮芥ChlormethineHydrochloride

ChlormethineHydrochloride与所有的氮芥类化合物一样，分子由2部分组成，即烷基化部分（双β-氯乙胺）及载体部分（R）。

烷基化部分使抗肿瘤活性的功能基，载体部分的改变可以用以改善该类药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质。

当甾体胃脂肪烃时，称脂肪氮芥。

脂肪氮芥的氮原子碱性比较强（给电子作用强），在生理条件下可使β-氯原子离去生成高度活泼的乙撑压胺离子，成为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用。

盐酸氮芥的选择性差，毒性大。

为了改变这一缺点，以大捏为先导化合物进行结构修饰，起原理时通过减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的高度活泼性，达到降低起毒性的目的。

毒性降低是由于降低了氮芥的反应活泼性，所以抗肿瘤作用也降低，但耐受性要好一些。

在氮芥的氮原子上引入一个氧原子，得到氧化氮芥（Nitromin）。

氧原子的引入是氮原子上的电子云密度减少，从而形成乙撑亚胺离子的可能性降低，使毒性核烷化能力都降低。

氧化氮芥在体内被还原为氮芥二发挥作用，因此与氮芥比较没有明显的特点。

另一种结构修饰的方法使将氮原子上的R用芳香环取代，得到芳香氮芥。

芳环的引入可使氮原子上的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性，起作用机制也发生了改变，不像脂肪氮芥那样很快形成稳定的环状乙撑亚胺离子，而是失去氮原子形成碳正离子中间体，再与亲核中心作用。

如在芳环上有羧基，构效关系研究表明当羧基和苯环酯键碳原子数为3时效果最好，如苯丁酸氮芥（Chlorambucil），临床用其钠盐，水溶性好，易吸收。

还有一种结构改造的方法是在芳酸侧链上进行取代，如引入天然的氨基酸，以其增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和力，提高药物的疗效。

例如用苯并氨酸为载体的美法仑（Melphalan）。

但是早期的这些增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和力的设想并没有获得成功。

氮甲Formylmerphan

本品是我国在分灶Melphalan和合成氨基酸氮芥过程中得到的产物。

对氨基进行酰化常常是用来降低药物毒性的方法之一。

本品在体内经代谢生成Melphalan而发挥抗肿瘤作用，毒性比Melphalan小。

环磷酰胺Cyclophosphamide

Cyclophosphamide是在氮芥的氮原子撒谎那个连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯。

有报道认为在肿瘤组织中磷酰胺酶的活性高于正常组织，以此为目的合成了一些含磷酰胺基的前药，希望能在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥而发挥作用。

另外磷酰基吸电子基团的存在，可使氮原子上的电子云密度得到降低，氮原子的亲核性也降低了氯原子的烷基化能力使毒性降低。

环磷酰胺在体外对肿瘤细胞无效，只有进入体内后，经过活化才能发挥作用。

研究表明环磷酰胺在体内的活化的部位是肝脏而不是肿瘤组织。

环磷酰胺的代谢途径参见课本图7-1。

其中丙稀醛（Acrolein）、磷酰氮芥（Phosphamidemustard）、去甲氮芥（Normustard）都是较强的烷化剂。

磷酰氮芥上的游离羟基在生理pH条件下解离成负氧离子，该负氧离子的电荷分散在磷酰胺的2个氧原子上，降低了磷酰基对氮原子的吸电子作用，而使磷酰氮芥仍具有较强的烷化能力。

噻替哌Thiotepa

氮芥类，尤其是脂肪氮芥类药物是通过转化为乙撑亚胺活性中间体而发挥烷基化作用，在此基础上合成了一些直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合物。

同样为了降低乙撑亚胺基团的反应活性，在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低其毒性的作用。

在和DNA作用时，Thiotepa结构中的氮杂环丙环基团分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的3N和7-N进行烷基化。

卡莫司汀Carmostine,BCNU

Carmostine属于亚硝基脲类抗肿瘤药，这类药物的结构特征是具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元，具有广谱的抗肿瘤活性。

由于结构中的β-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，因此适用于脑瘤、转移性脑瘤及其中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等的治疗。

其主要副作用为迟发性和累积性骨髓抑制。

在亚硝基脲的结构中，由于N-亚硝基的存在，使得连有亚硝基的氮原子与相邻的羰基之间的键变的不稳定，在生理pH环境下易发生分解，生成亲核性试剂与DNA的组分产生烷基化，达到治疗的作用。

白消安Busulfan

烷化剂和体内大分子之间的反应，其实质是亲核性的取代反应。

烷化剂上有较好的离去基团，在和生物大分子反应时，和通过生成正碳离子的途径与生物大分子发生SN2的反应；或通过直接和生物大分子按SN1的方式进行烷基化。

因此，凡是具有此类结构特征的有机化合物均有可能成为具有抗肿瘤作用的生物烷化剂。

磺酸酯类和卤代多元醇类化合物即属于此类非氮芥类的烷化剂。

顺铂Cisplatin

Cisplatin的作用机制是使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞的分裂。

当前铂配合物的研究方向是寻找高效低毒的药物、研究构效关系和探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制。

为了克服Cisplatin的缺点，用不同的胺类（乙二胺、环己二胺等）和各种酸根（无机酸、有机酸）与铂（II）络合，合成了一系列铂的配合物。

卡铂（Carboplatin）是上世纪80年代开发的第二代铂配合物，其生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂相似。

肾毒性、消化道反应和耳毒性均较顺铂低。

第二节抗代谢药物AntimetabolicAgents

抗代谢物通过抑制DNA合成所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷酸途径，从而抑制肿瘤细胞的设那个村和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。

抗代谢药物在肿瘤的化学治疗上仍占有较大的比重，约为40％左右。

抗代谢抗肿瘤药物的抗瘤谱相对于烷化剂比较窄，临床上多用于白血病、茸毛上皮瘤，对某些实体瘤也有效。

抗代谢物的结构与代谢物很相似，且大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得。

例如利用生物电子等排体原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等。

常用的抗代谢药物有嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物等。

氟尿嘧啶Fluorouracil

本品为尿嘧啶衍生物。

尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快。

以卤原子代替氢原子合成的卤代嘧啶衍生物中，5-FU抗肿瘤作用最好。

由氟原子取代尿嘧啶中的氢原子，由于氟的原子半径和氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解，能在分在水平代替正常代谢物，因而是胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂。

氟尿嘧啶的疗效虽好，但毒性也较大，可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用。

为了降低毒性，提高疗效，研制了大量的衍生物。

根据氟尿嘧啶的结构特点，其分子中的N2是主要的修饰部位。

替加氟、双氟氟尿嘧啶、卡莫氟、氟铁龙等均为前药，在体内转化为氟尿嘧啶发挥作用，所以毒性较氟尿嘧啶低。

巯嘌呤Mercaptopurine，6-MP

巯嘌呤为嘌呤类抗肿瘤药。

6-MP水溶性较差，研究者从人工合成胰岛素中用亚硫酸钠可使S-S键断裂形成水溶性R-S-S-Na衍生物中受到启发，合成了磺巯嘌呤钠，增加了药物的水溶性。

生成的R-S-S-Na键可被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性分解、释放出6-MP。

这对肿瘤可能有一定的选择性，因肿瘤组织pH较正常低，巯基化合物含量也比较高。

甲氨蝶呤Methotrexate,MTX

叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育的重要因子，临床用作抗贫血药。

叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解白血病。

本品为叶酸的拮抗剂，和二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强100倍，几乎是不可逆的和二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成，干扰修哦鸟苷鲜明的脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。

第三节抗肿瘤抗生素AnticancerAntibiotics

抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。

现已发现的抗肿瘤抗生素有许多种，这些抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板的功能，为细胞周期非特异性药物。

抗肿瘤抗生素按化学结构可分为多肽类抗生素和蒽醌类抗生素。

多肽类抗生素有放线菌素D、博莱霉素等；蒽醌类抗生素有阿霉素米托蒽醌等。

第四节抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物

AnticancerCompoundsfromPlantsandtheirDerivatives

抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物有喜树碱类、鬼臼生物碱类、长春碱类和紫杉烷类等。

参考资料和辅助资料

1、《药物化学》教学课件，华西医科大学视听教育中心，2002

2、《药理学》统编教材第四版，人民卫生出版社

第八章抗生素Antibiotics

基本要求

1．熟悉ß－内酰胺抗生素、四环素类抗生素、氨基糖甙类抗生素、大环内酯类抗生素和氯霉素类抗生素的发展和结构类型。

2．掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。

3．熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用靶点。

基本概念

1．掌握代表药物青霉素、苯唑西林钠、阿莫西林、头孢菌素C、头孢氨苄、头孢噻月亏钠、舒巴坦、克拉维酸、沙纳霉素、氨曲南、四环素、氯霉素的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。

2．熟悉上述代表药物的结构类型、构效关系和结构改造方法和化学合成方法。

教学学时：

4学时

重点、难点和要点

第一节概述Introduction

抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。

在临床应用上，多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗细菌感染性疾病。

除了抗感染外，某些抗生素还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的活化学治疗。

抗生素的主要来源是生物合成（发酵），也可以通过化学全合成和半合成方法制得。

半合成抗生素是在生物合成抗生素的基础上发展起来的，针对生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱的特点等存在的问题，通过结构改造，旨在增加稳定性，降低毒副作用，扩大抗菌普减少耐药性，改善生物利用度和提高治疗效果。

本章主要介绍用于细菌感染疾病治疗种常用的抗生素，如β-内酰胺类抗生素、四环素类抗生素、氨基糖甙类抗生素、大环内酯类抗生素等。

抗生素杀菌作用的主要机制有四种①抑制细菌细胞壁的合成，如β-内酰胺类抗生素。

哺乳类动物的细胞只有细胞膜而没有细胞壁，不受这类药物的影响。

②与细胞膜相互作用，而影响膜的渗透性，这对细菌具有致命的作用。

这类抗生素有多粘菌素和短杆菌素。

③干扰蛋白质的合成。

干扰蛋白质的合成意味着细胞存活所必需的酶不能被合成，这类抗生素包括利福霉素类、氨基糖甙类、四环素类和氯霉素类。

④抑制核酸的转录和复制。

抑制核酸的功能阻止了细胞分裂和（或）所需酶的合成。

这类抗生素包括NalicixicAcid和二氯基口丫啶。

第二节β-内酰胺类抗生素β-LactamAntibiotics

β-内酰胺类抗生素是指分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。

β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。

而同时由于β-内酰胺环是由四个原子组成，分子张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活，因此β-内酰胺类抗生素的抗菌活性和化学不稳定性都与β-内酰胺环有关。

根据β-内酰胺环是否连接有其他杂环的化学结构，β-内酰胺类抗生素又可分为青霉素类（Penicillins）、头孢菌素（Cephalosporins）和非典型的β-内酰胺抗生素类。

一．青霉素及半合成青霉素类

青霉素GBenzylpenicillin

青霉素的结构特征可从2个角度来分析：

可以认为它是由β-内酰胺环。

四氢噻唑环及侧链构成，也可以看成由Cys（半胱氨酸）、Val（结页氨酸）及侧链构成。

青霉素通常通过发酵的方法进行制备，从发酵的途径得到的天然青霉素类化合物至少有5种，见课本表8-1。

在5种天然的青霉素中，青霉素G的含量最高，疗效最好。

青霉素V是在Penicillins的发酵液中加入人工合成的前体－苯氧乙酸得到的天然青霉素。

在青霉素V的侧链结构中引入电负性强的氧原子，从而阻止了侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性。

青霉素V在酸性溶液中比青霉素G稳定，不易被胃酸破坏可供口服。

青霉素V的发现，使人们对耐酸青霉素的结构特征有了较为充分的认识。

在这类耐酸的半合成青霉素衍生物结构中，6位侧链的α碳上都有吸电性的取代基。

这类青霉素有非萘西林、丙匹西林和阿度西林等。

青霉素G在长期的临床应用中，暴露出许多缺点，如对酸不稳定，只能注射给药，不能口服；抗菌谱窄，对革兰氏阳性菌效果比对革兰氏阴性菌的效果好，在使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶使细菌产生耐药性；有严重的过敏反应等。

为了克服青霉素G的诸多缺点，自上世纪50年代，人们对青霉素进行结构修饰，合成出数以万计的半合成青霉素衍生物，找到了一些临床效果较好的可以口服的耐酸青霉素、广谱青霉素和耐酶青霉素。

苯唑青霉素OxacillinSodium

在研究青霉素的衍生物过程中，人们发现侧链含三苯甲基时，对青霉素酶稳定。

人们设想可能是由于三苯甲基有较大的空间位阻，阻止了化合物与酶化学中心的结合，从而降低了青霉素分子与酶化活性中心作用的适应性。

甲氧西林及其一批耐酶抗生素是根据这一设想而设计和合成的。

苯唑西林是利用生物电子等排原理，在侧链结构中引入异口恶唑环，同时在C-3和C-5分别引入苯基和甲基，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。

因此侧链含有苯异口恶唑环的青霉素的发现是耐酶青霉素的一大进展，这类化合物不仅耐酶而且耐酸，抗菌作用也比较强。

其他一些耐酶青霉素见课本表8-2。

阿莫西林Amoxicillin

阿莫西林等广谱的半合成青霉素的发现来自于对天然青霉素N的研究。

青霉素对革兰氏阳性菌的作用比较强，对革兰氏阴性菌的效果较差。

青霉素N在侧链上含有D-α-氨基己二酸单酰胺。

青霉素N对革兰氏阳性菌的作用远低于青霉素G，但对革兰氏阴性菌的作用则优于青霉素G。

进一步研究表明，青霉素N的侧链氨基是产生对革兰氏阴性菌抗菌活性的重要基团，在此基础上设计合成了一系列侧链带有氨基的半合成青霉素，从中发现活性较好的氨苄西林和阿莫西林。

它们对革兰氏阳性菌的抗菌作用与青霉素相同或稍低，对革兰氏阴性菌的作用较强，但是使用后容易产生耐药性。

侧链含有氨基的半合成β-内酰胺类抗生素，由于侧链中游离的氨基具有亲核性可以直接进攻β-内酰胺环的羰基引起聚合反应，见课本pagr298。

用羧基或磺酸基代替氨基引入侧链得到羧苄或磺苄西林，对绿脓杆菌和变形杆菌有较强的抗菌作用；将氨苄西林和阿莫西林的侧链用脂肪酸、芳杂环酸酰化后可显著扩大抗菌谱，尤其对绿脓杆菌有效。

常用的广谱青霉素见课本表8-3。

二．头孢菌素及半合成头孢菌素

头孢菌素CCephalosporinC

头孢菌素的母核是四元的β-内酰胺环和六元的氢化噻嗪环骈合而成。

由于头孢菌素母核中的“四元环骈六元环”的稠合体系的张力比青霉素母核的环张力小，另外，头孢菌素分子结构中C-2-C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭，因此头孢菌素比青霉素稳定。

但是由于C-3位乙酰氧基和C-2与C-3间双键以及β-内酰胺环形成一个较大的共轭体系，易接受亲核试剂对β-内酰胺环羰基的进攻，导致β-内酰胺环开环失活，这是引起头孢菌素药物活性降低的主要原因。

头孢菌素C-3位的乙酰氧基金流入体内易被体内的酶水解而代谢失活。

C-3的乙酰氧基水解生成活性较小的C-3羟基化合物，C-3的羟基与C-2位的羧基处于C-2和C-3双键的同一侧，这一特定的空间位置使C-3羟基和C-2羧基形成较稳定的内酯环。

内酯结构没有了羧基，因此没有活性。

头孢菌素C抗菌效力低，可能是由于亲水性的α-氨基己二酰胺侧链所致。

因此对头孢菌素C进行结构改造主要是改造侧链。

头孢菌素可以进行结构改造的位置有四处①7-酰胺基部分，是抗菌谱的决定性基团；②7-α氢原子，能影响对β-内酰胺酶的稳定性；③环中的硫原子，对抗菌效力有影响；④3-位取代基，能影响抗菌效力和药物动力学的性质。

头孢氨苄Cefalexin

从青霉素的结构改造得到许多非常有益的经验，将中心成功的经验用于头孢菌素的研究，从而得到了许多新的半合成头孢菌素类化合物。

氨苄西林和阿莫西林的侧链——苯甘氨酸是一个很好的半合成β-内酰胺化合物侧链。

将苯甘氨酸和7-ACA相接后，得到第一个用于口服的半合成头孢菌素——头孢甘氨。

但头孢甘氨在体内易迅速毒性转化为活性很差的去乙酰氧基代谢物，因此在临床上已不再使用。

根据头孢甘氨易代谢失活的特点，将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基从而达到头孢氨苄。

由于头孢氨苄无C-3的乙酰氧基，比头孢甘氨更稳定，且口服吸收好。

由于头孢氨苄的成功，认识到C-3位取代基的重要性。

头孢氨苄的母核位去乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA），由头孢菌素C或7-ACA来制备比较困难，工业生产上利用来源较为广泛的青霉素G为原料，通过扩环的方式来制备。

临床上常用的半合成头孢菌素见表8－4。

其中头孢他啶、头孢磺啶、头孢匹罗等3位含有带正电荷的季铵基团，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。

头孢噻月亏钠CefotaximeSodium

Cefotaxime侧链上α位是顺式的甲氧月亏基，同时连有一个2-氨基噻唑的基团。

甲氧月亏基对β-内酰胺酶有高度的稳定作用，而2-氨基噻唑基可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力，这2个有效基团的结合使该药具有耐酶和广谱的特点。

甲氧月亏基通常是顺式构型（Cis），顺式异构体是反式异构体（Trans）的40～100倍。

在光照情况下，顺式异构体会向反式异构体转化。

三．非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂

β-内酰胺酶抑制剂属于非经典的β-内酰胺抗生素。

β-内酰胺酶

是细菌产生的保护性酶，使某些β-内酰胺抗生素在未达到细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌产生耐药性的主要机制。

β-内酰胺酶抑制剂是针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机制而研发的一类药物。

它们对β-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性。

舒巴坦Sulbactam

Sulbactam为不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂。

舒巴坦和β-内酰胺酶发生不可逆的酰化反应使酶失活，当抑制剂去除后酶的活性也不能恢复，其作用比较显著。

当与氨苄西林合用时能显著的提高抗菌作用。

可用于治疗耐药菌的感染。

克拉维酸ClavulanicAcid

ClavulanicAcid是由β-内酰胺环与氢化异口恶唑环骈合而成，且在氢化异口恶唑环氧原子的旁边有一个SP2杂化的碳原子，形成乙烯基醚的结构，氧原子两键之间的夹角比硫原子的小，C-6无酰胺侧链的存在。

由此可克拉维酸的环张力比青霉素要大的多，因此易接受β-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻。

当亲核试剂进攻β-内酰胺环时，导致开环。

第三节四环素类抗生素TetracyclineAntibiotics

四环素类抗生素是由放线菌产生的一类广谱抗生素及半合成抗生素，具有菲烷的基本骨架。

四环素Tetracycline

四环素类抗生素在赶早状态下比较稳定，但遇日光可变色。

在酸及碱性条件下都不够稳定，易发生水解。

四环素类药物主要有以下化学性质：

1．酸性条件下不稳定C-6羟基和C-5α上的氢正好处于反式构型易发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物。

在pH2～6条件下C-4位二甲氨基很易发生可逆反应的差向异构化。

土霉素由于存在C-5羟基与C-4二甲氨基之间形成氢键，4位的差向异构化比四环素难。

而金霉素由于C-7氯原子的空间排斥作用，使4位异构化反应比四环素更容易发生。

2．碱性条件下不稳定在碱性条件下生成具有内酯结构的异构体。

3．和金属离子的反应在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。

这不仅给临床使用制成合适的溶液带来不便，而且还会干扰口服时的血药浓度。

由于四环素类能合钙离子形成络合物，在体内，在体内该络合物呈黄色沉积在骨骼和牙齿上，对小儿服用会发生牙齿变黄，孕妇服用后其产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制。

因此对小儿和孕妇应慎用或禁用。

第四节氨基糖苷类抗生素AminoglycosideAntibiotics

用于临床的氨基糖甙类抗生素主要有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、巴龙霉素核核糖霉素等。

带有R-因子的革兰氏阴性菌能产生多种酶使这类抗生素钝化。

细菌产生的钝化酶（磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶）是这类抗生素产生耐药性的重要原因。

为了克服耐药性，将抗生素分子内特定的羟基或氨基进行化学改造，来制备和寻找对耐药菌有效的半合成氨基糖甙类抗生素。

将氨基羟丁酰基侧链引入卡那霉素A分子的链霉胺部分得到阿米卡星，不仅对卡那霉素敏感菌有效，对卡那霉素有耐药性的绿脓杆菌、大肠杆菌和金葡菌均有显著作用。

对上述细菌所产生的各种酶都稳定。

第五节大环内酯类抗生素MacrolideAntibiotics

大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖缩合成碱性甙。

这类药物主要有：

红霉素（Erythromycin）、麦迪霉素（Midecamycin）、螺旋霉素（Spiramycin）

等。

这类抗生素对酸碱不稳定，在体内也易被酶分解，不论甙键水解、内酯环开环或脱去酰基，都可丧失或降低抗菌化