结直肠癌的免疫治疗进展.pptx

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结直肠癌的免疫治疗进展,世界范围内，结直肠癌发病率位居第三，死亡率位居第四,Mortality,Incidence3位,Estimatedincidence,mortalityand5-yearprevalenceinworld,4位,在中国，结肠癌发病率和死亡率均位居第五位,WanqingChen,etal.ChineseJournalofCancerResearch.2018（30）:

1-12,2014年中国发病率排名前六的肿瘤2014年中国死亡率排名前六的肿瘤,结直肠癌的治疗药物,200520082009,2010,20005-FU伊立替康,卡培他滨奥沙利铂西妥昔单抗贝伐珠单抗帕尼单抗,靶向治疗,2012,RASImmunotherapyMMRMSI氟尿嘧啶类（5-Fu、卡培他滨）、伊立替康、奥沙利铂是结直肠癌化疗方案中三大支柱性基础药物张文等.中国癌症杂志.2004;14（4）:

378-82.SuzanneL.Topalian,etal.NEJM.2012;366（26）:

2433-2454,免疫治疗药物的出现丰富了肿瘤治疗的手段,微卫星：

微卫星是基因组中的短串联核苷酸重复序列，重复单位长度通常是1到6个碱基。

MMR：

错配修复，修复DNA碱基错配，有利于DNA复制高保真性。

dMMR：

错配修复基因缺失。

微卫星不稳定性（MSI）：

微指的是由于DNA复制时插入或缺失突变引起的细胞中某一微卫星长度的改变。

微卫星不稳定（MSI）,MSI国际研究合作组织推荐检测以下5个基因来判断微卫星不稳定的程度,MSI-H,2个或2个以上位点不稳定,MSI-L,MSS,1个位点不稳定,无位点出现不稳定,微卫星不稳定（MSI）,人类MMR基因中的胚系突变，最常见的是MSH2，MLH1，MSH6和PMS2，常规开展4种MMR蛋白检测,MLH1,PMS2,MSH2,MSH6,MMR基因功能状态：

缺陷：

dMMR（deficient）=MSI-H正常：

pMMR（proficient）=MSS/MSI-L,DNA错配修复（MMR）蛋白,PCR与IHC免疫组化与PCR两种检测方法的敏感度和特异性均在90%以上文献报道二者的一致率可达97.8%以上,研究使用最近发布的MSI调用软件MANTIS，分析了来自TCGA和TARGET项目中的11,139例肿瘤数据，跨越39种癌症类型，评估了与MSI相关的突变负荷，突变特征和体细胞变异。

BonnevilleR,etal.JCOPrecisOncol.2017;2017.,UCEC：

子宫内膜癌；COAD：

结肠癌；STAD：

胃腺癌；READ：

直肠腺癌；ACC：

肾上腺皮质癌；UCS：

子宫肉瘤；CESC：

宫颈鳞状细胞癌和颈内腺癌；WT：

肾母细胞瘤；MESO：

间皮瘤；ESCA：

食管癌；BRCA：

乳腺癌；KIRC：

肾透明细胞癌；OV：

卵巢浆液性囊腺癌；CHOL：

胆管癌；THYM：

胸腺癌；LIHC：

肝细胞癌；HNSC：

头颈部鳞状细胞癌；SARC：

肉瘤；SKCM：

皮肤黑色素瘤；LUSC：

肺鳞状细胞癌；PRAD：

前列腺癌；LUAD：

肺腺癌,MSI-H在不同肿瘤类型中的流行情况,dMMR肿瘤具备如下特征IV期肠癌发生率低，约5%具MSI-H表型肿瘤内体细胞过度突变肿瘤周围免疫细胞浸润肿瘤细胞及基质表达PD-L1,dMMR与肿瘤免疫可能存在内在联系,dMMR,pMMR,dMMR与肿瘤免疫,02,03,01免疫治疗在晚期CRC二线治疗探索,免疫治疗在晚期CRC一线治疗探索,免疫治疗在晚期CRC新辅助治疗探索,02,03,01免疫治疗在晚期CRC二线治疗探索,免疫治疗在晚期CRC一线治疗探索,免疫治疗在晚期CRC新辅助治疗探索,被批准用于既往接受过治疗的MSI-H实体瘤，无论肿瘤的类型和部位如何（MSI-H结直肠癌既往需接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗，而MSI-H非结直肠癌实体瘤患者既往需接受过一种以上的治疗）这一适应症的获批基于5项研究（n=149）的数据，这些研究显示，pembrolizumab可使MSI-H患者的总体缓解率高达39.6%，并且可使患者持久获益KEYNOTE-012（非结直肠癌n=6）KEYNOTE-016（结直肠癌n=28，非结直肠癌n=30）KEYNOTE-028（结直肠癌n=1，非结直肠癌n=4）KEYNOTE-158（非结直肠癌n=19）KEYNOTE-164（结直肠癌n=61）,Pembrolizumab：

二线治疗MSI-H结直肠癌,KEYNOTE-164研究方法和患者基线特征（先前发表于Leetal,JClinOncology，2020），本研究每个组中的患者特征与其中的MSI-HmCRC的患者特征一致截止到2019年9月9日，A组患者的中位随访时间为31.4个月（范围:

0.2-47.8），B组患者的中位随访时间为36.1个月（范围:

0.1-39.3）总体而言，由于病情进展，67%的A组患者和70%的B组患者停止使用帕博利珠单抗由研究者决定，确诊完全缓解的患者停止帕博利珠单抗治疗或在完成2年治疗后停止帕博利珠单抗并在停药后进展的患者有资格在第二疗程期接受多达17次的再治疗。

KEYNOTE-164：

研究方法,IHC/PCR检测MSI-H的CRC18岁组织学证实不可切局部晚期或转移性CRC预计生存3个月ECOGPS0-1队列A：

既往经2线标准治疗（氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康）；队列B：

既往经1线标准治疗：

（氟尿嘧啶奥沙利铂、氟尿嘧啶伊立替康/-抗VEGF/EGFR单抗,队列A（既往2线）：

帕博利珠单抗200mg,Q3W,35cycles,队列B（既往1线）：

帕博利珠单抗200mg,Q3W,35cycles,主要终点ORR次要终点DOR、PFS、OS、安全性,通过BICR的RECISTv1.1来评估缓解，疾病控制率（DCR）；完全缓解（CR）；部分缓解（PR）；疾病稳定（SD）a2例患者无法评估,KEYNOTE-164：

MSI-HmCRC患者的抗肿瘤活性,MSI-HmCRC患者的PFSMSI-HmCRC患者的OS（BICR根据估RECISTv1.1评估）,NR：

未达到follow-upwas31.4months（range,0.2-47.8months）forcohortAand36.1months（range,0.1-39.3months）forcohortB,事件数24个月36个月中位时间n,率率（95%Cl）,A组B组,A组B组,PFS,%,事件数24个月36个月中位时间n率率（95%Cl）,时,风险数间，月,时间，,风险数月,KEYNOTE-164：

MSI-HmCRC患者的生存数据,至上次影像学评估时间，月A组再次接受治疗的持续时间B组再次接受治疗的持续时间第一次治疗持续时间正在进行再次治疗的患者两个治疗间期之间时间*中断治疗；*PD（irRECIST）；再次治疗时未评估再次治疗的最佳缓解为SD，除非另有说明。

9例患者（队列A:

6例，队列B:

3例）在进展后再次接受了治疗A组和B组分别有1位患者在再次接受治疗后达到了部分缓解（PR）,KEYNOTE-164：

进展后再次接受治疗的持续时间,治疗相关的不良事件,没有与治疗相关的5级不良事件发生,不良事件A组N=61,n（%）B组N=63,n（%）,事件数,39（64）,44（70）,3-4级,10（16）,8（13）,导致治疗中断,2（3）,2（3）,发生率10%的不良事件,KEYNOTE-164：

MSI-HmCRC患者中治疗相关的不良事件,a根据支持方指定的清单，无论是否被研究者归因于治疗或免疫相关性。

没有5级不良事件。

KEYNOTE-164：

免疫介导的不良事件和输液反应,随访约3年后，帕博利珠单抗单药治疗为MSI-H-CRC患者持续提供了长期有效的抗肿瘤免疫同时伴有持续的缓解，治疗中出现了少量的药物相关不良事件，无药物相关的死亡。

第一次治疗进展后再次接受治疗，帕博利珠单抗单药治疗仍然具有抗肿瘤活性。

1,2,KEYNOTE-164：

研究结论,一个II期、多中心、开放标签、单组研究，评估Opdivo对dMMR或MSI-H转移性结直肠癌（mCRC）患者的疗效,CheckMate142：

Nivolumab治疗结直肠癌的临床试验,CheckMate142研究结论,Nivolumab单药治疗dMMR/MSI-HmCRC患者的疾病缓解和疾病控制持久，可获得长期生存（12个月OS达73.8%）无论肿瘤或免疫细胞PD-L1表达如何，无论BRAF或KRAS突变状态以及是否有Lynch综合征病史，均观察到缓解Nivolumab耐受性良好，安全性特征与既往实体瘤中的研究报告一致，没有观察到新的安全性事件。

2017年8月，FDA加速批准Nivolumab用于治疗12岁及以上，经氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者,病理确认的转移性或复发CRC当地实验室检测dMMR/MSI-H既往1线治疗,Ipilimumab1mg/KgQ3W（4周期后nivolumab3mg/KgQ2W）Nivolumab3mg/KgQ2W,主要终点：

研究者评估的ORR（RECISTv1.1）其他关键终点：

BICR评估ORR，DCRb，DOR，PFS，OS和安全性,联合治疗组a,单药组a,一个II期、多中心、开放标签、单组研究，评估Opdivo对dMMR或MSI-H转移性结直肠癌（mCRC）患者的疗效Nivolumab3mg/Kg,a.如果最初19例确认MSI-H患者中有7例有确认的缓解（CR或PR），入组将交错进行。

CheckMate-142单药和联合组不是随机或设计为证实对比的；b.CR、PR或SD12周患者c.定义为从初次给药的时间至数据截止时间1.OvermanMJ,etal.LancetOncol2017,18:

1162-1191.,AndreT,etal.2018ASCO-GIAbstract553,CheckMate142：

Nivo+IPI联合治疗结直肠癌的临床试验,CheckMate-142联合组vs.单药组：

有效率,联合组的DCR是80%，单药组是69%基本相同的随访时间内，联合治疗组相比于单药组的ORR数值更高，包括CR和DCR,AndreT,etal.2018ASCO-GIAbstract553,类似的随访时间，联合治疗相比于单药治疗OS和PFS有改善,2018年7月，FDA批准Nivo+IPI用于既往接受3种标准化疗方案（氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康）后病情进展的MSI-H或dMMR转移性结直肠癌患者的治疗,KEYNOTE-158：

Pembrolizumab用于TMB-H实体瘤治疗,单臂、开放标签的II期篮子研究，评价K药在初治或经治的11种实体瘤的晚期患者的抗肿瘤活性帕博利珠单抗200mg每3周一个疗程，直至疾病进展或不能耐受治疗毒性或至多用药2年。

主要终点指标是ORR、DOR和PFS,KEYNOTE-158：

Pembrolizumab用于TMB-H实体瘤治疗,2020年6月，FDA批准pembrolizumab用于治疗tTMB-H（组织TMB10个突变/Mb）、既往治疗后疾病进展且没有令人满意替代治疗方案的无法手术或转移性的实体瘤患者,小结2017年5月，FDA批准Pembrolizumab用于既往接受过治疗的MSI-H实体瘤，无论肿瘤的类型和部位如何，其中MSI-H结直肠癌既往需接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗2017年8月，FDA批准Nivolumab用于治疗经氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者2018年7月，FDA批准Nivo+IPI用于既往接受3种标准化疗方案（氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康）后病