美国FDA灭菌药品工艺检查1 9 9 0年.docx

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美国FDA灭菌药品工艺检查1990年

美国FDA

灭菌药品工艺检查

1990年

药品质量保证3

I．背景3

II.施行4

目的4

项目管理指导4

III．检查5

指导7

样品收集8

样品的量8

报告8

Ⅳ.分析9

分析实验室9

分析10

V．管制／行政措施10

Ⅵ．参考文献、附件及项目联系人12

参考文献或帮助12

附件13

VII．主要责任14

无菌工艺检查评价指南14

组件的贮存及准备14

评价系统15

主要系统和加工过程16

环境监测16

设施的清洁、消毒18

生产设施18

冷冻干燥18

冷冻干燥的验证19

辅助系统19

容器及密封件的完好21

消毒系统22

实验室36

生物指示器的使用38

程序：

7365.002A

药品质量保证

主题：

补正日：

收到日

无菌药品工艺检查

完成日：

1993年9月30日

数据报告

产品编号：

项目编号：

工业编号：

包括54，56和60—66

56002A

现场报告要求

应提交每个法定检查报告（EIR）副本各—份，给HFD-300：

药品质量评价部。

还应提交除那些划分为“1“类的药品外的所有药品的样品收集报告及分析登记表副本（这些资料将作项目评价时用）。

一旦辖区发现可能或将要影响该机构对某个公司的新药审批决定的任何不利的检查、分析或其他的信息，分区应立即通过快递或传真通知HFC-120，医疗产品质量保证部门，该部门将以传真或同样快的方式将这些信息传递给相应的中央管理单位。

注：

分区应保证根据本项目通告所做的每项检查都登录到正确的产品编号和项目／指令编号（P／AC）之下。

I．背景

本项目应覆盖所有的无菌药品的生产，包括无菌的原料药、眼科和耳科制剂、小容量的非肠道用药、大容量的非肠道用药，以及任何其他需要消毒的药品。

生物制品、兽药及生物鉴定药品不在此项目规定之内。

II.施行

目的

为对生产无菌原料药和制剂产品的厂家进行检查，以确定其是否符合《食品、药品和化妆品法》以及21CFR210-211《良好生产规范》，提供检查指导。

采取适当的措施，处理那些被发现不符合规定的厂商。

获得关键规范的信息，以便指定那些需要纠正或改进的规范，并在‘无菌’药品工业中评价现行药品生产质量管理规范：

项目管理指导

对无菌药品生产厂商的检查在执行中，将分为全面检查和简式检查；

在简式检查中，检查范围指向影响无菌药品生产的主要系统中的关键点。

如收集到的信息表明该厂的操作规范与现行药品生产质量管理规范符合，则检查可就此结束。

需指出的是，这项选择规定的检查范围并非意在哪—方面限制检查员的主动性，如在本选择规定应检查的系统之外的任何区域发现可疑的操作，检查员应当将检查范围扩大到该区域，直到他（她）满意为止。

全面检查是对关键的生产系统和过程及其验证进行深入的检查，以达到对该厂商生产活动的监督。

见第三部分----检查及附件A，是对该种检查要求范围的全面讨论。

本项目应在按照现行ORA工作计划对厂商进行法定的常规检查时作为检查的一部分来进行。

如受检查的无菌药品为放射性药品，则应按照CP7356.002C《放射性药品》的规定作为补充指导执行。

在进行这些检查时采用团队办法，即使用对这些过程熟悉的检查员、化学家、微生物学家及工程师，是合适的做法。

检查员或团队成员必须有良好的无菌药品生产方面的经验，并且最好完成了肠道外药品生产、灭菌方法、程序及设备方面的正规训练课程。

参与的微生物学家必须有无菌度与热原检测方面的经验，以及—定的无菌产品检验经验。

III．检查

参照CP7356.002，《药品工艺检查》，有关现行药品生产质量管理规范检查的一般规定。

参照CP7356.002C《放射性药品》的内容，作为对放射性药品的特殊补充规定。

外国的检查必须按照本项目的规定进行，并考虑对这些检查的时间限制。

本项目提供两种检查方法：

简式检查法和全面检查法。

为了确定采取哪种方法，应进行下列评价。

1．复查和评价

对首次检查应进行全面检查，并且根据分区的意愿可在监督检查时实行全面检查。

虽然不能期望每两年进行一次全面检查，但在较长的时间间隔必须进行—次全面检查，如每三年或四年进行—次。

同时，在任何时候了解到的信息对厂商生产合格产品的能力发生疑问，则应进行适当的深入检查。

对一个药厂的首次检查，或当该厂过去有忽而符合要求，忽而不符合要求的历史时，则不应采用简式检查。

分区应利用其掌握的情况，如过去的样品分析结果、投诉、撤回等，来决定简式检查的范围是否适合于该特定的药厂。

a．比较现行的表现与上一次全面检查的记录（EIR），确定是否有变化。

以下类型的变化是采用全面检查的典型理由：

（1）由改变工艺或产品引起的交叉污染的新的可能性。

（2）使用要求新的专业技能的新技术，重要的新设备或新设施。

b．复查该厂商的投诉档案，DPPRs、年度产品评价等，并确定该投诉（或分区所得到的其他信息），以及该厂商批量产品内部报废或翻工的记录的类型是否有必要将检查扩大到全面检查，以便在该厂商的工艺、系统或管理方面寻找缺点。

c．如果不发生有实质意义的变化，也未发现违章情况，则进行简式检查就足够了。

d，如发生了有实质意义的变化，或者发现违章情况或潜在的违章情况，检查应扩大到全面检查，以便有合适的检查范围。

c．如一项检查须扩大到全面检查，则应只扩展到有疑问的适用产品或工艺区域。

2．简式检查程序

这种检查程序涉及对生产商较有限的检查，以保持对其生产活动的监督。

下述简式检查作为例行检查的范围已足够，也能满足公务式检查的要求。

这种检查的采用将节省检查工作和办公室工作量。

a．本程序下的检查应覆盖全面检查程序规定的全部项目，只免除全面检查规定的系统或工艺的证实。

对该厂商的生产设施进行检查，包括复查该厂商有代表性数目的产品总的及批生产记录（至少5批），该厂商历次在检查史上出现过问题的产品也应包括在内。

对实验室的简式检查应包括一项对限定数目的检验记录（至少10个）进行现场检查，以保证每批产品都接受充分的质量标准检验。

对厂商的包装和标签管理应特别注意。

发现任何不当管理时应进行全面检查。

如遇到如下情况，则应对厂商的标签系统进行深入检查：

——对不同产品使用大小、形状或颜色相似的标签；

一一使用外表相似的剪切标签，而对成品没有100%的电子检验系统；

——如不能按照现行规章所要求，尽量减少使用大张剪切标签；

——如该厂商在过去两年中有一次以上的标签错误；

一一如厂商将产品装填到没有标签的容器中，然后又在有多种不同标签的环境下贴签。

如简式检查未发现有实质意义的不良情况，也没有其他要求进行全面检查的因素，则只需采用简式检查。

参考《化学原料药生产检查指南》和有关现行药品生产质量管理规范对原料药生产的适用规定。

3．全面检查程序

下述情况应实行全面检查：

（1）本次检查是对该厂商的首次检查；

（2）本次检查是对该厂商实施管制行动之后的首次检查；或者（3）简式检查所得到的信息表明，厂商在一个或多个系统区域的做法不当或可能不当。

应当对该厂商的制造、辅助、及档案系统实行深入的检查。

但是，这种深入的检查可依据检查员的意愿作限制，只检查发现做法不当的系统区域。

这种检查之后并非必然要提出采取管制行动的建议。

指导

1．审查将集小于对厂商生产的所有无菌产品的安全性和有效性有作用（影响）的主要系统：

一一药品生产过程采用的消毒程序、组分、容器／密封件、接触产品的设备和表面；

一一给水系统；

一—空气控制；

—一环境监测；

——进入组分的控制；．

一—包装和标签；

一—实验室；

——冷冻干燥（适用的地方），

2．建议选择一种药品并始终应用它。

如厂商采用一种以上的药品消毒工艺，则每一种消毒工艺应选择一种药品。

当选择一种复查药品时，应考虑列为DPPRs的药品或厂商投诉文件中的药品。

应报告的药品信息：

A．选择的药品名称；

B．剂型规格；

C．含量；

D．该批产品的量；

E.每年产品批数；

描述该厂商生产何种类型的无菌药品：

F.小容量的非肠道用药；

J．大容量的非肠道用药；

H．眼科用药；

I．无菌耳科用药；

J．无菌原料药；

K.其他（指明），

请注明以上产品中，是否有冷冻干燥者。

报告需包括各自分开的部分，分别报告每个被审查的特定药品及消毒工艺。

3．附件A提供了关于在无菌工艺审查中必需评价的那类信息的参照指导。

样品收集

收集’文件的或有形‘的样品，如可能包括生产过程中的样品，为审查过程中疑有掺杂及标记错误的问题提供文件证明。

如疑有微生物污染，在可能发生这种污染的位点，如从注射用水系统，洁净地收集记录和有形样品，来证明可能导致产品受微生物污染的情况。

在初始无菌度检测中发现阳性的产品也应考虑取样。

估计微生物污染程度低的有形样品，不应取样。

如检查中发现生产操作不良，并可能已经使微粒物质进入产品，或成品管理不当，不足以保障杜绝这类微粒，则应取样检查微粒物质的污染。

样品的量

关于确定内毒素及无菌度检验的样品的量，参照有关《药品监督要求（DSR）》。

这种取样以符合分区对该项目的要求为宜。

报告

审查员将运用IOM第590、591和592部，作为报告检查结果的指南。

对于按照HFD-336具体规定进行的检查来说，所有被检厂商的适宜的项目区域必须充分复查及报告，不论其EI的分类如何。

附件的标准操作程序、质量标准，或其他作为对问题答复的，及（或）为说明—个不当操作的取证，如果答复不当操作在所有随同陈述中都有清楚的描述，则是可以接受的。

如出现对健康严重有害的潜在危险，应立即通知上级。

Ⅳ.分析

分析实验室

1．常规的化学分析：

除WEAC和MIMI外的所有分区实验室。

2．无菌检验：

地区审查实验室

NE，MANYK—RL

SESE——RL

MWMLMI

SW，PASAN—DO

3．其他微生物检验：

WEAC、NYK-RL、（对NYK和BUF）SJN、BLT、SE-RL、CIN（对NWK和CIN）、LOS、SAN、SEA、DAL、DEN（对DAL和DEN）。

沙门氏菌血清型实验室（SerotypingLab．）：

MLMI

4．用质谱法（MS）分析化学交叉污染：

MYK-RL、DAL、SE-RL、DET、DEN、及LOS。

非质谱分析实验室必须联系本地区内其中一家质谱实验室和（或）学科分部（DivisionofFieldScinece）（HFC-142），请其决定进行测定的最合适的质谱实验室。

5．用核磁共振（NMR）光谱法分析化学交叉污染：

SE-RL，NYK-RL、PHI和DET。

非核磁共振实验室应联系本地区的其中一家核磁共振实验室及（或）学科分部（HFC-142），请其决定进行测定的最合适的核磁共振实验室。

6．抗生素分析：

审查实验室药品

DEN—DO四环素

红霉素

NYK—RL青霉素

头孢菌素

药品生物学部，所有其他抗生素

抗微生物药分部

HFD-178

7．生物检定：

研究和检验部（HFD-470）。

8．注射剂中的微粒物质：

MLMI（HFR—MW300）。

分析

1．样品应按照适用的质量标准进行检验。

检验分析应采用法定的方法进行，如果没有法定方法，采用其他经证实的方法，见CPG—715201。

2．交叉污染的存在必须用第二种方法证实。

最好采用光谱法，如质谱法、核磁共振法、可见紫外分光光度法或红外光谱法。

但是，如色谱原理不同（如离子配对与传统的反相高效液相色谱法），也可采用第二种色谱法。

3．无菌检测方法应根据美国药典XXl版及《无菌度分析手册》1981版进行。

其他微生物检定应根据美国药典XⅪ版有关部分和BAM第6版，第七章，《沙门氏菌》及现行的补充规定进行。

V．管制／行政措施

在决定是否采取管制行动或行政措施（如收回新药申请、简略的新药申请、GWQAP不受理）时，应考虑药品的治疗作用和药品成品与药品生产质量管理规范的偏差的潜在副作用。

如偏差的性质被认为与药品的治疗作用有关系，并确定其使用对消费者造成最低限度的危险，则第—个措施应是通过管理自动纠正。

但是，这并不意味着在这种情况下不再采取管制措施“。

分区应要求做出的通过严格管理来达到自动纠正的所有保证都应书面上交，并包括完成纠正的时间表。

Thefield应决定该时间表是否合理，并监视其进度。

当自动措施不能完成或观察到的偏差对消费者构成威胁，应建议采取正式的管制和（或）行政措施。

在决定建议何种措施时，首先应确定问题的严重程度以及保护消费者的最有效方法（如发现未经消毒的注射剂时，选择限令收回的措施）。

应遵循《规章程序手册≥（RPM）中的重要指示。

“以下是中心认为足以凭借采取管制和（或）行政措施的不当做法的例子：

1．沾染了污物、有害的微生物、有毒化学物质或药用化学物质；或因有明确的污染途径，如与不沽设备接触或通过空气飘浮物的污染，而有理由认为有受上述物质污染的可能者。

2．不能保障每批产品符合确定的质量标准如新药申请、美国药典、顾客标准及标签要求者。

3．销售不符合确定标准的产品者。

4．采用不当或未经证实的检验方法者。

5．怀有冲淡及隐藏热原、微生物或其他有害污染物的目的，或以一批不合格产品与合格产品混杂，导致混合后的一批产品符合最低标准的蓄意混合者。

6．不能保障每批产品性质和质量—致者。

7．以可能导致标签错误重大危险的方式，如使用外表相似的剪切标签，而成品又没有100％的电子验证系统，进行包装和标签者。

8．不能坚持适宜的记录者，包括：

——生产日期；

——产量；

——批号；

一一检验结果和日期；

——标签记录和使用过的标签的样本；

负责完成下列重要步骤的人的签字：

（1）产量的确定。

（2）检查贴好标签的容器，看标签是否正确。

（3）检验是否符合质量标准。

（4）混合，假如必要。

（5）保证符合既定的生产程序。

（6）复查生产和检验记录，批准产品出厂。

9．未以适当方法记录售出产品的批号，以便能做到迅速追回者。

10．未获得可确定使用期稳定性的任何信息者。

Ⅵ．参考文献、附件及项目联系人

参考文献或帮助

A．审查工作手册第5章，第542·58部分—无菌产品。

B。

为大容量非肠道用药推荐的现行药品生产质量管理规范，登载于《联邦注册公报》，1976年6月1H。

C．美国药典最新版及其增补。

D。

‘属阿米巴样细胞溶解物检测一—作为人及动物用非肠道用药、生物制品和医疗器械产品内毒素检测——指南，1987年12月”。

E．审查员技术手册，Ⅷ，1973年1月9日，“消毒符号（D．Z，F）”。

F．“理解并应用数值”，Akers，AttiaandAvis，“制药技术”，1978年5月，31—35页。

G．“审查员技术手册，V1972年6月9日“环氧乙烷消毒法，l、瓦初始浓度的计算：

’。

H。

“健康科学中的消毒原理和方法CharlesC，ThomasCo，（1969），p．508。

I．“审查员技术手册，Ⅵ，1972年4月28日，“非肠道溶液封装安瓿的检漏”。

J．‘肠道外制剂，Avis，36章，498～524页，《雷明顿制药科学》；Martin编，MackPublishingCo．，（1965）。

’

K．“审查员技术手册，XXⅣ，1976年7月30日，“空气粘度计”。

L.审查员技术手册，XXV，1976年9月1日，“环氧乙烷消毒法，U、测定瓦斯浓度的图解辅助”。

‘

M．’审查员技术手册，XXⅫ，1979年1月12日，“热原，仍是一个危险”。

N．审查员技术手册，XXXⅥ，1980年10月21日，“反向渗透”。

O．‘审查员技术手册，XXXⅪ，1985年10月18日，“人用药品的有效期及稳定性测验”。

P．‘审查员技术手册，XXXXIII，1986年4月18日，“肠道外用药的冷冻干燥”。

Q。

联邦标准209，‘现行修订版。

R．《雷明顿制药科学》’现行版。

S．”‘消毒加工生产的无菌药品指南”，1987年6月。

T．‘工艺验证的一般原理指南”，1987年5月。

U．‘规章程序手册，第8部。

V．化学原料药生产检验指南”，1987年11月修订版。

附件

A——应提供适用于正在进行的检查，以及正在接受评价的产品和（或）生产系统类型的参考点。

B——对每一种类的生物指示器和（或）产品都应备齐附件。

联系

与各负责部门商业联系的电话地区代是301

联系人

A．ORA

1．JayS．Allen

检查工作部，DFIORO（HFC—133）

电话：

FTS443—3340

2．方法查询

学科分部ORO（HFC—140），电话：

FTS443—3007

B．CDER

“生产监督部（HFD—336）

药品质量评价分部，电话：

8—295—8107

VII．主要责任

药品质量评价部负责评价所有报告。

评价结果与有关方面、ORA及感兴趣的负责单位共用。

无菌工艺检查评价指南

下列问题供评价特定药品、生产系统和质量控制程序参考。

为便于参照EIR的陈述，对要点都标上编号。

组件的贮存及准备

1。

厂商是否有足够的书面程序描述药品组分和药品容器及密封件，尤其是那些注明无菌和（或）无热原的上述物料及设备的接收、装卸、取样及贮存?

（21CFR211．80-211.94；211.184）

2．这些程序在选定药品中是否得到执行?

3．是否使用了着色剂（是否违禁的着色剂）?

4．厂商是否有书面控制程序，能充分说明标签和包装材料的接收、贮存、取样、发放及物料平衡?

（21CFR211.122—130；211.134和211.137）。

5．厂商用的是裁切型还是卷型标签?

6．用于不同产品或不同疗效产品的标签是否在颜色、形状、大小和格式方面相似?

7。

厂商是否使用任何类型的标签电子检测系统（条形码、机器图象系统等）?

请描述之。

8．标签是在收货时，在生产过程中进行检测，或是二者都有?

9．是否在生产过程中印刷标签的内容、批号和有效期等?

10．厂商是否使用专用的包装线?

11．作为接受印刷商标签产品时对照用的标签样品是否依据统计计划?

描述取样计划。

12．标签是由厂商自行印刷还是由外部印刷厂印刷?

13．对于给定的药品，这些程序是否得到完全而准确的执行？

评价系统

14．厂商对物料卖方的审查是否有标准操作程序?

15，厂商是否对（A）组分、（B）容器、（C）密封件和（D）标签的提供者进行审查?

报告上—次审查的时间。

16．厂商是否有药品生产和工艺控制方面的书面规程?

（21CFR211.100--211.115；211.186；211.188；211.192）

17．这些制造及加工控制的记录是否已得到厂商质量控制部门和指定组织部门的允许?

18．这些工序记录对给定药品来说是否完整准确?

19．简中描述如厂商改变上述标准操作规程的文件，遵循什么程序。

20．厂商在一批药品出厂销售前对所有药品生产和控制记录的复查和批准是否有书而程序?

（21CFR211.192）

21．在选定的药品中是否按此程序复查?

22．如某批药品的生产记录中发现任何原因不明的偏差，或者—批产品或其组分不符合质量标准，厂商按何种程序进行调查?

（21CFR+211.192）

23．这些程序在选定药品的任何—批产品的偏差或缺陷中，是否得到严格彻底地遵守?

24．厂商是否有书面的实验室控制机制，包括控制变化的程序?

该程序说明选定药品与既定规格和标准是否符合?

（21CFR211.160-167）

25．在选定的药品中，是否执行全部规定的生产过程检测和最终产品检测?

26．是否符合所有的质量标准?

主要系统和加工过程

环境监测

27．供应给关键区域（如暴露产品或灌装区域）的空气是否经高效过滤器正压过滤?

28．关键区域中的空气输送到使用点时是否为层流?

以何风速?

该风速是在关键区域，还是在过滤表面测定?

29．供给控制区域（末消毒品、正在加工的原材料和容器／密封件制作场所）的空气如何过滤?

30．厂商对下列区域的空气质量如何分级：

A．暴露产品区；

B．灌装区；

C．加工区的周围地区。

31．车间分类系统是按联邦标准209D还是其他标准?

32。

高效过滤器的效率是否得到检测?

33．高效过滤器的完好性每隔多长时间作检测?

采用何种检测方法?

34。

对每个高效过滤器的气流速率每隔多长时间检查—次?

35．厂商是否有分类区域的书面监测程序，包括一个科学合理的取样程序，该程序能描述取样地点、取样地点与工作水平之间的关系，以及取样的频率?

描述汝取样计划的依据；（21CFR211.160）

36．在生产过程中，是否对所有分类区域进行可活性及非活性微粒取样?

37．报告对下述区域用“活性”取样法做可活性微颗粒取样的频率：

a．暴露产品区；

b.灌装区；

c．生产区的周围区。

38。

报告采用的限制，取样时间长短，以及取样是在生产过程小进行，还是在停机时进行；

39。

报告使用的活性微颗粒取样设备的类型（STA、离心取样机等）。

40．厂商是否有数据说明取样器可恢复微生物的活力，而对它们的存活能力不致产生有害的作用，例如对微生物或其培养基产生震动和脱水?

41．报告在每个场所进行取样的空气实际体积。

42。

是否使用了沉降皿?

说明暴露时间长短、取样频率、场所（包括与关键操作点的邻接情况）、微生物的限制。

43．复活后的微生物是否进行常规鉴别?

鉴别到什么水平（种还是属）?

44。

在活微颗粒监测项目中，使用的培养基是否证明能用生长促进验测检查出霉菌、酵母菌及细菌?

是否对厌氧菌进行检测?

45．使用何种介质（培养基）?

46。

是否使用灭活剂（如青霉素酶）作为抗菌药或杀菌与抑菌物质?

厂商是否已证明这些物质的有效性?

（是否有记录?

计算是否正确?

）

47。

培育时间和温度是多少?

48．在以下区域山进行无活力微颗粒取样的频率是多少：

a．暴露产品区?

b．灌装区?

c．周围地区?

49．使用什么取样设备?

取样的空气体积是多大?

50．每个场所取多少个样品?

是否将其结果平均?

51．上一次校正取样设备是在什么时间?

52．选定药品各批次生产过程中的环境取样结果是否符合标准?

（说明偏差情况及厂商的反应（对策））

53．对灌装车间人员的监测多长时间进行一次?

54．厂商进行人员监测的警告和行动界限是什么?

55．做了何种监测?

56．厂商对接触产品的表面的监测是否有书面程序?

57．使用何种设备对接触表面进行监测（RODAC、拭子等）?

58．自从上次EI以来，在空气处理或环境监测方面有无变化?

这些变化做再验证的必要性是否经过管理部门的评价?

设施的清洁、消毒

59．有没有描述药品生产设备和器皿的清洗、卫生消毒的书面程序?

60．这些程序在选定药品的生产设备和容器的处理中是否得到执行?

生产设施

罩衣