《肺癌骨转移诊疗专家共识版》要点0523151005.docx

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《肺癌骨转移诊疗专家共识版》要点0523151005

《肺癌骨转移诊疗专家共识（2019版）》要点

1概述

我国肿瘤发病率以及死亡率在逐年升高，自2010年起，肿瘤己经成为首要死亡原因。

最新2018年国家癌症中心发布的数据显示，2014年肺癌发病率为57.13/10万人，总体发病人数78.2万，死亡人数为62.6万人，肺癌发病率以及死亡率仍居全国众癌之首。

且其发病隐匿，确诊时约50%为晚期（IV期），骨转移是主要的血行转移部位之一。

随着治疗方法和技术的进步，晚期肺癌患者的5年生存率逐渐提高。

患者生存获益的同时，发生骨转移及骨相关事件（SREs）的风险亦随之增高。

骨转移常预示患者生活质量的下降和生存期的缩短。

引起的SREs,如骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症及相关治疗带来的痛苦等，严重影响患者的生活质量。

在控制原发疾病的同时，积极预防和治疗骨转移骨相关事件尤为重要。

在原发病的系统治疗基础之上，针对骨转移采取多学科综合治疗（MDT）模式，有计划、合理地制定个体化综合治疗方案，减少或延缓骨转移并发症及骨相关事件的发生，将有助于提高患者的生活质量。

2发病率

肺癌骨转移发生率大约为10%〜15%,研究显示甚至有50%的肺癌患者死后厂解发现有骨转移。

3病理与发病机制

恶性肿瘤骨转移按病变特征可分为以下三种类型：

溶骨型、成骨型和混合型。

肺癌骨转移主要是破骨细胞导致的骨吸收，大多表现为溶骨型病变。

4临床表现

仅50%肺癌骨转移患者出现临床症状。

肺癌骨转移常伴有严重骨痛及SREs（病理性骨折、脊髓压迫、高钙.血症等），不仅明显影响患者睡眠、情绪、日常生活能力，而且威胁患者的生存。

骨痛为骨转移最主要的临床症状。

随着肿瘤增大至骨髓腔内压力＞6.67kPa出现骨痛，且随病情进展逐渐加重。

肿瘤分泌的前列腺素、白介素T（IL-2）、肿瘤坏死因子（TNF）等疼痛介质及肿瘤侵犯骨膜、神经、软组织均可导致剧烈疼痛（疼痛程度评估见附件1）o病理性骨折常为肺癌骨转移癌的首发症状。

高钙血症是肺癌骨转移的致死原因之一。

肺癌骨转移晚期还可出现乏力、消瘦、贫血、低热。

肺癌患者相关心理痛苦主要表现为焦虑、抑郁、失望及孤独等。

5.1高危因素

原发肺癌病史的患者出现以下任何情况均可视为骨转移的高危人群，需进行骨转移相关检查：

①骨痛/骨折；②脊髓或神经受压症状；③碱性磷酸酶升咼；④咼钙血症。

5.2诊断方法

对怀疑有骨转移的肺癌患者推荐其进行以下检查:

5.2.1放射性核素显像ECT与PET/CT是筛查骨转移的主

要手段。

5.2.2X线X线是常规的骨科检查方法，但X线平片检测

早期骨转移瘤的灵敏度低，难以发现早期转移灶。

5.2.3CT/增强CTCT较常规X线平片检测骨转移瘤的灵敏

度高，是对骨转移的诊断、骨质破坏程度评价较实用的工具。

5.2.4MRI检查MRI对于骨转移的诊断有较高的敏感性和特异性，能通过多平而、多序列成像观察，更准确地显示转移侵犯部位、范围及周围软组织侵犯情况；增强MRI有助于显示更多转移灶。

5.2.5骨活组织检査病理学诊断是肺癌骨转移确诊的金

标准。

5.2.6骨代谢的生物化学标记可反映骨转移过程中骨吸收和形成的速度，提示骨破坏和修复程度，是近期发现可潜在用于诊断及监控疾病进展的新技术，但因目前尚无前瞻性研究，除碱性磷酸酶（ALP）夕卜，暂不建议临床常规使用。

5.3诊断标准

肺癌骨转移的诊断应满足以下两个条件之一：

①临床或

病理诊断肺癌，骨病变活检符合肺癌转移；②肺癌病理诊断明确，具有典型的骨转移影像学表现。

5.4诊断流程见图1。

6治疗

治疗肺癌骨转移的目标是提高生活质量、延长生命、缓解症状及心理痛苦、预防或延缓病理性骨折等SREso肺癌出现骨转移时即为全身性疾病，应采取以全身治疗为主的综合治疗方式，包括：

肺癌（原发病）的系统治疗（化疗、分子靶向治疗或免疫治疗）、放疗、手术、止痛、双麟酸盐和心理支持治疗。

治疗原则：

以全身治疗为主，其中化疗、分子靶向治疗、免疫治疗可作为肺癌的抗肿瘤治疗方式，具体原则可参照原发性肺癌诊疗指南（2018版）。

6.1骨改良药物推荐双麟酸盐和地诺单抗（D-mab）用

于肺癌骨转移的治疗，无论是否有相应症状，在预防SREs发生方而，患者均可从治疗中受益。

6.1.1双麟酸盐双麟酸盐是肺癌骨转移的基础用药，可

以和常规抗肿瘤治疗（化疗、靶向治疗、放疗、放射性核素治疗和手术治疗）联合使用。

6.1.2地诺单抗（D-mab）地诺单抗是一种有独特作用

机制的骨吸收抑制剂，其特异性靶向核因子KB受体活化因子配体（RANKL）,抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度。

6.1.3适应证肺癌患者影像学检查提示有骨破坏或骨转

移时，如无应用禁忌证，均推荐应用骨改良药物治疗，只存在骨转移风险（LDH或ALP增高）但未确诊骨转移的患者不推荐使用骨改良药物治疗。

6.1.4用药时间及停药指征一旦确诊肺癌骨转移应考虑

给予骨改良药物治疗。

研究证明双麟酸盐用于治疗骨转移的中位时间为9个月〜18个月。

因此，除非不能耐受该类药物的不良反应或岀现禁忌证，推荐至少应持续用药9个月以上，并根据患者获益情况考虑是否长期用药。

停药指征：

用药过程中出现明确与骨改良药物治疗相关的严重不良反应；或临床医生认为继续用药患者不能获益。

6.1.5不良反应及用药注意事项

6.1.5.1颌骨坏死（ONJ）

6.1.5.2肾毒性

6.1.5.3低钙血症

6.2药物治疗

6.2.1化疗肺癌骨转移患者治疗前一般情况评估见附件2体能状态（PS）评分。

化疗适应证：

PS评分W2分（附件3,ZPS评分，5分法），重要器官功能可耐受化疗。

对于小细胞肺癌（SCLC）的化疗PS评分可放宽至3分。

含钳双药联合化疗是晚期驱动基因阴性肺癌患者的标准一线方案，在缓解率和生存期方而均显著优于单药方案。

推荐以顺钳或卡釦为基础的含钳双药方案。

6.2.2分子靶向治疗肺癌的分子靶向治疗是针对可能导

致细胞癌变的驱动基因，从分子水平上阻断肿瘤信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导凋亡，甚至使其完全消退的全新的生物治疗模式。

（一）以表皮生长因子受体（EGFR）突变为靶点EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）,如第一代EGFR-TKI.吉非替尼、埃克替尼和厄洛替尼，第二代的阿法替尼以及第三代的奥西替尼在具有EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者中的疗效己经得到肯定。

（二）以棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶

（EML4-ALK）融合基因和R0S1为靶点的酪氨酸酶抑制剂,中国非选择性非小细胞肺癌人群EML4-ALK融合基因发生率约为4%。

克呼替尼是间变性淋巴瘤激酶（ALK）、MET和R0S-1的酪氨酸激酶的抑制剂，对有EML4-ALK融合基因的晚期非小细胞肺癌患者的疾病控制率可达60%〜70%,己经成为继EGFR-TKI后又一种具有明确分子靶点和疗效预测标志的靶向药物。

（三）以VEGF为靶点的治疗：

贝伐珠单抗是人源化抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单克隆抗体，可以与VEGFR结合，从而阻断VEGF与其受体结合，抑制肿瘤新生血管形成。

6.2.3免疫治疗免疫治疗药物为晚期肺癌的治疗提供了新的治疗选择。

抗PD-1抗体Nivolumab和Pembrolizumab与T细胞的PD-1受体结合，抗PD-L1抗体可以与免疫细胞或肿瘤细胞的PD-L1受体结合，阻断PD-1/PD-L1通路对T细胞的抑制作用，从而激发抗肿瘤效应。

6.3镇痛治疗

对于肺癌骨转移疼痛的处理应采用综合治疗手段，即根据患者的病情、身体状况、疼痛部位及特点，应用恰当的止痛治疗手段，及早、持续、有效地消除疼痛，预防和控制药物的不良反应,提高患者生活质量。

肺癌骨转移的镇痛治疗包括药物治疗和非药物治疗，后者包括放疗、手术和介入治疗。

6.3.1疼痛评估

6.3.2镇痛药物应用原则

6.3.3常用镇痛药物种类及注意事项

（1）非縉体类抗炎药物和对乙酰氨基酚：

（2）阿片类药物：

（3）双麟酸盐:

（4）辅助镇痛用药：

6.4放射治疗

放射治疗是肺癌骨转移有效的治疗方法之一，能够减轻或消除症状、改善生活质量、延长生存，还能预防病理性骨折和脊髓压迫的发生及缓解脊髓压迫症状。

6.4.1体外放射治疗

6.4.2放射性核素治疗

6.5外科治疗

6.5.1外科治疗的主要目的包括：

1）获得骨转移病灶的组织学诊断，便于肿瘤的进一步内科治疗；2）缓解疼痛；3）预防或治疗骨折；4）提高生存质量；5）减少或避免运动系统功能受损所引发的并发症，间接提高患者生存期。

6.5.2外科治疗的适应证包括：

1）预计患者可存活3个月以上；2）全身状况好，能够耐受手术创伤及麻醉；3）预计外科治疗后，患者可获得较术前更好的生活质量，甚至能够立即恢复运动系统功能，有助于进一步治疗和护理；4）预计原发肿瘤治疗后有较长的无瘤期；5）全身治疗有效，但局部出现症状者；6）孤立的骨转移病灶；7）病理骨折风险高者；8）已发生脊柱不稳定或脊髓受压或者高风险者。

6.5.3外科治疗时机1）有恶性肿瘤病史，影像学及组织学检查为单发骨转移者；2）负重骨出现平片可见的骨破坏；3）保守治疗后，骨破坏仍继续加重的患者；4）保守治疗后，疼痛仍继续加重的患者；5）保守治疗后，运动系统功能仍不能恢复者；6）己经岀现病理骨折的患者；7）有神经压迫症状者；8）脊柱溶骨性破坏，出现截瘫危险性大的患者；9）放、化疗治疗不敏感骨转移灶，如肾癌骨转移等。

6.5.4不同部位外科治疗的手术适应证

（一）负重长管状骨：

1）即将发生骨折；2）已发生骨折；3）病变直径＞2.5cm；4）病变＞50%皮质；5）完全溶骨；6）负重下疼痛；7）放疗后疼痛。

（二）脊柱：

1）神经功能受损；2）脊柱不稳定；3）即将发生骨折；4）疼痛。

（三）骨盆：

1）髅臼即将或己发生病理骨折；2）顽固性疼

痛；3）对侧即将发生骨折而需外科治疗。

6.5.5外科禁忌证对于下列因素应考虑非手术治疗：

1）预计生存期短于3个月；2）全身广泛骨破坏；3）涉及多器官广泛转移；4）全身状况差，有手术禁忌证。

6.5.6外科治疗的基本思想及关键点

6.6介入治疗

6.6.1消融治疗肺癌骨转移的消融治疗是利用热产生的生物学效应直接导致病灶组织中的肿瘤细胞发生不可逆损伤或凝固性坏死的一种精准微创的治疗技术。

其适应证及禁忌证如下：

适应证：

（1）因全身情况差不能耐受手术或拒绝手术、放疗后复发者；

（2）病灶数目W5个，病灶边缘距脊髓、神经等重要结构Nlcm；（3）中重度疼痛，疼痛评分24分。

禁忌证：

（1）严重的肝肾心肺脑功能不全者；

（2）严重的出血倾向,血小板计数＜50X109/Lo

6.6.2骨成形术骨成形术是经穿刺通道将甲基丙烯酸

甲酯（PMMA,又称骨水泥）注入病灶内，从而达到稳定骨结构、缓解疼痛和局部控制肿瘤的介入治疗技术。

其适应证及禁忌证如下：

适应证：

经皮骨成形术适用于各种溶骨性骨原发肿瘤或骨转移瘤。

禁忌证：

（1）严重神经系统疾患或全身情况差难以耐受手术及麻醉；

（2）难以纠正的凝血障碍;

（3）肿瘤侵及重要的脏器、神经、血管；（4）活动性感染；（5）病变有5处以上转移灶或广泛性弥漫性转移。

6.6.3近距离治疗近距离治疗是指将密封的固体辐射

源置入人体病灶内部进而治疗肿瘤的一种微创治疗方法，我国用于肺癌骨转移