中国的制药工业需要知道的几种法规ICHFDA等.docx
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中国的制药工业需要知道的几种法规ICHFDA等
中国的制药工业需要知道的几种法规:
ICH,FDA等
优良的生产实践（GMP）
在国际上，GMP已成为药品生产和质量管理的基本准则，是一套系统的、科学的管理制度。
实施GMP，不仅仅通过最终产品的检验来证明达到质量要求，而是在药品生产的全过程中实施科学的全面管理和严密的监控来获得预期质量。
实施GMP可以防止生产过程中药品的污染、混药和错药。
GMP是药品生产的一种全面质量管理制度.
当今时代，竞争愈来愈激烈，产品质量是各个制药企业恪守的、苦心经营的竞争法宝。
而GMP提供了保证药品质量的制药企业的基本制度.
一．GMP历史
GMP是英文名GoodManufacturingPracticesforDrugs或者GoodPracticeintheManufacturingandQualityControlofDrugs的缩写。
GMP可以直译为“优良的生产实践”；当然这里我们主要指的是药品的生产。
食品、化妆品等也应参照GMP进行生产，那就是“forFood'’、“forCosmetic”。
由于“GMP'’已像“TV'’等外来词缩写习惯应用．除官方文件外，大家已约定俗成，成为国际间通用词汇。
我国的GMP全称为“药品生产质量管理规范”。
国家药品监督管理局1999年6月18日颁布《药品生产质量管理规范（1998年修订）》。
GMP是人类社会科学技术进步和管理科学发展的必然产物，它是适应保证药品生产质量管理的需要而产生的。
GMP起源于国外，它是由重大的药物灾难作为催生剂而诞生的。
回顾20世纪医药方面的重大发明，有阿司匹林、磺酰胺、青霉素、胰岛素、避孕药等代表药物具有划时代的意义，它们在人类医疗保健方面发挥了重大作用：
可是人们在认识药物的不良反应方面也付出了重大的代价。
磺酰胺（SN）是第一个现代化学疗法化合物。
1935年生物学家格哈特．多马克发观了其抑菌特性。
红色百浪多息作为磺酰胺的前体物也曾应用于临床10多年.1937年在美国田纳西州有位药剂师配制了磺胺酏剂，结果引起300多人急性肾功能衰竭，107人死亡。
究其原因系甜味剂二甘醇在体内氧化为草酸中毒所致，：
美国为此于1938年修改了《联邦食品药品化妆品法》（FederalFood，Drug，CosmeticAct）。
再次修改此法是1962年，那是因为在世界上发生了20世纪最大的药物灾难——“反应停”事件.
20世纪50年代后期原联邦德国格仑南苏制药厂生产了一种声称治疗妊娠反应的镇静药Thalidomide（又称反应停、沙利度胺、肽咪哌啶酮）。
实际这是一种100%的致畸胎药。
该药出售后的6年间，先后在原联邦德国、澳大利亚、加拿大、日本以及拉丁美洲、非洲的共28个国家，发现畸形胎儿12000余例（其中西欧就有6000～8000例，日本约有1000例）。
患儿无肢、短肢、肢间有蹼、心脏畸形等先天性异常，呈海豹肢畸形（phocornelia）。
目前尚有数千人存活，给社会造成很大的负担。
反应停的另一副作用是可引起多发性神经炎，约有1300例。
造成这场药物灾难的原因，一是“反应停”未经过严格的临床前药理实验，二是生产该药的格仑南苏制药厂虽已收到有关反应停毒性反应的100多例报告，但都被他们隐瞒下来。
在17个国家里，反应停经过改头换面隐蔽下来，继续造成危害。
例如日本直到1963年才停用反应停，造成很大的灾害；；电影《典子>便是—个受害者的真实写照。
这次畸胎事件引起公愤，患儿父母联合向法院提出控告.被称为"20世纪最大的药物灾难”。
厂家原先夸张性的宣传，遭到舆论的抨击,迫使一些国家的政府部门不得不加强对上市药品的管理。
这家药厂因反应停事件而声名狼藉不得不关闭。
美国、法国、捷克斯洛伐克等少数国家幸免此灾难.美国吸取了1938年磺胺醑剂事件的教训，没有批准进口“反应停”。
当时的FDA（食品药品管理局,FoodandDrugAdministration）官员在审查该药时发现缺乏足够的临床试验数据而拒绝进口。
从而避免了此次灾难。
仅仅由于私人从国外携药，只造成9例畸形儿。
但此次事件的严重后果在美国引起了不安，激起公众对药品监督和药品法规的普遍兴趣，并最终导致了国会对<食品\药品和化妆品法》的重大修改。
1962年的修正案明显加强药品法的作用,具体有以下三个方面：
（1）要求制药企业不仅要证明药品是有效的，而且要证明药品是安全的
（2）要求制药企业要向FDA报告药品的不良反应。
（3）要求制药企业实施药品生产和质量管理规范。
按照修正案的要求，美国国会于1963年颁布了世界上第一部GMP,GMP最初是由美国坦普尔大学6名教授编写制定的，经FDA官员多次讨论修改,在美国,经过几年实施GMP，确实收到实效。
1967年世界卫生组织（theWorldHealthOrganization,WHO）在出版的《国际药典》（1967年版）的附录中进行了收载：
1969年第22届世界卫生大会WHO建议各成员国的药品生产采用GMP制度，以确保药品质量和参加“国际贸易药品质量签证体制”（Certificat－ionSchemeOntheQualityOfPharmaceuticalProductsMovingin
InternationalCommerce，简称签证体制）。
1973年日本制药工业协会提出了自己的GMP，1974年日本政府颁布GMP，进行指导推行。
1975年11月WHO正式公布GMP,1977年第28届世界卫生大会时WHO再次向成员国推荐GMP，并确定为WHO的法规.GMP经过修订后，收载于《世界卫生组织正式记录》第226号附件12中.WHO提出的GMP制度是药品生产全面质量管理的一个重要组成部分，是保证药品质量，并把发生差错事故、混药、各类污染的可能性降到最低程度所规定的必要条件和最可靠的办法,1978年美国再次颁行经修订的GMP。
1980年日本决定正式实施GMP.
此后，英国、日本及大多数欧洲国家开始宣传、认识、起草本国的GMP,欧洲共同体委员会颁布了欧共体的GMP。
到1980年有63个国家颁布了GMP.目前,已有100多个国家实行了GMP制度。
随着社会的发展，科技的进步，各国在执行GMP的过程中不断地对其进行修改和完善，并制订了各项详细规则和各种指导原则,如英国1985年已经出版第四版GMP指南，对实施GMP作出具体规定。
日本也不断修改GMP,对各条款作出详细规定，并对药厂按GMP自检要求也予以详细规定.1988年日本政府制定了原料药GMP，1990年正式实施。
WHO在1990年对GMP修订后，1992年再次修订，其包括以下四方面内容:
（1）导言、总论和术语介绍了GMP的产生、作用和GMP中所使用的术语
（2）制药工业中的质量管理宗旨和基本要素。
这一部分包括QA,GMP,QC,环境和卫生、验证、用户投诉、产品收回、合同生产与合同分析、自检与质量审查、人员、厂房、设备、物料和文件共14个方面。
（3）生产和质量控制这部分包括生产、质量控制两项内容.
（4）增补的指导原则包括灭菌药品及活性药物组分（原料药）的GMP。
GMP在我国是20世纪70年代末随着对外开放政策和出口药品的需要而受到各方面的重视，并在—些企业和某些产品生产中得到部分的应用。
1982年由当时负责行业管理的中国医药工业公司制订了《药品生产管理规范（试行本）》。
1985年经修改,由原国家医药管理局作为《药品生产管理规范》推行本颁发；由中国医药工业公司等编制了《药品生产管理规范实施指南》（1985年版），于当年12月颁发。
1988年卫生部颁布《药品生产质量管理规范》，以后又进行修订，颁布了1992年修订版。
1992年中国医药工业公司等
颁布了修订的《药品生产管理规范实施指南》。
随着GMP的发展，国际间实施了药品GMP认证。
我国卫生部1995年7月11日下达卫药发（1995）第53号文件“关于开展药品GMP认证工作的通知”。
药品GMP认证（certification）是国家依法对药品生产企业（车间）和药品品种实施药品GMP监督检查并取得认可的一种制度，是国际药品贸易和药品监督管理的重要内容，也是确保药品质量稳定性、安全性和有效性的—种科学的、先进的管理手段。
同年，成立中国药品认证委员会（ChinaCertificationCommitreeforDrugs，缩写为CCCD）。
1998年国家药品监督管理局成立后，建立了国家药品监督管理局药品认证管理中心，并于1999年6月18日颁发了《药品生产质量管理规范（1998年修订）》。
截止2000年年底，我国已有713家药品生产企业（车间）通过GMP认证。
纵观GMP发展的历史，可以说经历过两个发展高峰。
一是认识、接受和实施这一新的科学的管理制度；二是在已经建立起GMP制度的基础上，引入“证实（verification）”的概念。
随着电子计算机应用，引入到控制药品生产的自动化操作，如灭菌F0值的自动控制等的操作，已经将GMP推向一个更高的层次。
二、GMP分类
（1）从GMP适用范围来看，现行的GMP可分为三类：
①具有国际性质的GMP。
如WHO的GMP，北欧七国自由贸易联盟制定的PIC-GMP（PIC为PharmaceuticallnspectionConvention即药品生产检查互相承认公约）,东南亚国家联盟的GMP等。
②国家权力机构颁布的GMP。
如中华人民共和国卫生部及后来的国家药品监督管理局、美国FDA、英国卫生和社会保险部、日本厚生省等政府机关制订的GMP。
③工业组织制订的GMP。
如美国制药工业联合会制订的，标准不低于美国政府制定的GMP，中国医药工业公司制订的GMP实施指南，甚至还包括药厂或公司自己制订的。
（2）从GMP制度的性质来看，又可分为两类：
①将GMP作为法典规定。
如美国、日本、中国的GMP。
②将GMP作为建议性的规定，有些GMP起到对药品生产和质量管理的指导作用,如联合国WHO的GMP。
总的来说，各国按GMP要求进行药品生产管理和质量管理已是大势所趋；各国的GMP内容基本上是一致的，但也各有特点。
对特殊品种，如大输液也可单独制订大输液的GMP（LVP—GMP，LargeVolumeParenteral-GMP）。
实践证明，GMP是行之有效的科学化、系统化的管理制度，对保证药品质量起到积极作用,已经得到国际上的普遍承认。
WHO的“国际贸易药品质量签证体制”中已规定出口药品厂必须按照GMP
的规定进行生产，并接受进口国药品监督管理部门按GMP规定进行的监督.这样,按照GMP要求生产药品已成为药品进入国际市场的先决条件，GMP也就成为国际性的药品质量控制和检查的依据。
近些年来，我国一些制药企业为了增强出口竞争能力,在实施GMP的基础上，开始了药物主文件（DMF，DrugMasterFile，或称之为药物管理档案）的编写工作。
DMF是向欧盟EU和美国FDA申请进入欧美市场的第一个步骤所需提供的文件，DMF起到一个“通行证”的作用。
我国也严格地对外国及合资企业向我国制造药品履行登记注册、验收批准等手续。
为了确保药品质量，适应我国改革开放形势的需要，建立完整的质量保证系统,推行GMP制度已是当前一项紧迫的任务。
三、GMP三大目标要素
实施GMP的目标要素在于将人为的差错控制在最低的限度,防止对药品的污染,保证高质量产品的质量管理体系。
1．将人为的差错控制在最低的限度
（1）在管理方面例如，质量管理部门从生产管理部门独立出来；建立相互监督检查制度；指定各部门责任者；制订规范的实施细则和作业程序：
各生产工序严格复核,如称量、材料贮存领用等；在各生产工序，对用于生产的运送容器、主要机械。
要表明正在生产的药品名称、规格、批号等状态标志；整理和保管好记录（一般按产品有效期终止后1年，未规定有效期的药品应保存3年）；人员的配备、教育和管理。
（2）在装备方面例如，各工作间要保持宽敞，消除妨碍生产的障碍；不同品种操作必须有—定的间距，严格分开。
2．防止对药品的污染和降低质量
（1）在管理方面例如，操作室清扫和设备洗净的标准及实施；对生产人员进行严格的卫生教育；操作人员定期进行身体检查，以防止生产人员带有病菌病毒而污染药品；限制非生产人员进入工作间等。
（2）在装备方面例如，防止粉尘对药品的污染，要有相应的机械设备（空调净化系统等）；操作室专用化；对直接接触药品的机械设备、工具、容器，选用对药物不发生变化的材质制造，如使用L316型不锈钢材等，注意防止机械润滑油对药品的污染：
操作室的结构及天花板、地面、墙壁等清扫容易；对无菌操作区要进行微粒检查和浮游菌、沉降菌的检查，定期灭菌等。
3．保证高质量产品的质量管理体系
（1）在管理方面例如，质量管理部门独立行使质量管理职责；机械设备、工具、量具定期维修校正；检查生产工序各阶段的质量，包括工程检查：
有计划的合理的质量控制，包括质量管理实施计划、试验方案、技术改造、质量攻关要适应生产计划要求：
追踪药品批号，并作好记录；在适当条件下保存出厂后的产品质量检查留下的样品：
收集消费者对药品投诉的情报信息，随时完善生产管理和质量管理等：
（2）在装备方面例如，操作室和机械设备的合理配备，采用先进的设备及合理的工艺布局；为保证质量管理的实施，配备必要的实验、检验设备和工具等。
四、GMP的基本原则
具体的GMP基本原则有下列17点：
（1）药品生产企业必须有足够的资历合格的与生产的药品相适应的技术人员承担药品生产和质量管理，并清楚地了解自己的职责；
（2）操作者应进行培训，以便正确地按照规程操作；
（3）应保证产品采用批准的质量标准进行生产和控制；
（4）应按每批生产任务下达书面的生产指令，不能以生产计划安排来替代批生产指令；
（5）所有生产加工应按批准的工艺规程进行，根据经验进行系统的检查,并证明能够按照质量要求和其规格标准生产药品；
（6）确保生产厂房、环境、生产设备、卫生符合要求；
（7）符合规定要求的物料、包装容器和标签；
（8）合适的贮存和运输设备；
（9）全生产过程严密的有效的控制和管理；
（10）应对生产加工的关键步骤和加工产生的重要变化进行验证；
（11）合格的质量检验人员、设备和实验室；
（12）生产中使用手工或记录仪进行生产记录，以证明已完成的所有生产步骤是安确定的规程和指令要求进行的，产品达到预期的数量和质量，任何出现的偏差都应记录和调查；
（14）对产品的贮存和销售中影响质量的危险应降至最低限度；
（15）建立由销售和供应渠道收回任何一批产品的有效系统；
（16）了解市售产品的用户意见，调查质量问题的原因，提出处理措施和防止再发生的预防措施。
（17）对一个新的生产过程、生产工艺及设备和物料进行验证，通过系统的验证以证明是否可以达到预期的结果。
2,人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）
为了严格管理药品,必须对药品的研制、开发、生产、销售、进品等进行审批，形成了药品的注册制度。
但是不同国家对药品注册要求各不相同，这不仅不利于病人在药品的安全性、有效性和质量方面得到科学的保证及国际技术和贸易交流，同时也造成制药工业和科研、生产部门人力、物力的浪费，不利于人类医药事业的发展。
因此，由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在1990年发起的ICH（人用药物注册技术要求国际协调会议,InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse）就是这样应运而生的。
1．ICH成立的背景
不同国家，对新药上市前要进行审批的实现时间是不同的。
美国在30年代发生了磺胺醑剂事件，FDA开始对上市药品进行审批；日本政府在50年代才开始对上市药品进行注册；欧盟在60年代发生反应停（Thalidomide）惨案后，才认识到新的一代合成药既有疗效作用，已存在潜在的风险性。
于是，许多国家在六、七十年代分别制定了产品注册的法规、条例和指导原则。
随着制药工业趋向国际化并寻找新的全球市场，各国药品注册的技术要求不同，以至使制药行业要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上升。
因此，为了降低药价并使新药能早日用于治疗病人，各国政府纷纷将“新药申报技术要求的合理化和一致化的问题”提到议事日程上来了。
美、日、欧开始了双边对话，研讨协调的可能性，直至1989年在巴黎召开的国家药品管理当局会议（ICDRA）后，才开始制定具体实施计划。
此后三方政府注册部门与国际制药工业协会联合会（IFPMA）联系，讨论由注册部门和工业部门共同发起国际协调会议可能性。
1990年4月欧洲制药工业联合会（EFPIA）在布鲁塞尔召开由三方注册部门和工业部门参加的国际会议，讨论了ICH异议和任务，成立了ICH指导委员会。
会议决定每两年召开一次ICH会议，由三方轮流主办。
第一次指导委员会协调了选题，一致认为应以安全性、质量和有效性三个方面制定的技术要求作为药品能否批准上市的基础，并决定起草文件。
同时，每个文件成立了专家工作组（EWG），讨论科学技术问题。
后来，随着工作的深入开展，认为电子通讯和术语的统一，应作为互读文件的基础。
因此，增加了“综合学科”，并成立了子课题。
2．概况及组织机构
2.1概况
ICH是由欧盟、美国和日本三方的药品注册部门和生产部门组成，六个参加单位分别为：
---欧盟，EuropeanUnion（EU）
---欧洲制药工业协会联合会，EuropeanFederationofPharmaceuticalIndustriesAssociations（EFPIA）
---日本厚生省，MinistryofHealthandWelfare，Japan（MHW）
---日本制药工业协会，JapanPharmaceuticalManufacturersAssociation（JPMA）
---美国食品与药品管理局，USFoodandDrugAdministration（FDA）
---美国药物研究和生产联合会，PharmaceuticalResearchandManufacturersofAmerica（PRMA）
此外，世界卫生组织（WorldHealthOrganization,WHO）、欧洲自由贸易区（EuropeanFreeTradeArea,EFTA）和加拿大卫生保健局（CanadianHealthProtectionBranch,CHPB）作为观察员；国际制药工业协会联合会（InternationalFederationofPharmaceuticalManufacturersAssociations,IFPMA）作为制药工业的保护伞组织参加协调会。
ICH秘书处设在日内瓦IFPMA总部。
2.2组织机构
ICH由指导委员会、专家工作组和秘书处组成：
（1）指导委员会（theStreeringCommittee,SC）
指导委员会共有14名成员，由六个参加单位和IFPMA各派两名代表组成。
指导委员会主要领导ICH会议并协调工作进展。
每年召开2-3次会议，分别由主办国管理部门的代表主持会议，三个观察员组织可分别排1名代表列席指导委员会会议。
指导委员会对2和4两个关键阶段进行讨论，做出决定。
（2）专家工作组（ExpertWorkingGroups,EWG）
专家工作组是指导委员会的技术顾问，六个主办单位对每个起草文件的专题派若干专家参加，其中一名任专题组长，负责该专题的工作。
协调的专题共分四个类别：
---安全性（safety，包括药理、毒理、药代等试验），以“S”表示，现已制定16个文件；
---质量（Quality，包括稳定性、验证、杂志、规格等），以“Q”表示，现已制定12个文件；
---有效性（Efficacy，包括临床试验中的设计、研究报告、GCP等），以“E”表示，现已制定14个文件；
---综合学科（Multidisciplinary，包括术语、管理通讯等），以“M”表示，现已制定4个文件。
（3）秘书处
秘书处设在日内瓦IFPMA总部。
主要负责指导委员会及专家工作组会议的准备工作和有关文件的起草，并负责与各组的协调员联系，以保证将讨论的文件按时发送到有关人员。
3.指责和工作程序
3.1职责
（1）对在欧盟、美国和日本注册产品的技术要求中存在的不同点，创造注册部门与制药部门对话的场所，以便更及时将新药推向市场，使病人得到及时治疗；
（2）监测和更新已协调一致的文件，使在最大程度上相互接受ICH成员国的研究开发数据；
（3）随着新技术进展和新治疗方法应用，选择一些课题及时协调，以避免今后技术文件产生分歧；
（4）推动新技术新方法替代现有文件的技术和方法，在不影响安全性的情况下，节省受试病人、动物和其他资源；
（5）鼓励已协调技术文件的分发、交流和应用，以达到共同标准的贯彻。
3.2工作程序
ICH把需讨论专题的进展分为5个阶段：
（1）阶段1：
EWG技术讨论
专家工作组对新选题目进行初步讨论，并起草出初稿，初稿可以是建议（Recommendation）、政策说明（PolicyStatement）、指导原则（Guide-line）或讨论要点（PointstoConsider）等形式。
由专家工作组对初稿进行讨论、审查和修改，直到达成共识，提交指导委员会。
（2）阶段2：
达成共识
由指导委员会的六个主办单位负责人对初稿进行审查讨论后签字，提交欧、美、日三方药品管理部门正式讨论，在六个月内将意见汇总。
（3）阶段3：
正式协商
管理部门对收集到的意见交换看法，提出“补充草案”。
“补充草案”中有重要修改，则需将材料再一次分发到有关单位征求意见，在三个月内把意见归纳到“补充草案”中，然后提交给ICH专家工作组，由专家代表签字。
（4）阶段4：
最后文件
指导委员会对文件进行认证讨论，交三方管理部门签字，并建议三方管理部门采用。
（5）阶段5：
付诸实施
三方管理部门根据各国的惯例，将通过的技术文件列入本国药品管理法规中。
4.ICH工作的特征和目标
（1）病人第一
一切从病人利益出发是ICH讨论和协商的基础，决定技术文件的准则是：
“是否有利于病人？
如何才能更快地为病人提供高质量、安全有效的药物？
如何才能按国际标准进行高质量的临床试验？
”
（2）对话和协作
管理部门和工业部门的专家在同一原则下进行讨论，从不同角度提出更合理的见解，避免片面性。
在ICH会议中，管理部门和工业部门是对话，不是对抗；是相互合作和相互信任，不是互相扯皮。
（3）透明度
透明度是ICH的另一个重要特征。
为了使达成一致的协议能
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