肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南图文精.docx

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肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南图文精

概述

门静脉高压症是指由各种原因导致的门静脉系统压力升高所引起的一组临床综合征,其最常见病因为各种原因所致的肝硬化。

门静脉高压症基本病理生理特征是门静脉系统血流受阻和(或)血流量增加,门静脉及其属支血管内静力压升高并伴侧支循环形成,临床主要表现为腹水、食管胃静脉曲张(gastroesophagealvarices,GOV)、食管胃静脉曲张破裂出血(esophagogastricvaricealbleeding,EVB)和肝性脑病等,其中EVB病死率高,是最常见的消化系统急症之一。

为规范肝硬化门静脉高压EVB的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会、消化病学分会和内镜学分会于2008年组织国内有关专家制订了《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识》。

近7年来,国内外有关肝硬化门静脉高压EVB的临床研究取得一定进展。

许多随机对照研究更新了EVB的处理方法,发表了2008年的苏格兰校际指南网络、2012年英国国家卫生与临床研究所指南和2015年英国指南及BavnoVI等。

此外,有关患者教育、基础治疗、如何降低内镜治疗后再出血率,术前术后包括肝功能、门静脉高压及侧枝循环的评估等对治疗方案选择的影响,也是临床存在的突出问题。

本指南旨在帮助医生在肝硬化门静脉高压EVB的诊疗和预防工作中做出合理决策,但不是强制性标准,也不可能包括或解决肝硬化门静脉高压EVB诊治中的所有临床问题。

因此,临床医生在面对某一患者时,应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源,制订全面合理的诊疗方案。

本文中的证据等级分为A、B、C3个级别,推荐等级分为1和2两个级别(表1)。

基本概念

1.EVB的治疗目的EVB的防治目的包括:

(1)预防首次EVB(—级预防);

(2)控制急性EVB;

(3)预防再次EVB(二级预防);

(4)改善肝功能储备。

2.EVB和再出血

(1)EVB的诊断

出血12~24h内进行食管胃十二指肠镜(简称胃镜)检查是诊断EVB的可靠方法。

内镜下可见曲张静脉活动性出血(渗血、喷血)、在未发现其他部位有出血病灶但有明显静脉曲张的基础上发现有血栓头。

胃镜作为一种侵人性的检查措施,目前仍是对静脉曲张进行筛查的主要方法。

推荐采用胃镜检查确定患者是否存在GOV并评估曲张静脉破裂出血的危险性。

一项包含了9项研究、631例患者的Meta分析显示,胶囊内镜检查用于诊断GOV的敏感度和特异度分别为83%和85%,另一项包含了16项研究的Meta分析显示,胶囊内镜诊断的敏感度和特异度分别为84.8%和84.3%。

其中仅一项研究出现了严重不良事件,为食管狭窄嵌顿。

相比于胃镜,胶囊内镜检查耐受性良好,但其在评估静脉曲张的存在、大小和红色征(redcolor,RC)等方面仍不理想,预测精度目前尚不满意。

超声内镜可在内镜检查的基础上,提供更多细节信息,如内部解剖结构变化和黏膜血流的改变,可提高病程早期的诊断率。

腹部超声检查可反映肝硬化和门静脉高压的严重程度,辅助G0V的诊断。

多排螺旋CT可作为筛查门静脉高压症GOV的无创性检查方法,尤其对较大GOV的诊断敏感度和特异度均较高。

CT门静脉血管成像可清晰显示门静脉主干及其分支与侧支循环,与胃镜检查在GOV诊断方面具有一致性,对孤立胃静脉曲张,也是一种有效的筛查和治疗效果评估的工具。

在GOV分级方面,CT检查与内镜检查之间尚不具有很好的相关性。

磁共振血管成像能较好地显示门静脉系统解剖图像,磁共振弹性成像和动态增强磁共振成像等技术均可用于预测GOV。

肝弹性检测与肝静脉压力梯度(hepaticvenouspressuregradient,HVPG)具有一定相关性,也可用于肝硬化门静脉高压的辅助诊断,但均不足以代替胃镜检查。

一些研究选取了部分非侵人性的指标来进行评价,如血小板计数、纤维蛋白原等,其GOV风险评估程度还需进一步确认。

(2)提示EVB未控制的征象具有以下表现之一:

a.在药物治疗或内镜治疗后>2h,出现呕吐新鲜血液或鼻胃管吸出超过100mL新鲜血液;

b.发生失血性休克;

c.未输血情况下,在任意24h期间,血红蛋白下降30g/L(红细胞压积降低约9%)。

(3)提示EVB再出血的征象出血控制后再次有临床意义的活动性出血事件(呕血、黑便或便血;收缩压降低>20mmHg或心率增加>20次/min;在没有输血的情况下血红蛋白下降>30g/L)。

早期再出血:

出血控制后7h~6周内出现活动性出血。

迟发性再出血:

出血控制6周后出现活动性出血。

3.GOV的分型与分级

我国、日本及欧美有关GOV的分型分级标准不同,本指南推荐我国的分型方法——LDRf分型,LDRf是具体描述静脉曲张在消化管道内所在位置(location,L、直径(diameter,D)与危险因素(riskfactor,Rf)的分型记录方法,统一表示方法为:

LXxD0.3-5Rf0,1,2。

LXx:

第一个X为脏器英文名称的首字母,即食管e(e-sophageal),胃g(gastric),十二指肠d(duodenum),空肠j(jejunum),回肠i(ileum),直肠r(rectum)等,第二个x是曲张静脉位于该器官的哪一段,以食管为例,上段s(superior),中段(middle),下段i(inferior),分别记做Les,Lem,Lei。

孤立胃静脉曲张记做Lg,Lgf表示曲张静脉位于胃底;Lgb表示曲张静脉位于胃体;Lga表示曲张静脉位于胃窦;若食管静脉曲张延伸至胃底则记做Le,g;若曲张静脉为多段,使用相应部位代号联合表示,如为食管下段与胃底均存在静脉曲张,但未相同,记录为Lei,Lgf。

D0.3-5:

表示所观察到曲张静脉最大直径,按D+直径数字方法表示,数字节点以内镜下治疗方式选择为依据:

D0.3,D1,D1.5,D2.0,D3.0等。

Rf0,1,2:

危险因素表示观察到的曲张静脉出血的风险指数,静脉曲张破裂出血的相关危险因素有:

(1)RC,RC阳性(包括鞭痕征、血疱征等)提示曲张静脉易于出血的征象;

(2)HVPG,用于判断GOV的发生及其预后;

(3)糜烂,提示曲张静脉表层黏膜受损,是近期出血的征象,需要及时内镜下治疗;

(4)血栓,无论红色或白色血栓都是即将出血的征象,需及时内镜下治疗;

(5)活动性出血,内镜下可以看到曲张静脉正在喷血或是渗血;

(6)以上因素均无,但镜下可见新鲜血液并能排除非静脉曲张出血因素。

依照是否有近期出血征象以及是否有急诊内镜下治疗的指征分为3个梯度,Rf0:

无以上5个危险因素,无近期出血指征;Rf1:

RC阳性或HVPG>12mmHg,有近期出血的征象,需要择期进行内镜下治疗;Rf2:

可见糜烂、血栓、活动性出血,需要及时进行内镜下治疗。

具体可参照中华医学会消化内镜学分会GOV学组《消化道静脉曲张及出血的内镜诊断和治疗规范试行方案(2009年)》(表2)。

食管静脉曲张也可按静脉曲张形态、是否有RC及出血危险程度简分为轻、中、重3度。

轻度(G1):

食管静脉曲张呈直线形或略有迂曲,无RC。

中度(G2):

食管静脉曲张呈直线形或略有迂曲,有RC或食管静脉曲张呈蛇形迂曲隆起但无RC。

重度(G3):

食管静脉曲张呈蛇形迂曲隆起且有RC或食管静脉曲张呈串珠状、结节状或瘤状(不论是否有RC)。

推荐意见1:

EVB的防治包括:

(1)预防首次EVB(—级预防);

(2)控制急性EVB;

(3)预防再次EVB(二级预防);

(4)改善肝功能储备(A,1)。

推荐意见2:

胃镜检查是诊断GOV和EVB的金标准,在胃镜检查时,应对GOV进行分级,指出静脉曲张轻、中、重度及所在的部位、直径、有无危险因素(A,1)。

B超、CT、核磁共振、肝弹性检测可用于临床门静脉高压症的辅助诊断(B,1)。

GOV的发病机制、自然史和危险因素评估

任何原因引起的肝硬化均有可能引起门静脉高压,GOV及EVB的主要原因是门静脉高压。

门静脉压力升高缘于肝组织纤维化及结节再生所致的小血管扭曲变形,阻碍血液流动。

此外,体循环大血管收缩占肝内血流阻力增高原因的20%~30%。

门静脉高压导致门-体侧枝循环形成,但由于以下两个原因,门静脉高压仍持续存在:

(1)门-体侧枝循环形成后,内脏小血管舒张,门静脉血流阻力增高;

(2)门体分流并不能有效减压,门静脉血流阻力仍高于正常肝脏。

因而,门静脉压力的增加,一方面是因为门静脉阻力(肝内及侧支循环)增加,另一方面为血容量增加所致。

代偿期肝硬化患者首先应确定是否存在GOV,GOV患者发生肝功能失代偿的风险和病死率均显著高于无GOV者。

GOV可见于约50%的肝硬化患者,与肝病严重程度密切相关,约40%的Child-PughA级和85%的C级患者发生静脉曲张。

孤立胃静脉曲张发生率为33.0%~72.4%,2年的出血发生率约25%。

原发性胆汁性肝硬化可在病程早期、没有明显肝硬化形成前即发生静脉曲张及出血。

较小直径的曲张静脉以每年8%的速度发展为较大直径的曲张静脉。

EVB年发生率为5%~15%,6周病死率可达20%。

GOV的出血危险因素包括:

GOV程度、RC及Child-Pugh分级。

GOV程度与曲张静脉直径呈线性正相关。

肝脏疾病病程是静脉曲张进展的主要决定因素,一项前瞻性队列研究纳人了494例肝硬化患者,随访(145±109)个月,应用竞争风险模型进行分析,发现在病程10、20年时,出现静脉曲张的概率分别为44%和53%。

轻度静脉曲张即曲张静脉直径<5mm,暂不需要行预防性治疗,但必须行胃镜随访。

肝硬化的诊断一旦成立,即应定期进行胃镜检查,复查的频度取决于患者的肝硬化程度和静脉曲张程度。

HVPG是进行风险评估的有效方法。

HVPG>5mmHg(正常3~5mmHg)认为存在门静脉高压,HVPG>10mmHg是发生静脉曲张、肝硬化失代偿的预测因子,对于EVB的患者HVPG>20mmHg是预后不良的有效预测因子。

一般为,HVPG<12mmHg者不会发生静脉曲张出血。

HVPG较基线值下降>10%,认为治疗有效,再出血风险亦会显著下降。

HVPG≤12mmHg或较基线值下降≥10%者(定义为「HVPG应答者」)不仅静脉曲张出血复发的机会减少,发生腹水、肝性脑病和死亡的风险均会降低。

但HVPG的检测是通过经皮穿刺插管,置人带有球囊导管的方式进行,该方法为侵人性操作,在国内尚未广泛应用。

其他较重要的预测因素为曲张静脉直径和肝脏储备功能。

曲张静脉壁张力亦是决定其是否破裂的主要因素。

血管直径与血管壁张力、HVPG密切相关。

相同血管内压力下,直径越大,管壁张力越大,越容易破裂。

HVPG下降会使曲张静脉壁张力降低,减少破裂出血的风险。

EVB未预防治疗患者后期再出血率约为60%,大部分发生在首次出血后1~2年。

Child-Pugh分级、白蛋白水平以及国际标准化比值(INR)与临床显著门静脉高压症大致相关,可用于代偿期及失代偿期肝硬化患者的风险评估。

Child-PughC级、INR>1.5、门静脉直径>13mm和血小板明显减少,这3项条件可预测肝硬化患者发生静脉曲张的可能性,满足0、1、2、3项者出现食管静脉曲张的比率分别为<10%、20%~50%、40%~60%和>90%。

肝硬化患者符合3项条件中的1项及1项以上可作为内镜筛查静脉曲张和进行EVB—级预防的指征。

终末期肝病模型(modelforendstageliverdlsease,MELD)积分可用于预测无静脉曲张患者肝脏失代偿的发展,亦可用于预测静脉曲张出血的6周病死率。

推荐意见3:

初次确诊肝硬化的患者均应常规行胃镜检查以筛查其是否存在GOV及其严重程度(B,1)。

建议无静脉曲张的代偿期肝硬化患者每2年检查1次胃镜(C,1)有轻度静脉曲张每年检查1次胃镜。

失代偿期肝硬化患者0.5~1年检查1次胃镜(C,1)。

推荐意见4:

有条件的医院可进行HVPG检测,HVPG>5mmHg存在门静脉高压,HVPG>10mmHg可发生静脉曲张,HVPG>12mmHg可发生EVB,HVPG>20mmHg提示预后不良(A,1)。

EVB的一级预防

EVB—级预防的目的是防止曲张静脉形成和进展、预防中-重度曲张静脉破裂出血,防止并发症的发生,提高生存率。

不同程度静脉曲张的预防措施如下。

1.无食管静脉曲张

一项多中心、随机、安慰剂对照试验纳入了213例无食管静脉曲张的门静脉高压患者,随机给予噻吗洛尔(108例)或安慰剂治疗(105例),平均随访54.9个月,随访结束时终点事件率(静脉曲张的出现或出血)两组间差异无统计学意义,同时两组发生腹水、肝性脑病、需要肝移植、病死率的差异亦无统计学意义。

治疗组不良事件发生率高于安慰剂组,显示非选择性β受体阻滞剂用于无食管静脉曲张者并无益处。

2.轻度食管静脉曲张

非选择性β受体阻滞剂是否应用于较小食管静脉曲张者具有争议。

一项包含6项随机对照临床试验、916例患者的Meta分析研究了非选择性β受体阻滞剂在无或轻度静脉曲张患者中的预防效果,结果显示非选择性β受体阻滞剂组和安慰剂组在进展至较大静脉曲张率、首次出血率、病死率方面差异均无统计学意义,而非选择性β受体阻滞剂组的不良事件发生率高于安慰剂组。

因此,仅在出血风险较大的轻度食管静脉曲张患者中推荐使用非选择性β受体阻滞剂。

3.中、重度食管静脉曲张

(1)药物预防

一项包括9项临床试验、966例患者的Meta分析评估了非选择性β受体阻滞剂和非活性药物预防首次出血的效果,结果显示非选择性β受体阻滞剂组首次出血风险明显降低,尤其是在较大食管静脉曲张、HVPG>12mmHg的患者中。

另一项包括11项临床试验、1189例患者的Meta分析也得到了类似结果,非选择性β受体阻滞剂应用于中、重度食管静脉曲张时,治疗组首次出血风险明显低于对照组,同时病死率也显著降低。

非选择性β受体阻滞剂与内镜下曲张静脉套扎术(endoscopicvaricealligation,EVL)相比,预防效果相当。

非选择性β受体阻滞剂通过降低心输出量、收缩内脏血管发挥降低门静脉压力作用的同时,减少了细菌易位、腹水、自发性细菌性腹膜炎的发生。

卡维地洛为同时具有阻断α1受体作用的非选择性β受体阻滞剂,可降低肝血管张力和阻力。

一些研究证实,卡维地洛降低HVPG的幅度可达20%,甚至显著高于普萘洛尔。

一项随机、双盲、对照临床试验比较了卡维地洛和普萘洛尔降低HVPG的效果,试验选取了38例HVPG≥12mmHg的肝硬化患者,随机给予卡维地洛(21例)或普萘洛尔(17例)治疗。

90d后再次测量HVPG,结果显示两组患者HVPG均显著下降,两组间下降幅度差异无统计学意义。

另一项多中心、随机、对照试验将卡维地洛和EVL的预防效果进行了对比,其中纳入了152例中、重度食管静脉曲张患者,77例给予卡维地洛12.5mg,1次/d,75例每2周行EVL直至静脉曲张消失,结果显示服用卡维地洛组的首次出血率低于EVL组,两组病死率、出血相关病死率差异均无统计学意义,EVL组有6例发生套扎后溃疡出血。

卡维地洛有望成为新的预防药物,但其有效性和长期应用安全性尚有待进一步研究证实。

辛伐他汀可增加肝脏中一氧化氮的含量,从而降低肝硬化患者HVPG且不影响全身血流动力学稳定。

一项随机、安慰剂对照试验对59例肝硬化门静脉高压患者进行了研究,治疗组给予辛伐他汀20mg/d(15d后加至40mg/d),对照组给予安慰剂,1个月后显示治疗组HVPG平均下降8%,对照组HVPG较治疗前无变化。

辛伐他汀降低HVPG的效果可与非选择性β受体阻滞剂叠加,但其长期应用的有效性和安全性尚需更大样本的研究。

一项包含了10个随机对照临床试验的Meta分析显示,单用硝酸酯与单用非选择性β受体阻滞剂、硝酸酯联合非选择性β受体阻滞剂、安慰剂相比,生存率差异均无统计学意义。

在某些临床试验中,单用硝酸酯的出血风险甚至高于安慰剂,且其不良反应较多,因此不推荐单独使用硝酸酯或联合使用非选择性β受体阻滞剂。

肝硬化患者血管紧张素Ⅱ水平增加,可引起门静脉压力升高,但将血管紧张素II受体诘抗剂(angiotensinreceptorblocker,ARB)应用于门静脉高压患者未能取得较好疗效。

一项随机、安慰剂对照、双盲临床试验纳入了32例患者,17例给予氯沙坦+普萘洛尔,1例给予安慰剂+普萘洛尔,两组HVPG均较前下降【由(19.6±1.5)mmHg下降至(16.6±1.2)mmHg、(17.8±1.1)mmHg下降至(5.1±1.2)mmHg】,但在普萘洛尔基础上加用氯沙坦未能增加HVPG下降幅度。

血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensionconvertingenzymeinhibitors,ACEI)和ARB类药物作用相似,但ACEI/ARB类药物的主要副作用为低血压和肾衰竭,因而目前不推荐ACEI/ARB类药物用于门静脉高压治疗。

螺内酯通过减少血容量和内脏血流也可降低门静脉压力,一项多中心、双盲、安慰剂对照试验观察了非选择性β受体阻滞剂联合螺内酯的干预效果,试验选取了100例无腹水且中、重度食管静脉曲张的肝硬化患者,51例给予纳多洛尔+安慰剂治疗,49例给予纳多洛尔+螺内酯治疗,平均随访(22±16)个月。

结果显示两组的出血率、腹水发生率差异均无统计学意义,纳多洛尔联合螺内酯的不良事件发生率却明显升高,因此不推荐在非选择性β受体基础上加用螺内酯。

(2)内镜预防

EVL用于预防食管静脉曲张首次出血具有较好的疗效。

一项近期的Mea分析纳入了19项随机临床试验、1504例患者,对比了EVL和非选择性β受体阻滞剂的一级预防效果,结果显示两者在消化道出血率、病死率、出血相关病死率等方面差异均无统计学意义。

一些早期的研究显示,内镜下注射硬化剂治疗用于食管静脉曲张一级预防有效,但随后的一些更大的临床研究得到了相反结果,另一项预防性硬化治疗的前瞻性、随机临床试验则因硬化治疗组的病死率显著高于「假治疗组」而被提前终止。

(3)内镜联合药物预防

药物联合EVL治疗疗效不优于单用药物或EVL,且增加不良事件发生率。

一项近期的Meta分析纳入了12项随机临床试验、1571例患者,结果显示联合治疗组在降低首次食管静脉曲张出血率上并无优势,同时不良事件发生率显著增加。

(4)门体分、断流术预防

门体分、断流手术均通过降低门静脉压力减少首次出血风险,但其肝性脑病发生率明显升高,病死率反而增加。

经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)和分流手术原理相似,因此均不适用于作为预防首次出血的措施。

4.胃静脉曲张的预防

关于胃静脉曲张出血的一级预防研究相对较少,GOV1Le,g型为食管静脉曲张的延伸,目前一级预防措施同食管静脉曲张。

一项随机、对照临床试验纳入了89例食管静脉曲张已消失的GOV2或孤立胃静脉曲张患者,随机应用组织黏合剂注射(30例)、非选择性β受体阻滞剂(29例)治疗或不采取治疗(30例),平均随访26个月。

结果显示组织黏合剂组的胃静脉曲张出血率显著低于非选择性β受体阻滞剂组和未治疗组,与未治疗组相比,组织黏合剂组的生存率也更高。

组织黏合剂注射的主要不良事件为血栓、感染等,其应用于胃静脉曲张患者的安全性和有效性尚需进一步研究,对这部分患者目前仍主张应用非选择性β受体阻滞剂。

推荐意见5:

不推荐无食管静脉曲张者使用非选择性β受体阻滞剂用于一级预防(B,1)。

推荐意见6:

轻度食管静脉曲张若Child-PughB、C级或RC阳性,推荐使用非选择性β受体阻滞剂预防首次静脉曲张出血(B,1)。

出血风险不大时,不推荐使用非选择性β受体阻滞剂(B,2)。

对于轻度食管静脉曲张未使用非选择性β受体阻滞剂者,应定期复查胃镜(B,1)。

推荐意见7:

中、重度食管静脉曲张、出血风险较大者(Child-PughB、C级或RC阳性),推荐使用非选择性β受体阻滞剂或EVL预防首次静脉曲张出血(A,1)。

出血风险不大者,首选非选择性β受体阻滞剂,对非选择性β受体阻滞剂有禁忌证、不耐受或依从性差者可选EVL(B,2)。

推荐意见8:

普萘洛尔起始剂量为10mg,2次/d,可渐增至最大耐受剂量;卡维地洛起始剂量为6.25mg,1次/d,如耐受可于1周后增至12.5mg,1次/d;纳多洛尔起始剂量20mg,1次/d,渐增至最大耐受剂量,应长期使用。

应答达标的准:

HVPG≤12mmHg或较基线水平下降≥10%。

应用普萘洛尔或纳多洛尔的患者,若不能检测HVPG应答,则应使静息心率下降到基础心率的75%或静息心率达50~60次/min(A,1)。

推荐意见9:

不推荐单独应用硝酸酯类药物或与非选择性β受体阻滞剂联用进行一级预防(A,2)。

不推荐血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素II受体拮抗剂(ACEI/ARB)类药物进行一级预防(B,2)。

不推荐螺内酯用于一级预防(C,2)。

推荐意见10:

不推荐内镜下硬化剂治疗用于一级预防(B,1)。

不推荐各种外科手术和TIPS用于一级预防(A,2)。

不推荐EVL联合非选择性β受体阻滞剂同时用于一级预防(C,2)。

推荐意见11:

推荐非选择性β受体阻滞剂用于胃静脉曲张出血的一级预防(B,2)。

推荐意见12:

根据LDRf分型进行治疗时机选择:

Rf0,D0.3:

(一级预防)不治疗,每年一次内镜检查;D1.0:

择期EVL或每半年一次内镜检查(B,1);D1.5:

食管静脉曲张择期内镜下硬化剂治疗(endoscopicinjectionsclerotherapy,EIS)+贲门部组织胶注射,或每3个月到半年一次内镜检查;食管以外曲张静脉组织胶注射,或每3个月到半年一次内镜检查(C,2)。

Rf1:

3个月内进行治疗。

急性G0V出血的治疗

1.药物治疗

(1)—般处理肝硬化急性GOV大量出血者,早期治疗主要针对纠正低血容量休克、防止胃肠道出血相关并发症(感染、电解质酸碱平衡紊乱、肝性脑病等)、有效控制出血、监护生命体征和尿量,有条件者入住ICU。

少量出血、生命体征稳定的患者可在普通病房密切观察。

内科处理流程见图1。

图1为肝硬化急性上消化道出血临床处理推荐流程

(2)血容量的恢复保持有效(至少两条)的静脉通路,以便快速补液输血,根据出血程度确定扩血容量和液体性质,输血以维持血液动力学稳定并使血红蛋白维持在

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