总甲状腺素检测试剂注册技术审查.docx
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总甲状腺素检测试剂注册技术审查
总甲状腺素检测试剂注册技术审查
指导原则
本指导原则旨在指导注册申请人对总甲状腺素检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。
本指导原则是对总甲状腺素检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。
应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。
一、适用范围
总甲状腺素检测试剂是指利用抗原抗体反应的免疫学方法对人血清、血浆中的总甲状腺素（Totalthyroxine，TT4）进行体外定量检测的试剂。
本指导原则适用于以竞争法为原理定量检测TT4的试剂，包括以酶标记、（电）化学发光标记、（时间分辨）荧光标记等标记方法，以微孔板、管、磁颗粒、微珠和塑料珠等为载体的定量检测TT4的免疫分析试剂，不适用于以胶体金标记TT4试纸条、用125I等放射性同位素标记的各类TT4放射免疫或免疫放射试剂。
根据《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）、《体外诊断试剂注册管理办法修正案》（国家食品药品监督管理总局令第30号）和《食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知》（食药监械管〔2013〕242号）,总甲状腺素检测试剂应按照第二类医疗器械管理。
本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更的产品。
二、注册申报资料要求
（一）综述资料
综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性方面的说明、有关产品主要研究结果的总结评价以及同类产品在国内外上市情况介绍等内容，其中同类产品上市情况介绍部分应着重从方法学、临床应用情况、申报注册产品与目前市场上已获批准的同类产品之间的异同方面进行介绍，应符合《体外诊断试剂注册管理办法》和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）的相关要求。
相关描述应至少包含如下内容：
1.产品预期用途及与预期用途相关的临床适应症背景情况
1.1甲状腺素（T4）的介绍
甲状腺素（T4），即3,5,3′,5′-四碘甲腺原氨酸,分子量约为776.93道尔顿，是甲状腺腺体分泌的主要激素，以游离形式释放进入血循环中，绝大多数（99%以上）与血浆中的蛋白质结合，称为结合态，还有极微量的T4未与血浆中的蛋白质结合，称为游离态。
虽然结合型的甲状腺激素在血液中占了绝大多数，但真正发挥生理作用的仍然是游离的甲状腺激素。
它的主要功能有维持生长发育、促进代谢、产生神经系统及心血管效应、影响长骨的生长和脑的发育、是下丘脑-垂体-甲状腺激素调节系统的组成部分，具有调节机体代谢的作用。
1.2临床意义
总甲状腺素（TT4）指血清中游离态与结合态甲状腺素总和，TT4的检测在临床上作为甲状腺功能异常的辅助诊断，不作为甲状腺癌的辅助诊断。
1.2.1TT4增高的临床意义
TT4升高见于：
①甲状腺功能亢进（包括原发性、继发性甲亢以及自主功能结节、T4型甲亢）时，甲状腺合成和分泌TT4增高；②新生儿一时性甲状腺功能亢进；③亚急性甲状腺炎和无痛性甲状腺炎（如慢性淋巴细胞性甲状腺炎）；④大量服用甲状腺素和动物甲状腺；⑤口服避孕药、雌激素、肝炎、遗传性TBG增高、吸毒等均能使TT4增高；⑥TSH不适当分泌综合征时增高。
1.2.2TT4降低的临床意义
TT4降低见于：
①甲状腺功能减低时，TT4减低；②甲状腺缺乏，或先天性发育不良，甲状腺全切除后，血TT4缺乏；③各种非甲状腺疾病，如各种肝病、肝硬化、肝昏迷、肾病、肾衰、心肌梗死、呼吸及消化系统的严重疾病、传染病、创伤、烧伤、饥饿、蛋白营养不良、糖尿病等，均可导致低T3综合征，病情严重者TT4亦降低。
若TT4显著降低，提示病情危重预后不良。
病情缓解后TT4恢复正常。
申请人应描述产品的预期用途、与预期用途相关的临床适应症背景情况，如临床适应症的发生率、易感人群等，相关的临床或实验室诊断方法等。
若注册申报产品声称的临床意义超出已上市同类产品的范围，应提供相关文献或临床研究依据。
2.产品描述
包括产品所采用的技术原理，主要原材料的来源及制备方法，主要生产工艺过程及关键控制点，质控品、校准品的制备方法、赋值过程及量值溯源情况。
3.有关生物安全性方面的说明
体外诊断试剂中的主要原材料，如果采用动物、病原体、人源的组织或体液等生物材料经处理或添加某些物质制备而成，人源性材料需对有关传染病（HIV、HBV、HCV等）病原体检测予以说明，并提供相关的证明文件。
其他动物源及微生物来源的材料，应当提供相应的说明文件，证明其在产品运输、使用过程中对使用者和环境是安全的，并对上述原材料所采用的灭活等试验方法进行说明。
4.有关产品主要研究结果的总结和评价。
5.其他
包括同类产品在国内外批准上市的情况。
相关产品所采用的技术方法及临床应用情况，申请注册产品与国内外同类产品的异同等。
（二）主要原材料研究资料（如需提供）
1.检测试剂所用抗体的制备、筛选、纯化以及鉴定等详细试验资料。
如抗体为申请人自制，则应详述抗体的名称及生物学来源，申请人对该抗体技术指标（如外观、纯度和分子量、蛋白浓度、效价及功能性实验等）的要求，且其生产工艺必须相对稳定，并对其工艺有相关的验证。
同时确定该抗体作为主要原材料的依据和质量标准；如抗体为外购，则应详述其名称及生物学来源，供应商名称，详述申请人对该抗体技术指标的要求以及确定该抗体作为主要原材料的依据。
2.其他原材料，如标记用酶、固相载体（酶标板、微孔板、磁珠）等，申请人应明确来源及相应的技术指标要求（如酶的纯度值及功能性实验、固相载体的外观、材质、吸附能力、精密度等）。
3.校准品、质控品（如有）的原料选择、制备、定值过程及试验资料。
4.申请人应根据GB/T21415—2008/ISO17511:
2003《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》提供所用校准品的来源、赋值过程和相应指标、以及不确定度等内容。
明确校准品的质量标准并提供校准品的溯源性文件，校准品应溯源至现行的国家标准品或国际标准品。
（三）主要生产工艺及反应体系的研究资料（如需提供）
主要生产工艺包括：
工作液的配制、分装和冻干,固相载体的包被和组装，显色/发光系统等的描述及确定依据等，反应体系包括样本采集及处理、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法（如有）、质控方法等。
1.主要生产工艺介绍，可采用流程图方式表示，并简要说明主要生产工艺的确定依据。
2.产品反应原理介绍。
3.抗体包被研究：
申请人应考虑如包被缓冲液及添加量、浓度、时间、温度等指标对产品性能的影响，通过试验确定上述指标的最佳组合。
4.体系反应条件确定：
申请人应考虑反应模式、反应时间、反应温度、洗涤次数等条件对产品性能的影响，通过试验确定上述条件的最佳组合。
5.体系中样本及试剂的加样方式及添加量确定：
申请人应考虑样本加样方式、添加量以及试剂添加顺序、添加量对产品检测结果的影响，通过实验确定最佳的样本及试剂的加样方式及添加量。
如样本需采取稀释或其他必要的方法进行处理后方可用于最终检测，申请人还应对可用于样本稀释的基质或处理方法进行研究，通过试验确定样本稀释基质或处理方法。
确定反应所需其他试剂用量（标准品、标记物、底物等）的研究资料。
固相载体、信号放大系统、酶作用底物等的介绍及研究资料。
6.不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述。
（四）分析性能评估资料
申请人应提交产品研制阶段进行的所有性能验证的研究资料，包括具体研究方法、质控标准、实验数据、统计分析等详细资料。
建议选择多批（至少3批）产品对以下分析性能进行研究：
准确性、最低检出限、精密度（分析内、批间）、线性、特异性等指标，性能评估时应将试剂（盒）和所选用的校准品、质控品作为一个整体进行评价，评估整个系统的性能是否符合要求。
具体研究方法建议参考相关的美国临床实验室标准化协会批准指南（CLSI-EP）或国内有关体外诊断产品性能评估的文件进行。
1.准确性
对测量准确性的评价依次包括：
与国家（国际）标准品的比对研究、与国家（国际）标准品的偏差分析、回收实验、方法学比对等方法。
（申请人可根据实际情况选择合理方法进行研究，优先采用与国家（国际）标准品的比对研究）
1.1与国家（国际）标准品的比对研究
用试剂盒缓冲体系将T4国家（国际）标准品配制成与试剂盒内校准品相应的（一般不少于5个）浓度点，试剂盒内校准品与相应的国家标准品同时进行分析测定，每点平行测定不少于2次，用双对数（lg-logit）或其他适当的数学模型拟合，计算两条剂量-反应曲线的斜率和效价比。
要求两条剂量-反应曲线不显著偏离平行；以国家标准品为对照品，试剂盒内校准品的实测值与标示值的效价比应在0.900～1.100之间。
对于没有配备系列校准品的试剂盒，在试剂盒规定的测量范围内，选择适当的缓冲体系，将TT4国家（国际）标准品配制2～3个浓度点，每点平行测定不少于2次，其实测值的均值与理论值之比应在0.850～1.150之间。
备注：
T4国家（国际）标准品，也可用T4国家（国际）标准品标化的企业参考品。
1.2与国家（国际）标准品的偏差分析
该研究项目已有相应国家（国际）标准品，优先使用国家（国际）标准品进行验证，重点观察对相应标准品检测结果的偏差情况。
相对偏差应不超过±10%。
用国家（国际）标准品对试剂（盒）进行测试，重复检测3次，取测试结果均值（
）按式
（1）计算相对偏差（B）。
………………
（1）
式中：
B–相对偏差；
–测试结果均值；
T–有证参考物质标示值，或各浓度人源样本定值。
1.3回收实验
在-基础样本中加入一定体积标准品溶液或纯品作为回收样本，分别重复测定回收样本和基础样本3次，计算回收率，回收率应在85%~115%范围内。
回收试验注意事项：
加入的标准液体积与基础样本体积比应不大于1:
9或其体积比不会产生基质的变化；加入标准品溶液后样品总浓度应在试剂盒测定线性范围内。
基础样本是血清基质或其他相应基质的样本。
1.4方法学比对
采用参考方法或国内/国际普遍认为质量较好的已上市同类试剂，与拟申报试剂同时检测一批临床样本（至少100例样本），从测定结果间的差异了解拟申报试剂与参考方法（同类试剂）间的偏倚。
在实施方法学比对前，应分别对拟申报试剂和对比试剂进行初步评估，只有在确认两者都分别符合各自相关的产品技术要求后方可进行比对试验。
方法学比对时应注意质量控制、样本类型、浓度分布范围并对结果进行合理的统计学分析。
其中，浓度分布应覆盖产品的可报告范围。
比对试验：
参照CLSIEP9-A3的方法，用不少于100个在检测范围内不同浓度的人源样品，用生产企业指定的分析系统作为比对方法，每份样品按待测试剂（盒）操作方法及比对方法分别测试。
用线性回归方法计算两组结果的相关系数及每个浓度点的相对偏差。
相关系数r≥0.95,斜率K值在0.9～1.1范围内。
2.空白限
空白限的确定常使用同批号试剂对零浓度校准品（或样本稀释液）进行至少10次重复检测，以空白信号值均值减两倍标准差（
-2SD）代入剂量-反应曲线计算浓度值报告空白限。
空白限应不高于10.0ng/mL。
3.精密度
精密度的评估应使用2～3个浓度水平的质控品进行测定，质控品浓度包括参考区间上下限附近的浓度值和中高浓度值。
一般包括分析内精密度、批间精密度的评价。
3.1分析内精密度：
手工操作试剂盒质控品测定结果的变异系数（CV）应不大于15.0%，全自动免疫分析系统试剂盒质控品测定结果的变异系数（CV）应不大于8.0%。
3.2批间精密度：
变异系数（CV）应不大于20.0%。
4.线性
建立试剂线性范围所用的样本基质应尽可能与临床实际检测的样本相似，理想的样本为分析物浓度接近预期测定上限的混合人血清，且应充分考虑多倍稀释对样本基质的影响。
建立一种定量测定方法的线性范围时，需在预期测定范围内选择7～11个浓度水平。
例如，将预期测定范围加宽至130%，在此范围内选择更多的浓度水平，然后依据实验结果逐渐减少数据点直至表现出线性关系，确定线性范围。
超出线性范围的样本如需稀释后测定，应作相关研究，明确稀释液类型及最大可稀释倍数，研究过程应注意基质效应影响，必要时应提供基质效应研究有关的资料。
剂量-反应曲线的线性可使用试剂盒校准品进行验证，用双对数或其他适当的数学模型拟合，剂量-反应曲线的线性相关系数r应不低于0.9900。
对于未配备校准品的试剂盒，取T4国家标准品（或其他高浓度样品），按照试剂盒说明书声称的线性范围，配制适当的（一般不少于5个）浓度点，建立相应的剂量-反应曲线，其线性相关系数r应不低于0.9900。
5.分析特异性
5.1交叉反应：
易产生交叉反应的其他类似物的验证情况，应至少验证与三碘甲状腺原氨酸（TT3）、反三碘甲状腺原氨酸（rT3）的交叉反应情况。
其中TT3浓度不低于500ng/mL，rT3浓度不低于50ng/mL，测试结果均应不高于15.0ng/mL。
5.2干扰物质：
样本中常见干扰物质对检测结果的影响，如溶血、高脂、黄疸、类风湿因子等干扰因子的研究（结果应量化表示，禁用轻度、严重的模糊表述）；
6.抗凝剂的影响
如果试剂盒适用样本类型包括血浆样本，应采用各种适用抗凝剂抗凝的血浆样本分别与血清样本进行对比实验研究。
方法为对比线性范围内的同一病人的血清和血浆样本（不同抗凝剂至少20例），应包含医学决定水平以及低值浓度样本进行检测以验证申报试剂对于血清和血浆样本检测结果的一致性。
7.其他需注意问题
7.1不同适用机型的反应条件如果有差异应分别评估。
对于适用多个机型的产品，应提供产品说明书【适用仪器】项中所列的所有型号仪器的性能评估资料（主要性能）。
7.2包装规格
注册申请包含不同的包装规格，需要对不同包装规格进行分析或验证。
如不同的包装规格产品间存在性能差异，提交每个包装规格产品项目评估的试验资料及总结；如不同包装规格之间不存在性能差异，需要提交包装规格之间不存在性能差异的详细说明。
7.3校准品溯源及质控品赋值
应参照GB/T21415-2008《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》的要求，提供企业（工作）校准品及试剂盒配套校准品定值及不确定度的研究资料，提供质控品赋值及其靶值范围确定的研究资料。
（五）参考区间确定资料
提供参考区间确定所采用的样本来源、确定方法及详细的试验资料。
参考区间可参考文献资料，但应当对至少120例的健康个体进行验证。
样本来源应考虑不同年龄、性别、生活习惯、地域等因素，尽可能考虑样本来源的多样性、代表性。
建议参考CLSI/NCCLSC28-A2。
（六）稳定性研究资料
稳定性研究资料主要涉及两部分内容，申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性研究。
试剂的稳定性通常包括实时稳定性（有效期）、开瓶稳定性、冻干试剂复溶后稳定性、运输稳定性等。
申请人应至少提供实时稳定性和开瓶稳定性，冻干粉试剂同时应提供复溶后稳定性研究资料。
稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论，应涵盖产品中受稳定性影响的性能指标（如准确度、线性、重复性、空白限等）。
实时稳定性研究，应提供至少3批试剂在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。
适用样本的稳定性主要包括室温保存、冷藏和冷冻条件下的有效期验证，可以在合理温度范围内选择温度点（温度范围），每间隔一定的时间段即对储存样本进行稳定性验证，从而确认不同类型样本的保存稳定性。
适于冷冻保存的样本还应对冻融次数进行评价。
试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果均应在说明书【储存条件及有效期】和【样本要求】两项中进行详细说明。
样本在不同储存条件下的稳定性期限若有相关文献中已明确说明，亦可作为依据。
（七）生产及自检记录
提供连续三批产品生产及自检记录的复印件。
（八）临床评价资料
临床研究资料应符合《关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号）的要求，同时研究资料的形式应符合《体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式》中临床研究资料有关的规定。
临床实验中的基本要求如下：
1.研究方法
选择境内已批准上市的同类产品作为对比试剂，采用试验用体外诊断试剂（以下称考核试剂）与之进行对比试验研究，证明本产品与已上市产品等效或优于已上市产品。
尽量选择方法学相同、线性范围、参考区间及精密度等性能接近的同类产品作为对比试剂。
2.临床试验机构的选择
应选定不少于2家（含2家）获得国家食品药品监督管理总局资质认可的临床试验机构开展临床试验。
临床试验机构应有能力提供临床试验所需的各类样本，实验操作人员有足够的时间熟悉检测系统的各环节（仪器、试剂、质控及操作程序等），熟悉评价方案。
在整个实验中，考核试剂和对比试剂都应处于有效的质量控制下，定期对仪器进行校准，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。
3.临床试验方案
临床试验实施前，研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学合理的临床研究方案。
各临床研究机构的方案设置应保持一致，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施，不可随意改动。
整个试验过程应在临床研究机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉实验进程，尤其是数据收集过程。
试验方案中应确定严格的病例纳入/排除标准，任何已经入选的病例再被排除出临床研究都应记录在案并明确说明原因。
在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法及样本随机分配以保证试验结果的客观性。
各研究单位选用的对比试剂应一致，对比试剂的适用机型应评估一致性后选用，以便进行合理的统计学分析。
另外，考核试剂的样本类型应与产品说明书一致，且不应超越对比试剂的样本类型。
开展体外诊断试剂临床试验，申请人应当按照试验用体外诊断试剂的类别、风险、预期用途等特性，组织制定科学、合理的临床试验方案。
4.研究对象选择
临床试验应选择具有特定症状/体征人群作为研究对象。
申请人在建立病例纳入标准时，应考虑到不同人群的差异，尽量覆盖各类适用人群。
在进行结果统计分析时，建议对各类人群分别进行数据统计分析。
总体样本数不少于200例，参考区间以外的样本数不少于60例，样本中待测物浓度应覆盖考核试剂线性范围，且尽可能均匀分布。
实验中，尽可能使用新鲜样本，如需贮存，应明确贮存条件及能否冻融；血浆应明确抗凝剂的要求。
申报的样本类型均应在临床试验中进行验证。
对于非同源性的样本类型，每种样本类型临床试验的总样本数至少为200例。
对于同源的不同样本类型，其中一种样本类型临床试验的样本数至少为200例，其他样本类型再做不少于100例的可比性验证，其中不同浓度样本分布情况与总例数中分布情况应一致。
建议在临床试验中选择部分含干扰物质的标本，包括溶血、高脂、黄疸、类风湿因子阳性样本以及其他可能产生交叉反应的高浓度激素样本等。
5.统计学分析
对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法，如相关分析、线性回归、一致性分析、绝对偏倚/偏差及相对偏倚/偏差分析等。
对于对比实验的等效性研究，最常用是对考核试剂和对比试剂两组检测结果的相关及线性回归分析，应重点观察相关系数（r值）或判定系数（R2）、回归拟合方程（斜率和y轴截距）等指标。
结合临床试验数据的正/偏态分布情况，建议统计学负责人选择合理的统计学方法进行分析，统计分析应可以证明两种方法的检测结果无明显统计学差异。
在临床研究方案中应明确统计检验假设，即评价考核试剂与对比试剂是否等效的标准。
6.结果差异样本的验证
在数据收集过程中，对于两种试剂的检测结果有明显差异的样本，应采用“金标准”或其他合理的方法进行复核，以便对临床试验结果进行分析。
如无需复核，应详细说明理由。
7.临床试验总结报告撰写
根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的基础数据和统计分析方法。
申请人或临床试验牵头单位应对各临床试验机构的报告进行汇总，并完成临床试验总结报告。
建议在临床总结报告中对以下内容进行详述。
7.1临床试验总体设计及方案描述
7.1.1临床试验的整体管理情况、临床试验机构选择、主要研究人员简介等基本情况介绍；
7.1.2病例纳入/排除标准、不同年龄段人群的预期选择例数及标准；
7.1.3样本类型，样本的收集、处理及保存等；
7.1.4统计学方法、统计软件、评价统计结果的标准。
7.2具体的临床试验情况
7.2.1考核试剂和对比试剂的名称、批号、有效期及所用机型等信息；
7.2.2对各临床试验机构的病例数、病种分布情况进行汇总，建议以列表或图示方式给出具体例数及百分比；
7.2.3质量控制，试验人员培训、仪器日常维护、仪器校准、质控品运行情况，对检测精密度、抽查结果评估；
7.2.4具体试验过程，样本检测、数据收集、样本保存条件、结果不一致样本的复核等。
7.3统计学分析
7.3.1数据预处理、差异数据的重新检测或第三方验证以及是否纳入最终数据统计、对异常值或缺失值的处理、试验过程中是否涉及对方案的修改。
7.3.2定量值相关性分析
用回归分析验证两种试剂结果的相关性，以y=a+bx和R2的形式给出回归分析的拟合方程，其中：
y是考核试剂结果，x是对比试剂结果，b是方程斜率，a是y轴截距，R2是判定系数，同时应给出b的95%（或99%）置信区间，定量值结果应无明显统计学差异。
7.4讨论和结论
对总体结果进行总结性描述并简要分析试验结果，对本次临床试验有无特别说明，最后得出临床试验结论。
（九）产品风险分析资料
申请人应考虑产品寿命周期的各个环节，从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知及可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析，应符合YY/T0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的要求。
风险分析资料应包含以下内容：
1.概述：
简要介绍风险分析资料的编制依据、适用范围、产品描述、风险管理计划及实施情况等；
2.风险管理人员及其职责分工：
明确风险管理小组成员及职责，制定风险管理流程图，明确风险管理活动的评审要求等；
3.风险可接受准则：
明确风险可接受的准则；
4.预期用途和安全性有关特征的判定：
以YY/T0316-2016附录H为基础，判定产品预期用途和与安全性有关的特性，判定已知和可预见的危害、对患者风险的评估，并形成问题清单；
5.风险评价、风险控制和风险控制措施：
对每一判定为危害的不正确结果的风险进行评价，并制定相应的风险控制方案及措施；
6.综合剩余风险的可接受性评价：
对比采取风险控制措施前后的风险情况，对剩余风险的可接受性进行评价；
7.风险控制措施验证：
对风险控制措施的有效性进行验证分析；
8.生产和生产后监测：
对产品生产和生产后的性能进行内部和外部的监测。
内部监测包括生产过程控制，外部监测包括用户投诉、不良事件、第三方性能评价等。
本项内容由产品上市后补充，产品注册时提供监测信息表格的设计内容；
9.风险管理评审结论：
风险管理小组下达风险评审结论。
（十）产品技术要求
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