第六章细胞因子细胞因子是由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥.docx

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第六章细胞因子细胞因子是由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥

第六章细胞因子

细胞因子是由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥相互调控作用的一类小分子可溶性多肽蛋白，通过结合相应受体调节细胞生长分化和效应，调控免疫应答。

在一定条件下也参与炎症等多种疾病的发生。

以细胞因子为靶点的生物制剂在肿瘤、自身免疫病、免疫缺陷、感染等治疗方面具有临床应用价值。

第一节细胞因子的共同特点

（一）细胞因子的基本特征

（1）小分子蛋白质（8~30KD）

（2）可溶性

（3）高效性，在较低浓度下即有生物学活性

（4）可诱导产生

（5）通过结合细胞膜表面相应受体发挥生物学效应

（6）半衰期短

（7）效应范围小，绝大多数为近距离发挥作用

（二）细胞因子的作用方式

1.自分泌方式作用于分泌细胞自身；例如T细胞产生的白细胞介素-2可刺激T细胞自身的生长，表现为自分泌作用。

2.旁分泌方式对邻近细胞发挥作用；例如树突状细胞产生的白细胞介素-12刺激邻近的T细胞分化，表现为旁分泌作用。

3.内分泌方式少数细胞因子通过循环系统对远距离的靶细胞发挥作用；例如肿瘤坏死因子（TNF）在高浓度时可通过血流作用于远处的靶细胞，表现为内分泌作用。

（三）细胞因子的功能特点

1.多效性一种细胞因子可以对不同的细胞发挥不同作用，例如IL-4可以活化B细胞并促进B细胞的增值和分化，也可刺激胸腺和肥大细胞的增值。

2.重叠性两种或两种以上的细胞因子具有同样或类似的生物学作用，例如IL-2、IL-7和IL-15均可刺激T细胞增值。

3.协同性一种细胞因子可增强另一种细胞因子的功能，例如IL-5可增强IL-4诱导B细胞分泌的抗体类别向IgE转换。

4.拮抗性一种细胞因子可抑制另一种细胞因子的功能，例如IFN-γ可阻断IL-4诱导B细胞分泌的抗体类别向IgE转换。

5.网络性在免疫应答过程中，免疫细胞通过具有不同生物学效应的细胞因子之间相互刺激、彼此约束，形成复杂而又有序的细胞因子网络，对免疫应答进行调节，维持免疫系统的稳态平衡。

例如Th细胞可产生众多的细胞因子，是调节免疫应答的主要细胞，其核心作用主要就是通过复杂的细胞因子调节网络实现的。

在IL-4的作用下，Th0细胞可分化为Th2细胞。

Th2细胞主要产生包括IL-4、IL-5、IL-6和IL-10的Th细胞因子。

Th2细胞因子刺激B细胞的分化增值，产生抗体。

在IFN-γ的作用下，Th0细胞可分化为Th1细胞。

Th1细胞主要产生包括IL-2、IFN-γ和TNF-α的Th1细胞因子。

IFN-γ活化巨噬细胞，杀伤细胞内感染的病原菌，Th1细胞因子刺激细胞毒性T淋巴细胞的分化增殖，杀伤感染或突变的细胞。

Th1细胞产生的IL-3、GM-CSF可刺激骨髓产生更多的白细胞。

DC可通过分泌IL-12诱导Th0细胞分化为Th1细胞。

Th1细胞因子和Th2细胞因子的功能是互相拮抗的，IL-4抑制Th1细胞的功能，IFN-γ抑制Th2细胞的功能。

第二节细胞因子的分类

细胞因子种类繁多，已发现200余种人细胞因子，根据结构和功能可分为六大类。

1.白细胞介素早期发现细胞因子是由白细胞产生又在白细胞间发挥调节作用，故命门为白细胞介素。

按照其发现顺序给予IL序号并命名。

目前已经命门38种（IL-1~IL-38）

2.集落刺激因子是指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞分化、增殖的细胞因子。

主要包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素、干细胞因子和血小板生成素等，它们分别诱导造血干细胞或祖细胞分化、增殖成为相应的细胞。

IL-3诱导早期造血祖细胞分化、增殖为多种血细胞，因此也具有集落刺激因子的功能。

3.干扰素（interferon,IFN）因具有干扰病毒复制的功能而得名。

IFN根据来源和理化性质的不同，分为Ⅰ型和Ⅱ型干扰素，Ⅰ型干扰素主要包括IFN-α、IFN-β，主要由病毒感染的细胞产生；Ⅱ型干扰素即IFN-γ，主要由活化T细胞和NK细胞产生。

不同IFN的生物活性相似，具有抗病毒、抗细胞增殖、抗肿瘤和免疫调节等作用。

目前已发现10余种干扰素家族的细胞因子。

4.肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor）家族肿瘤坏死因子因最初被发现其能造成肿瘤组织坏死而得名。

分为TNF-α和TNF-β两种，前者主要由活化的单核/巨噬细胞产生，后者主要由活化的T细胞产生，又称淋巴毒素（lymphotoxin,LT）。

TNF家族目前已经发现TRAIL、FasL、CD40L等30余种细胞因子。

TNF家族成员在调节免疫应答、杀伤靶细胞和诱导细胞凋亡等过程中发挥重要作用。

5.生长因子泛指一类可促进相应细胞生长和分化的细胞因子。

其种类较多，包括转化生长因子-β、血管内皮细胞生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、神经生长因子、血小板生长因子等。

6.趋化因子由多种细胞分泌的对不同细胞具有趋化作用的细胞因子，统称为趋化因子。

趋化因子除了趋化免疫细胞外，还能活化免疫细胞，也参与调节血细胞发育、血管生成、细胞凋亡等，并在肿瘤发生、发展、转移，病原微生物感染以及移植排斥反应等病理过程中发挥作用。

目前已经发现50余种趋化因子，几乎所有的趋化因子都含有由2对或1对保守的半胱氨酸残基（C）形成的分子内二硫键。

根据靠近氨基端的半胱氨基酸残基的个数以及排列顺序将趋化因子分为四个亚家族。

以前趋化因子大多以功能命名，目前统一在趋化因子亚家族名称后缀以L（ligand）后面加上数字序号代表各趋化因子。

例如，IL-8是典型的CXC亚家族的趋化因子，命名为CXCL8，可趋化中性粒细胞到达炎症部位；单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）是CC亚家族的趋化因子，命名为CCL2，对单核细胞、T细胞、嗜碱性粒细胞和DC有趋化和激活作用；淋巴细胞趋化因子是C亚家族的趋化因子，命名为XCL1；对T细胞、NK细胞和DC有趋化作用；fractalkine是CX3C亚家族的趋化因子，命名为CX3CL1，对单核细胞和T细胞有趋化作用。

第三节细胞因子受体

细胞因子受体的名称通常是在细胞因子名称后面加R（receptor）表示，例如IL-1R（IL-1受体）、TNFR（TNF受体）等。

细胞因子受体均为跨膜分子，由胞膜外区、跨膜区和胞质区组成，具有一般膜受体的特性。

细胞因子通过与靶细胞表面的相应细胞因子受体结合后启动细胞内的信号转导途径从而调节细胞的功能。

（一）细胞因子受体的分类

细胞因子受体根据其结构特点被分为以下五个家族。

1.Ⅰ类细胞因子受体家族也称血细胞生成素受体家族，此类受体的胞膜外区有保守的半胱氨酸和Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS）基序，包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-21、GM-CSF、G-CSF等细胞因子的受体。

2.‖类细胞因子受体家族此类受体的胞膜外区有保守的半胱氨酸但无WSXWS基序，包括IFN-α、IFN-β、IFN-γ以及IL-10家族细胞因子的受体。

3.肿瘤坏死因子受体超家族此类受体胞膜外区含有数个富含半胱氨酸的结构域，TNFRSF多以同源三聚体发挥作用。

包括TNF-α、LT、FasL、CD40L、神经生长因子等。

4.免疫球蛋白超家族受体这类受体在结构上与免疫球蛋白的V区或C区相似，即具有数个IgSF结构域。

IL-1、IL-18、M-CSF、SCF等细胞因子受体属于此类受体。

5.趋化因子受体家族趋化因子受体均为7次跨膜的G-蛋白偶联受体。

趋化因子受体命名的规则是在趋化因子亚家族名称后缀以R，再按受体被发现的顺序缀以阿拉伯数字进一步区分。

例如与CXCL趋化因子结合的受体共有5种，分别命名为CXCR1~CXCR5。

CCL趋化因子受体共有9种，分别命名为CCR1~CCR9。

CCR5是HIV感染巨噬细胞和某些记忆T细胞的辅助受体，CCR5的小分子拮抗肽可抑制HIV感染这些细胞。

CCR5的编码基因为多态性基因。

携带缺失了32个碱基的CCR5等位基因的纯合子个体，其CCR5不能辅助HIV感染，即使多次接触HIV也不发生AIDS。

（二）细胞因子受体共有链

大多数细胞因子受体家族成员由2条或3条多肽链构成。

其中1条（或2条）多肽链特异性结合细胞因子，称为细胞因子结合亚单位。

另一条多肽链则转导信号，称为信号转导亚单位。

结合亚单位构成低亲和力受体，信号转导亚单位一般不能单独与细胞因子结合，但与结合亚单位共同构成高亲和力受体并转导信号。

在细胞因子受体中，信号转导亚单位常可共用，称为细胞因子受体共有链。

例如IL-2、IL-4、IL-7、IL-15和IL-21受体中有相同的信号转导亚单位γ链，可因具有受体共有链而共享信号转导通路，这部分解释了具有受体共有链的细胞因子为什么会有相似的生物学功能。

（三）可溶型细胞因子受体和细胞因子受体拮抗剂

1.可溶型细胞因子受体除了膜型受体外，大多数细胞因子受体还存在着可溶形式。

可溶型细胞因子受体仍可结合细胞因子，与相应的膜型受体竞争结合配体而起到抑制细胞因子功能的作用。

检测某些可溶型细胞因子的水平有助于某些疾病的诊断及病程发展和转归的检测。

2.细胞因子受体拮抗剂一些细胞因子的受体存在天然拮抗剂，如IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）是一种由单核/巨噬细胞产生的、与IL-1有一定同源性的多肽，可以竞争结合IL-1受体，从而抑制IL-1的生物学活性。

有些病毒可产生细胞因子结合蛋白，抑制细胞因子与相应受体的结合从而干扰机体的免疫功能。

人工制备的细胞因子结合物或受体拮抗剂可用于治疗某些因细胞因子过高引起的相关疾病。

第四节细胞因子的免疫学功能

细胞因子在免疫细胞的发育分化、免疫应答及其免疫调节中扮演重要的角色。

（一）调控免疫细胞的发育、分化和功能

1.调控免疫细胞在中枢免疫器官的发育、分化机体的免疫细胞均来自于骨髓多能造血干细胞。

HSC在骨髓中发育分化为不同谱系的免疫细胞是受骨髓基质细胞分泌的多种细胞因子所调控的（IL-7、SCF、CXCL12等）。

骨髓和胸腺微环境中产生的细胞因子对调控造血细胞和免疫细胞的增殖和分化起着关键作用。

IL-3和SCF等主要作用于多能造血干细胞以及多种定向的祖细胞；GM-CSF可作用于髓样细胞前体以及多种髓样谱系细胞；G-CSF主要促进中性粒细胞分化和吞噬功能；M-CSF促进单核/巨噬细胞的分化和活化。

IL-7是T细胞和B细胞发育过程中的早期促分化因子，IL-5促进NK细胞的发育分化。

EPO促进红细胞生成；TPO和IL-11促进巨核细胞分化和血小板生成。

2.调控免疫细胞在外周免疫器官的发育、分化、活化和功能IL-4、IL-5、IL-6和IL-13等可促进B细胞的活化、增殖和分化为抗体产生细胞。

多种细胞因子调控B细胞分泌Ig的类别转换，如IL-4可诱导IgG1和IgE的产生；TGF-β和IL-5可诱导IgA的产生。

IL-2、IL-7、IL-18等活化T细胞并促进其增殖，IL-12和IFN-γ诱导T细胞向Th1亚群分化，而IL-4诱导T细胞向Th2亚群分化。

TGF-β诱导T细胞向调节性T细胞分化，而TGF-β与IL-6共同诱导T细胞向Th17亚群分化，IL-23促进Th17细胞的增殖和功能的维持。

IL-2、IL-6和IFN-γ明显促进CTL的分化并增强其杀伤功能。

IL-15刺激NK细胞增殖，IL-5刺激嗜酸性粒细胞分化为杀伤蠕虫的效应细胞等。

（二）调控机体的免疫应答

多种细胞因子通过激活相应的免疫细胞直接或间接调控固有免疫应答和适应性免疫应答，发挥抗感染、抗肿瘤、诱导凋亡等功能。

细胞因子是体内复杂的免疫调节网络的重要组成部分，除对免疫应答具有正向调节外，一些细胞因子（如TGF-β、IL-10、IL-13等）在免疫应答中则发挥重要的负调节效应，例如IL-10、TGF-β等通过直接免疫细胞的功能或诱导Treg细胞间发挥免疫抑制作用。

1.抗感染作用细胞因子参与抗感染免疫应答的全过程。

当病原体感染时，机体的固有免疫应答和适应性免疫应答在细胞因子网络的调控下构成机体重要的抗感染防卫体系，从而有效地清除病原体，保持机体的稳态和平衡。

（1）抗菌免疫：

细菌感染时可刺激感染部位的巨噬细胞释放IL-1、TNF-α、IL-6、IL-8和IL-12，引起局部和全身炎症反应，促进对病原体的清除。

DC在摄取抗原后在IL-1β和TNF-α等作用下逐渐成熟，在趋化因子的作用下到达外周淋巴组织。

在抗原提呈过程中，IFN-γ上调DCMHCⅠ类和Ⅱ类分子表达，促进DC将抗原肽提呈给初始T细胞，启动适应性免疫应答。

IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6可分别促进T、B细胞活化、增殖、分化为效应细胞和抗体产生细胞，IL-12激活NK细胞，诱导CD4T细胞分化成Th1细胞。

IL-8趋化中性粒细胞和活化的T细胞进入感染部位，最终清除病原体感染细胞或病原体。

（2）抗病毒免疫：

病毒感染细胞产生IFN-α和IFN-β，IFN-α和IFN-β诱导病毒感染细胞和其邻近的未感染细胞产生抗病毒蛋白酶而发挥病毒作用。

TNF-α和LT可直接杀伤病毒感染细胞。

IFN-α、IFN-β和IFN-γ还可刺激病毒感染细胞表达MHCⅠ类分子，提高其抗原提呈能力，使其更容易被CTL识别并杀伤。

IL-2、IL-12、IL-15和IL-18可明显促进NK细胞对病毒感染细胞的杀伤作用。

IL-1、TNF-α、IFN-γ等可激活单核/巨噬细胞，增强其吞噬和杀伤能力。

2.抗肿瘤作用多种细胞因子可直接或间接发挥抗肿瘤作用。

例如TNF-α和LT可直接杀伤肿瘤细胞；IFN-γ和IL-4可抑制多种肿瘤细胞生长；IL-2、IL-15、IL-1、IFN-γ等可诱导CTL和NK细胞杀伤活性；IFN-γ可诱导肿瘤细胞表达MHCⅠ类和MHCⅡ类分子，增强机体对肿瘤细胞的免疫应答。

3.诱导细胞凋亡在TNF家族中，有几种细胞因子可直接杀伤靶细胞或诱导细胞凋亡。

如TNF-α何LT可直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞。

活化T细胞表达的Fas配体可通过膜型或可溶型形式结合靶细胞上的受体Fas，诱导其凋亡。

此外，细胞因子还具有刺激造血，促进组织创伤的修复，促进血管的生成等功能。

第五节细胞因子与临床

细胞因子和其他免疫分子一样，也是“双刃剑”，既可参与免疫应答，发挥抗感染、抗肿瘤、诱导凋亡等功能，在一定条件下也可参与多种疾病的发生。

采用现代生物技术研制开发的重组细胞因子、细胞因子抗体和细胞因子受体拮抗蛋白已获得了广泛的临床应用。

（一）细胞因子与疾病的发生

1.细胞因子风暴也称高细胞因子血症。

在免疫应答时，免疫细胞分泌大量的细胞因子，细胞因子又转而刺激免疫细胞。

在正常生理情况下，这一正反馈环路受机体调控。

在异常情况下，这种调控可能失灵，使促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的平衡失调，体液中迅速、大量产生多种促炎细胞因子，过量的细胞因子导致异常的免疫应答，引起全身炎症反应综合征。

严重者可导致多器官功能障碍综合征。

细胞因子风暴可发生在多种疾病，如移植物抗宿主病、急性呼吸窘迫综合征、脓毒血症、SARS和流感等。

IL-4、IL-10、IL-13、TGF-β、sTNFR、sIL-6R、抗IL-6单体可拮抗炎性介质，通过控制炎症反应而避免组织过度损伤。

2.致热与炎症病理损害IL-1、TNF-α和IL-6均为内源性致热源，可作用于下丘脑体温调节中枢，引起发热；TNF-α、IL-1等可刺激内皮细胞和白细胞释放一系列炎症介质，改变凝血功能，导致组织损伤与弥散性血管内凝血，从而在感染性休克中起重要作用。

应用重组IL-1受体拮抗物阻断IL-1与IL-1R结合，可降低人内毒素性休克病死率。

3.肿瘤的发生及逃逸细胞因子及其受体表达异常与某些肿瘤发生、发展密切相关。

例如骨髓瘤细胞表面高表达IL-6R并分泌大量IL-6，应用抗IL-6抗体可抑制体外培养的骨髓瘤细胞生长；IL-1可刺激急性、慢性髓样白血病细胞、浆细胞和暖巢癌细胞生长；心脏黏液瘤、浆细胞瘤、子宫颈瘤及膀胱癌细胞均异常高分泌IL-6。

多种肿瘤细胞分泌的TGF-β、IL-10可抑制机体的免疫功能，从而有助于肿瘤逃逸免疫系统的监控。

4.免疫系统相关疾病

（1）超敏反应：

IL-4可促进IgE合成；IL-5和IL-6可协同IL-4促进IgE产生；IFN-γ可抑制IL-4诱生IgE的作用。

（2）自身免疫病：

在类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和银屑病患者体内均可检测到过高水平的TNF-α。

银屑病患者皮肤组织IL-17、IL-23及IL-6水平明显高于健康对照者正常皮肤组织。

应用抗TNF-α抗体或IL-1受体拮抗剂治疗类风湿关节炎，应用抗IL-12p40抗体治疗银屑病患者均已经取得了较好的疗效。

（3）免疫缺陷病：

某些免疫缺陷病发病与细胞因子或细胞因子受体表达异常有关，如IL-2Rγ链基因缺陷的个体会发生性连锁重症联合免疫缺陷病。

这类患者由于IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21等多种受体介导的信号转导发生障碍，可出现严重的细胞免疫和体液免疫缺陷、

（4）器官移植排斥反应：

急性移植排斥反应时，受者血清及移植物局部IL-1、IL-2、TNF-α、IFN-γ、IL-6等水平升高。

检测相关细胞因子或其可溶型受体水平可作为检测排斥反应的指标之一。

（二）细胞因子与疾病的治疗

1.细胞因子直接治疗通过给予外源性细胞因子治疗疾病。

例如：

应用IFN治疗肿瘤及病毒感染；应用GM-CSF刺激造血等。

2.细胞因子拮抗治疗用细胞因子受体、细胞因子受体拮抗剂或抗细胞因子抗体治疗疾病。

例如：

应用抗TNF抗体治疗类风湿关节炎；应用抗IL-2R抗体防治移植排斥反应等。

思考题

1.简述细胞因子的共同特点及生物学功能。

2.试述细胞因子及受体的分类。

3.细胞因子是怎样调控免疫细胞在中枢和外周免疫器官的发育、分化的？

4.细胞因子是怎样构成机体的抗菌防卫体系的？