《体内植入放射性制品GMP补充规定》和《体内植入放射性制品GMP认证检查评定标准》.docx

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《体内植入放射性制品GMP补充规定》和《体内植入放射性制品GMP认证检查评定标准》

《体内植入放射性制品GMP补充规定》和《体内植入放射性制品GMP认证检查评定标准》

关于印发《体内植入放射性制品GMP补充规定》和《体内植入放射性制品GMP认证检查评定标准》的通知

国食药监安[2005]61号

2005年02月06日发布

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：

　　根据《药品管理法》及《药品管理法实施条例》的有关规定，为规范体内植入放射性制品的生产，保证制品质量，我局制定了《体内植入放射性制品GMP补充规定》及《体内植入放射性制品GMP认证检查评定标准》，现印发给你们，请遵照执行。

并就有关事宜通知如下：

　　一、《体内植入放射性制品GMP补充规定》是永久性治疗用植入体内放射性制品生产管理的基本准则。

适用于放射性密封籽源和涂布放射性核素的各种制品生产的全过程。

　　二、国家食品药品监督管理局负责体内植入放射性制品GMP认证工作，由国家食品药品监督管理局认证管理中心承担体内植入放射性制品GMP认证的具体工作。

　　三、各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）负责本行政区域内体内植入放射性制品的GMP认证申报资料初审和通过GMP认证企业的日常监督管理工作。

　　附件：

1．体内植入放射性制品GMP补充规定

　　　　　2．体内植入放射性制品GMP认证检查评定标准

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　国家食品药品监督管理局

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　二○○五年二月六日

附件1

体内植入放射性制品GMP补充规定

第一部分人员与机构

*1-1企业应建立体内植入放射性制品生产、质量和辐射防护管理机构，明确各机构和人员的职责。

1-2配备与体内植入放射性制品生产相适应的生产、质量和辐射防护管理人员和技术人员，并具有相应的专业知识。

1-3主管生产和质量管理的企业负责人具有医药或相关专业大专以上学历，或具有相应的中级以上专业技术职称，并具有放射性制品生产和质量管理经验。

1-4生产管理和质量管理的部门负责人具有医药或相关专业大专以上学历，或具有相应的中级以上专业技术职称，具有放射性制品生产和质量管理的实践经验。

*1-5生产管理和质量管理部门负责人不得兼任。

1-6各级人员按生产质量管理有关要求进行培训和考核。

1-7从事生产和质量检验的人员还应经专业技术及辐射防护知识培训，并取得岗位操作证书。

第二部分厂房与设施

*2-1厂房应符合国家关于辐射防护的有关规定，并获得相应工作许可证。

2-2生产环境应整洁，厂区地面、路面及运输等对生产不造成污染。

生产、行政、生活和辅助区总体布局合理。

2-3厂房按生产工艺流程进行合理布局,其面积和空间与生产规模相适应,各生产操作不互相妨碍。

2-4厂房有防止昆虫和其它动物进入的设施。

2-5生产区的内表面平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、耐受清洗和去污，门、窗关闭严密，易于清洗。

墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁、去污。

2-6生产区和仓储区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，存放物料、中间产品、待验品和成品，避免差错和交叉污染。

2-7生产区内各种灯具、风口以及其他公用设施，设计和安装时避免出现不易清洁的部位。

2-8生产区的照度与生产要求相适应，厂房有应急照明设施；生产区的温度和湿度与生产工艺要求相适应。

2-9生产区的水池、地漏不得产生污染。

2-10放射性核素工作场所的地面、工作台应使用便于去污的材料。

*2-11操作放射性碘及其它挥发性放射性核素应在手套箱或通风橱中进行，手套箱或通风橱的技术指标应符合国家有关规定，在进行操作时应保持负压。

手套箱的进出风口应有气体过滤装置。

2-12操作挥发性放射性核素的相关场所应有空气采样设施和测量设备，并定期监测，符合国家有关规定。

*2-13不同核素的放射性制品生产区域必须严格分开。

放射性工作区应与非放射性工作区有效隔离。

应在放射性操作区域周围划出防护监测区并定期监测。

2-14生产区人员出入口应设置去污洗涤、更衣设施。

出口应设置放射性沾污检测设备。

*2-15贮存放射性物质的场所应安全、便利，有明显的放射性标志，具有防火、防盗、防泄漏等安全防护措施，并符合辐射防护的要求。

2-16放射性工作区应设置盛放放射性废物的容器。

含有挥发性放射性废物的容器应密闭或存放在通风橱（柜）中。

2-17重复使用的放射性物质包装容器应有专用的去污场所。

2-18储存区保持清洁和干燥，安装照明设施。

对温度、湿度有特殊要求的物料，应按规定条件储存并定期监测。

放射性物质和非放射性物质应严格分开存放。

2-19质检室、留样观察室（区）应与生产区分开。

2-20有特殊要求的仪器、仪表安放在专门的仪器室内，有防止静电、振动、潮湿或其它外界因素影响的设施。

第三部分设备

3-1必须具备与生产和质量控制相适应的仪器与设备。

设备应包括：

生产设备、防护设备、质量控制设备、污染检测设备等。

3-2与放射性制品直接接触的设备、容器、工具表面光洁、平整、不易产生脱落物；易清洗去污，耐腐蚀，不与制品发生化学反应。

设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对放射性制品或容器造成污染。

生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易长霉的器具。

3-3生产和检验用仪器、仪表、量具、衡器等适用范围、精密度符合生产和检验要求，有明显的合格标志，并定期校验。

3-4生产设备有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。

设备安装、维修、保养的操作不影响产品的质量。

不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显标志。

3-5生产、检验设备有使用、维修、保养记录，并由专人管理。

3-6生产操作、包装与运输应具有与放射性剂量相适应的防护装置。

第四部分生产管理

4-1制定生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程，并严格执行，不得任意更改。

如需更改时，应按制定的程序办理修订、审批手续。

4-2每批产品应进行物料平衡检查。

如有显著差异，必须查明原因，在得出合理解释、确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。

4-3批生产记录应及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。

记录应保持整洁，不得撕毁和任意涂改；更改时，在更改处签名，并使原数据仍可辩认。

批生产记录应按批号归档，保存至制品有效期满后一年。

*4-4同一批放射性原料在同一连续生产周期内生产的产品为一生产批次。

*4-5不同品种的体内植入放射性制品不得在同一区域内同时生产。

4-6体内植入放射性制品生产使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。

物料、中间产品和体内植入放射性制品在厂房内或厂房间的流转有防止混淆、污染和辐射的措施。

4-7放射性制品分为内、外包装。

外包装应贴有标签和放射性药品标志，并附使用说明书；内包装必须贴有标签。

4-8放射性制品出厂前必须进行辐射防护安全检查，并有记录。

4-9必须建立放射性废液、废气、固体废物处理制度，并有记录。

4-10必须建立放射性物质的贮存、领取、使用、归还制度，并有记录。

4-11产品应有批包装记录。

批包装记录的内容包括：

1待包装产品的名称、批号、放射性活度；

2标签和使用说明书；

3待包装产品和包装材料的领取数量及发放人、领用人、核对人签名；

4已包装产品的数量；

5已包装产品的外包辐射水平监测记录；

6本次包装清场记录；

7本次包装操作完成后的检验核对结果、核对人签名；

8生产操作负责人签名。

4-12根据生产工艺规程选择工艺用水，工艺用水应符合相应质量标准。

4-13生产前应确认无上次生产遗留物。

每一生产阶段完成后应由生产操作人员清场，填写清场记录，内容包括：

工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人签名。

同一设备连续生产同一品种时，如有影响产品质量的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底清洁。

清洁记录内容，应填写完整，并纳入批生产记录。

第五部分质量管理

5-1生产企业的质量管理部门应负责生产全过程的质量管理和检验，受企业负责人直接领导。

质量管理部门应配备一定数量的质量管理和质量检验人员，并有与生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。

*5-2质量管理部门的主要职责：

①制定和修订物料、中间产品和产品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样制度；

②制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）等管理办法；

③决定物料和中间产品的使用；

④审核成品发放前批生产记录，决定成品发放；

⑤审核不合格品处理程序；

⑥对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告；

⑦评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、有效期提供数据；

⑧制定质量管理和检验人员的职责。

*5-3体内植入放射性制品放行前由质量管理部门对有关记录进行审核。

审核内容包括：

各生产工序检查记录、清场记录、中间产品质量检验结果、偏差处理、成品检验情况等。

对符合要求并有审核人员签字后方可放行。

5-4质量管理部门会同有关部门对主要物料供应商的质量体系进行评估。

第六部分物料

*6-1生产所用物料的购入、储存、发放、使用等应制定管理制度。

6-2原料和包装材料按品种、规格、批号分别存放。

6-3放射性原料及其它放射性物质应专库或专柜存放，专人保管，专册登记。

6-4生产所用物料应从符合规定的单位购进，按规定入库。

物料应符合有关标准，不得对产品质量产生不良影响。

*6-5放射性原材料按批取样检验。

6-6待验、合格、不合格物料严格管理，有易于识别的明显标志。

不合格的物料专区存放，并按有关规定及时处理。

6-7有温度、湿度要求的物料、中间产品和成品按规定条件储存。

固体原料和液体原料分开储存，挥发性物料应注意避免污染其它物料；易燃、易爆和其它危险品的验收、储存、保管要严格执行国家有关的规定。

6-8外包装材料应符合国家有关辐射防护规定。

6-9物料应按规定的使用期限储存，无规定使用期限的，其储存一般不超过三年，期满后应复验。

储存期内如有特殊情况应及时复验。

*6-10标签、使用说明书与国家食品药品监督管理局批准的内容、式样、文字相一致。

标签、使用说明书经质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。

印有与标签内容相同的包装物，按标签管理。

*6-11标签、使用说明书按品种、规格存放，按实际需要量领取。

标签要计数发放，领用人核对、签名，使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符，印有批号的残损或剩余标签应由专人负责计数销毁。

标签应由专人保管、领用、销毁，并有发放、使用、销毁记录。

第七部分卫生

7-1生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并由指定人员负责。

7-2生产车间、工序、岗位均按生产要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容包括：

清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。

7-3生产区内使用无脱落物、易清洗的清洁工具，限定使用区域，其存放地点不得对产品造成污染。

放射性操作区与非放射性操作区的清洁工具应严格分开使用和存放。

7-4生产区不得存放非生产物品和个人杂物。

生产中的非放射性废弃物应及时处理；放射性废弃物应按国家有关规定储存和处理。

7-5放射性废液、废气排放前应采取相应的净化处理措施，并定期监测，排放应符合国家有关规定。

7-6更衣室、浴室及厕所的设置不得对生产区产生不良影响。

7-7从事放射性操作人员，应根据不同需要，配备工作服、工作帽、手套和口罩。

甲、乙级工作场所还应配备工作鞋、袜、附加工作服等防护用品。

工作人员在可能受到放射性气体污染的工作场所工作时，应佩戴高效能的口罩。

7-8从事放射性操作的工作人员的体表、衣物及工作场所的设备、墙壁、地面的表面污染程度，应符合国家有关规定。

7-9被放射性污染的场所应在辐射防护管理人员监督下进行去污处理，检测合格后方可继续使用。

7-10放射性工作区与非放射性工作区的工作服不得混用。

7-11工作服应制定清洗周期。

从事放射性操作的工作人员的工作服清洗前应进行放射性污染监测，已被污染的工作服应作特殊处理或按放射性废物处理。

7-12生产区限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入，人员数量严格限制；对临时外来人员应进行指导和监督。

7-13进入生产区的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触体内植入放射性制品。

*7-14生产人员应有健康档案，每年至少体检一次。

传染病、皮肤病和体表有伤口者不得从事直接接触体内植入放射性制品的生产。

生产碘[125I]制品的人员应定期检查甲状腺中碘[125I]量，至少每月一次。

7-15放射性操作人员必须配带个人剂量计，并定期监测。

个人所受的剂量当量不应超过规定的限值。

第八部分验证

*8-1生产过程的验证内容包括生产工艺、辐射防护效果、手套箱和通风橱性能指标、气体过滤装置性能等。

*8-2产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。

当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、原料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。

8-3应根据验证对象成立验证小组，提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。

验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。

8-4验证过程中的数据和分析内容以文件形式归档保存，验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。

第九部分文件

9-1生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管制度。

分发、使用的文件应为批准的现行文本。

已撤销和过时的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。

9-2治疗用体内植入放射性籽源生产企业应有生产管理、质量管理的各项制度和记录：

①厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录；

②物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录。

③成品和中间产品取样和质量控制管理制度和记录。

④留样和质量稳定性考察有关管理制度和记录。

⑤检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）等管理制度和记录。

⑥不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录；

⑦环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录；

⑧国家有关法律、法规和专业技术培训等制度和记录。

9-3产品生产管理文件主要有：

①生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程

生产工艺规程的内容包括：

品名、生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及储存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。

岗位操作法的内容包括：

生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间体、半成品质量标准及控制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，工艺卫生和环境卫生等。

标准操作规程的内容包括：

题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期、颁发部门、生效日期、分发部门，标题及正文。

②批生产记录

批生产记录内容包括：

产品名称、生产批号、每一工序的开始日期和时间以及完成日期和时间、每一生产工序的负责人姓名、每个工序操作者的姓名及必要时复核者的签名、每一原料的批号和／或检验控制号及理论数量和实际数量、有关操作与关键设备、所进行的中间控制及所得结果和实施人员姓名、每个工序的收率并附偏偏差说明、每一工序开始前和结束后的清场记录、最终理论收率及可接受限度相关生产阶段的产品数量、特殊问题的注释（包括对对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明）。

9-4产品质量管理文件主要有：

1体内植入放射性制品的批准生产文件；

2物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；

3产品质量稳定性考察；

4批检验记录。

9-5制定生产管理文件和质量管理文件的要求：

①文件的标题应能清楚地说明文件的性质；

②各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期；

③文件使用的语言应确切、易懂；

5填写数据时应有足够的空格；

6文件制定、审查和批准的责任应明确，并有责任人签名。

第十部分其它

10-1每批体内植入放射性制品均应有销售记录。

根据销售记录能追查每批售出情况，必要时能及时追回。

销售记录内容包括品名、批号、剂量、数量、收货单位和地址、发货日期和时间。

销售记录保存一年。

10-2建立放射性制品退货和收回的书面程序，并有记录；制品退货和收回记录内容包括品名、批号、剂量、数量、退货单位及地址、原因、日期、时间、处理意见等。

10-3因质量原因退货和收回的体内植入放射性制品，应在质量管理部门监督下处理；涉及其它批号时，应同时处理。

10-4建立不良反应监测报告制度，指定专门机构或人员负责不良反应监测报告工作，并将收集到的不良反应及时向有关部门报告。

10-5对用户的质量投诉和不良反应，有详细记录和调查处理。

10-6生产出现重大质量问题时，及时向企业所在地药品监督管理部门报告；出现重大放射性事故时，应及时向有关部门报告处理。

10-7企业定期组织自检，自检按预定的程序进行；自检有记录，自检报告符合规定的内容。

10-8体内植入放射性制品的运输应符合国家有关规定。

附件2

　　　　　　　　　　　体内植入放射性GMP认证检查评定标准

　　　　　　　　　　　　　　　一、检查评定方法

　　1、根据《体内植入放射性制品生产质量管理规范（2004年修订）》，为统一标准，规范认证检查，保证认证工作质量，制定药品GMP认证检查评定标准。

　　2、本检查项目共93项，其中关键项目（条款号前加“*”）16项,一般项目77项.

　　3、现场检查时，应对所列项目及其涵盖的内容进行全面检查；应逐项作出肯定，或者否定的评定。

检查中发现不符合要求的项目统称缺陷项目，其中关键项目不符合要求者称为严重缺陷；一般项目不符合要求者称为一般缺陷。

一般缺陷项目严重不符合要求或反复多次出现，视同严重缺陷，检查员应对此调查取证，详细记录。

　　4、结果评定：

───────────────────┬──────────

　　　　　　　　项目　　　　　　　　　│

────────┬──────────┤　　　结果

　　严重缺陷　　│　　　一般缺陷　　　│

────────┼──────────┼──────────

　　　0　　　　│　　　≤20%　　　　∣　通过GMP认证

────────┼──────────┼──────────

　　　0　　　　│　　　21%～40%　　　∣限期6个月整改后追踪

────────┼──────────┤检查

　　　≤3　　　│　　　≤20%　　　　∣

────────┼──────────┼──────────

　　　0　　　　│　　　＞40%　　　　∣

────────┼──────────┤

　　　≤3　　　│　　　＞20%　　　　│不通过GMP认证

────────┼──────────┤

　　　＞3　　　│　　　　　　　　　　│

────────┴──────────┴──────────

　　　　　　　　　　　　　　二、药品GMP认证检查项目

章节

条款

检查内容

人

员

和

机

构

*1-1

企业是否建立体内植入放射性制品生产、质量和辐射防护管理机构，并明确各机构和人员的职责。

1-2

是否配备与体内植入放射性制品生产相适应的生产、质量和辐射防护管理人员和技术人员，并具有相应的专业知识。

1-3

主管生产和质量管理的企业负责人具有医药或相关专业大专以上学历，或具有相应的中级以上专业技术职称，并具有放射性制品生产和质量管理经验。

1-4

生产管理和质量管理的部门负责人是否具有医药或相关专业大专以上学历，或具有相应的中级以上专业技术职称，具有放射性制品生产和质量管理的实践经验。

*1-5

生产管理和质量管理部门负责人是否互相兼任。

1-6

是否按本规范有关要求对各级人员进行培训和考核。

1-7

从事生产和质量检验的人员是否经专业技术及辐射防护知识培训，并取得岗位操作证书。

厂

房

与

设

施

*2-1

厂房是否符合国家关于辐射防护的有关规定，并获得相应工作许可证。

2-2

生产环境是否整洁，厂区地面、路面及运输等是否对生产造成污染。

生产、行政、生活和辅助区总体布局是否合理。

2-3

厂房是否按生产工艺流程进行合理布局,其面积和空间与生产规模是否相适应,各生产操作是否互相妨碍。

2-4

厂房是否有防止昆虫和其它动物进入的设施。

2-5

生产区的内表面是否平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、耐受清洗和去污，门、窗关闭严密，易于清洗。

墙壁与地面的交界处是否成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁、去污。

2-6

生产区和仓储区是否有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，存放物料、中间产品、待验品和成品，避免差错和交叉污染。

2-7

生产区内各种灯具、风口以及其他公用设施，设计和安装时是否避免出现不易清洁的部位。

2-8

生产区的照度是否与生产要求相适应，厂房是否有应急照明设施；生产区的温度和湿度与生产工艺要求是否相适应。

2-9

生产区的水池、地漏是否对药品造成污染。

2-10

放射性核素工作场所的地面、工作台使用的材料是否便于去污。

*2-11

操作放射性碘及其它挥发性放射性核素是否在手套箱或通风橱中进行，手套箱或通风橱的技术指标是否符合国家有关规定，在进行操作时是否保持负压。

手套箱的进出风口是否装有有气体过滤装置。

2-12

操作挥发性放射性核素的相关场所是否有空气采样设施和测量设备，并定期监测，符合国家有关规定。

*2-13

不同核素的放射性制品生产区域是否严格分开。

放射性工作区是否与非放射性工作区有效隔离。

是否在放射性操作区域周围划出防护监测区并定期监测。

2-14

生产区人员出入口是否设置去污洗涤、更衣设施。

出口是否设置放射性沾污检测设备。

*2-15

贮存放射性物质的场所是否安全、便利，有明显的放射性标志，具有防火、防盗、防泄漏等安全防护措施，并符合辐射防护的要求。

2-16

放射性工作区是否设置盛放放射性废物的容器。

含有挥发性放射性废物的容器是否密闭或存放在通风橱（柜）中。

2-17

重复使用的放射性物质包装容器是否有专用的去污场所。

2-18

储存区是否保持清洁和干燥，安装照明设施。

对温度、湿度有特殊要求的物料，是否按规定条件储存并定期监测。

放射性物质和非放射性物质是否严格分开存放。

2-19

质检室、留样观察室（区）是否与生产区分开。

2-20

有特殊要求的仪器、仪表是否安放在专门的仪器室内，并有防止静电、振动、潮湿或其它外界因素影响的设施。

设

备

3-1

是否具备与生产和质量控制相适应的仪器与设备。

设备应包括：

生产设备、防护设备、质量控制设备、污染检测设备等。

3-2

与放射性制品直接接触的设备、容器、工具是否表面光洁、平整、不易产生脱落物；是否易清洗去污，耐腐蚀，不与制品发生化学反应。

设备所用的润滑剂、冷却剂等是否对放射性制品或容器造成污染。

生产过程中是否避免使用易碎、易脱屑、易长霉的器具。

3-3

生产和检验用仪器、仪表、量具、衡器等适用范围、精密度是否符合生产和检验要求，有明显的合格标志，并定期校验。

3-4

生产设备是否有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。

设备安装、维修、保养的操作是否影响产品的质量。

不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前是否有明显标志。

3-5

生产、检验设备是否有使用、维