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最新Knoevenagel缩合反应
Knoevenagel缩合反应
Knoevenagel缩合反应
文献综述
1.摘要
Knoevenagel缩合反应是有机化学中较常见的一个反应。
本文在综合大量文献的成果基础上,简述了这一反应,分析了其可能的反应机理和影响反应进行的动力学、热力学因素,列举了此反应在有机合成方面的广泛应用,对Knoevenagel缩合反应的研究提出了新的展望。
2.正文
2.1反应简述
Knoevenagel缩合反应(脑文格反应;克诺维纳盖尔缩合反应;柯诺瓦诺格缩合反应;克脑文盖尔缩合反应),又称Knoevenagel反应:
含有活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱催化下,发生失水缩合生成α,β-不饱和羰基化合物及其类似物。
图1Knoevenagel缩合反应通式
Z基是吸电子基团,一般为-CHO、-COR、-COOR、-COOH、-CN、-NO2等基团。
两个Z基团可以相同,也可以不同。
-NO2基团的吸电子能力很强,有一个就足以产生活泼氢。
常用的碱性催化剂有哌啶、吡啶、喹啉和其他一级胺、二级胺等。
常用的活泼亚甲基化合物有丙二酸二乙酯、米氏酸、乙酰乙酸乙酯、硝基甲烷和丙二酸等,但事实上任何含有能被碱除去氢原子的C-H键化合物都能发生此反应。
反应一般在苯或甲苯中进行,同时将产生的水分离出去,此法所用温度较低,产率高。
Knoevenagel反应是对Perkin反应的改进,将酸酐改为活泼亚甲基化合物。
由于活泼氢的存在,使得弱碱作用下,能产生足够浓度的碳负离子进行亲核加成。
弱碱的使用避免了醛酮的自身缩合,因此除芳香醛外,酮和脂肪醛均能进行反应,扩大了适用范围。
Knoevenagel反应是制备α,β-不饱和化合物的常用方法之一。
2.2发现历史
这个反应最早是由德国化学家亚瑟·汉斯(ArthurHantzsch)发现的,1885年,他用乙酰乙酸乙酯、苯甲醛和氨反应,发现生成了对称的缩合产物2,6-二甲基-4-苯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二乙酯,也生成了少量的2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯,这是有关Knoevenagel反应的最早纪录。
[1]
1894年,德国化学家EmilKnoevenagel从多个方面对这一反应作了进一步研究,他发现任何一级和二级胺都可以促进反应进行;反应可以分步进行;而且丙二酸酯可以代替乙酰乙酸乙酯作为活性的亚甲基化合物。
[2]
两年之后,Knoevenagel又开始了对这个反应的研究,他发现,在室温或0℃时,苯甲醛与过量乙酰乙酸乙酯在催化量的哌啶作用下,会生成双加成物2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯。
他的一个助手重复了这个实验,在冷却一步上消耗了更少的时间,结果发现得到的产物与之前的产物不同,这次的产物是缩合产物苄叉乙酰乙酸乙酯与上述双加成物的混合物。
进一步的研究又发现,如果使用等摩尔的苯甲醛和乙酰乙酸乙酯,将反应温度控制在0°C,那么两者之间的反应便可以定量生成缩合产物苄叉乙酰乙酸乙酯,而基本上不产生加成物。
[6]这便是现今所看到的Knoevenagel反应的雏形,缩合产物苄叉(或烷叉)乙酰乙酸乙酯也被称为Knoevenagel产物。
但实际上,Claisen等早在十余年前就已经通过其他方法得到该类型的化合物了[3],只不过Knoevenagel所用的方法和条件更温和一些而已。
此后的研究表明,如果用原始反应条件处理苄叉乙酰乙酸乙酯,又可得到双加成物,从而证实了苄叉乙酰乙酸乙酯是双加成物生成过程中的中间产物。
2.3反应机理
Knoevenagel是由碱催化的缩合反应,类似于羟醛缩合反应。
根据所用碱种类的不同,可以有两种可行的机理。
2.3.1亚胺—亲核加成机理
该观点认为反应历程中,醛或酮先与胺缩合为亚胺,然后再与失去α氢的活泼碳负离子加成,最后再消去形成双键。
以哌啶催化下醛与乙酰乙酸乙酯的反应为例:
图2亚胺—亲核加成机理
这个机理与Knoevenagel最初提出的机理(图3)有些类似。
在Knoevenagel发现这个反应之前,就已知苯甲醛可以与两分子的哌啶缩合,生成苄叉二哌啶缩氨醛。
而且苄叉二哌啶缩氨醛与乙酰乙酸乙酯在乙醇中作用时,可以高产率得到下图中的最终产物双加成物。
[4]因此Knoevenagel认为,反应的机理应是胺与醛先缩合为缩氨醛,受乙酰乙酸乙酯进攻,产生β-氨基二羰基化合物中间产物,然后消除哌啶得到α,β-不饱和羰基化合物,并最后与另一分子乙酰乙酸乙酯进行Michael加成,得最终的双加成产物。
图3Knoevenagel提出的机理
2.3.2Hann–Lapworth机理
该观点认为,首先是乙酰乙酸乙酯与醛在碱作用下羟醛加成为β-羟基二羰基化合物中间产物,然后再消除水得到缩合产物。
仍以哌啶催化下醛与乙酰乙酸乙酯的反应为例:
图4Hann–Lapworth机理
上述两种机理中的中间产物β-氨基二羰基化合物[5]和β-羟基二羰基化合物[6]都已从不同的反应中分离出来。
一般认为,当反应用碱为三级胺时,Hann–Lapworth机理占主导地位;而当反应用碱为一级或二级胺时,两种机理都有可能发生。
这主要是因为三级胺的取代数较多,无法顺利地与醛(酮)上的羰基碳成键形成亚胺。
2.4反应细节
2.4.1溶剂效应
溶剂效应分为两个方面:
溶剂分子介电常数的影响,和溶剂pH的影响。
2.4.1.1介电常数的影响
无论考虑何种机理,反应的第一步均是活泼亚甲基化合物失去α氢产生活泼碳负离子,而这一步骤是整个反应的速度决定步骤。
所以从动力学上说,溶剂的介电常数强弱或将影响反应速度的快慢。
利用Bornlaw定性描述介电常数对反应速率的影响,可以得到
lnk=lnk0–Nzeμ/RTr2ε
其中k0是Knoevenagel缩合反应速率常数的理论值,N为阿伏伽德罗常数,e为电子电荷量,μ为溶剂分子的偶极矩(通常为4.5D),R为理想气体常数,r指活泼亚甲基化合物的尺寸。
由该式可以看出,介电常数越小的溶剂,对反应进行越是不利。
[7]原因可能是几乎不解离的溶剂分子包围住活泼亚甲基化合物,使得OH-离子难以接近并夺取α氢,阻止反应发生。
2.4.1.2pH的影响
溶剂pH直接影响了碳负离子的生成速率与稳定性,同时过高的pH又可能引发羟醛缩合等副反应。
[8][9]
下图是在相似实验条件下,改变缓冲溶液pH值,测量反应中间体产量到达85%所需的时间。
图5pH值对反应速率的影响
从图中可以看出,在pH=11.7附近,反应速率达到极大值,这即是适宜的反应条件。
2.4.2催化剂的选择
2.4.2.1胺及胺类衍生物
一般来说,大多数胺类包括伯胺都是Knoevenagel缩合反应良好的催化剂。
而除此之外,仲胺基羧酸也能起到良好的催化效果。
为了提高催化效率,还可以将胺类同CO2反应生成氨基甲酸铵盐,这样的铵盐在溶剂中直接解离出氨基正离子,催化反应。
[10]
2.4.2.2金属-有机非均相催化剂
研究表明,充满孔隙的金属-有机网络状沸石也可以在Knoevenagel缩合反应中发挥巨大作用。
在如下反应
中,沸石起到良好的催化作用。
而当我们用不同取代基修饰反应物,仍可以得到很好的收率与速率。
[11]
图6不同取代基对应的催化效率
使用这类催化剂最大的优点在于催化剂易与产物分离,且催化剂在使用过程中基本没有损耗,循环利用率高,符合绿色化学的要求,是研究Knoevenagel缩合反应的新方向。
同样可以做为非均相催化剂使用的还有AlP04-Al203。
[12]
图7AlP04-Al203对不同取代基化合物的催化效率
2.5反应的改进
Doebner改进法,又称Verley–Doebner改进法。
用丙二酸或丙二酸酯作原料时,反应产生的烷叉丙二酸(酯),(经水解)可在吡啶作用下继续脱去一个羧基,生成单羧酸。
[13]例如,丙烯醛与丙二酸在吡啶中反应,可得脱羧产物反式-2,4-戊二烯酸。
2.6反应的应用
2.6.12-甲氧基苯甲醛与二乙基硫代巴比妥酸反应
2-甲氧基苯甲醛与二乙基硫代巴比妥酸在乙醇中发生Knoevenagel反应,以哌啶作碱,可得电荷转移络合物(3)。
[14]
2.6.2抗疟疾药物本芴醇(lumefantrine)的制取
抗疟疾药物本芴醇(lumefantrine)制取中的最后一步。
反应最初产物是E/Z异构体的50:
50混合物,但最终会转化为热力学上更稳定的Z型异构体。
[15]
2.6.3环己酮、丙二腈和3-氨基-1,2,4-三唑之间发生的多组分反应
微波促进的环己酮、丙二腈和3-氨基-1,2,4-三唑之间发生的多组分反应。
[16]
2.6.4长链化合物的合成
将苯甲醛与苯乙腈进行Knoevenagel缩合反应,再将产物用硼氢化钠还原。
[17]
2.6.5Knoevenagel缩合-Michael加成串联反应
该反应会生成两种不同的产物,其在不同实验条件下的比例如下:
[18]
图8不同溶剂和pH下产物的比例
3.总结
Knoevenagel缩合反应,作为一个经典的碳负离子的反应,其被发现已有一百多年的历史,无论是反应机理还是反应动力学研究,都已有了比较成熟的结论。
但是这并不妨碍我们对它进行深入的研究。
毕竟,Knoevenagel缩合反应做为常用的制备α,β-不饱和化合物的方法,我们无论是以此为契机理解反应机理,还是利用这类反应优化有机合成方法,Knoevenagel缩合反应都是值得我们深入探讨的。
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