有机金属催化剂.docx

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有机金属催化剂

现代有机合成中过渡金属催化偶联反应是形成碳（Sp?

）-碳和碳（sp?

）-杂键的重要反应类型，近年來，因为其简洁、高效而经济，己经成为合成化学中不可缺少的有效途径，在药物分子、除草剂、天然产物、液晶材料、染料、聚合物等各种有机物合成方面均有着广泛的应用，并为社会带來了显著的经济效益〔“】。

目前过渡金属催化的C-C形成反应主要包括Kiimuda、Negislii>Stille、Sonogashira、Suzuki和Heck偶联反应等（Fig.l）o

在过渡金属催化的芳基偶联反应中，由日本北海道大学的Suzuki、Miyauia等人于1981年提出的在耙（0）催化下，有机硼酸作为亲核基团，与卤代炷或假卤代炷（如:

含三氣磺酸基的化合物）等碳有机亲电试剂在碱存在下进行的C-C偶联反应被称为Suzuki-Miyaura偶联反应，是合成C-C键的有效方法之一⑷。

反应通式见Fig.2o

R-X+R'・B（OH）2R_R-

Base,Solvent

X=lfBr,ClfOMs,OTf,OTs...

R=Aryl,Alkyl

图2Suzuki-Miyaura偶联反应

Fig.2Suzuki-Miyauracouplingreactions

该反应因为具有反应条件温和，区域选择性和立体选择性好，副反应少并且反应的反应物和副产物一般是无毒或低毒的无机硼酸，对环境友好，副产物容易从目标产物中分离出來，反应操作简单安全；其次相对于其它的有机金属试剂而言，有机硼试剂对醛基、酯基、氧基、硝基、疑基等在内的多种活性官能团兼容性好，受空间位阻影响不大、产率高以及芳基硼酸原料來源广泛且容易制备，而且对空气、水不敏感等优点而得到普遍应用的Aiyl-Aryl键偶联方法，是现代有机合成最重要的手段之一，被应用到很多有机分子的合成领域Pl。

目前，对该反应的研究主要集中在反应底物的拓展、寻找新的催化体系、减少或不使用复杂昂贵的配体，优化反应体系、使用新的实验技术如微波、无溶剂操作等方面。

另外，过渡金属催化的碳（SP2）-碳和碳（SP2）-杂催化偶联反应，通常都需要使用各种结构复杂的配体來提高催化剂的催化活性，过去二十年來，富电子的含麟（磷）配体、卡宾配体、含氮配体以及其它含杂原子配体的使用得到了较快发展,使得Suzuki-Miyama偶联反应也取得了重大突破。

但是，锂催化剂价格昂贵，線有毒性，并且对于许多配体或催化剂体系而言，存在着结构复杂、制备条件苛刻、容易失活及反应后难以回收使用的问题，这就使其应用于大规模反应受到了很大的限制。

因此，开发价廉易制备的配体或催化剂体系，使其能够具有温和的催化反应条件、足够高的反应活性，降低催化剂的用量，扩展偶联反应应用范围,也是目前催化偶联反应中迫切需要解决的问题。

1-2耙催化Suzuki-Miyaura偶联反应研究进展

1.2.1Suzuki-Miyaura偶联反应机理

对Suzuki-Miyaura偶联反应目前公认的机理如Fig.1.5所示。

在一个催化循环过程中，通常涉及到氧化加成-转金属化-还原消除这一系列步骤，尽管每一步都涉及到其它一些具体的过程，例如配体交换等等，但这些步骤的中间体己经被证明确实存在。

其它由Ni（O）、Fe⑴等催化的交义偶联反应也通常具有类似的催化循环©I。

Pd（H）

1.2.2含麟配体耙催化体系

Pd（PPh3）4是最早应用于Suzuki-Miyauia偶联反应的憐配体催化剂，其热稳定性好，在反应中不易分解，其它的配体有n-Bu3P>（MeO）3P、PCy3以及双齿憐配体Ph?

P（CH2）2PPh2（dppe）、Ph2（CH2）3PPli2（dppp）、Pli2（CH2）3PPli4（dppb）,Ji-（C5H4）2Pli2PFe（dppf）等。

但由于这些配体对水比较敏感，副产物多，反应操作需在氮气保护下进行并且催化剂用量较高（1-10mol%）,而且难以回收，若应用于大规模反应则成本太高。

1998年Fu等发现Pd2（dba）3/P（t-Bu）s做催化剂，较广范围（包括给电子的）的氯代芳烧与缺电子、电中性和给电子的芳基硼酸在80°C发生Suzuki反应，均可得到良好的产率（Fig.1.6）o但是，在实际应用过程中三烷基麟配体对空气十分敏感，很容易被氧化而失去配位能力，锂催化剂就会失去相应的高催化活性。

所以,有机麟/耙配合物催化的偶联反应一般都需要在惰性气体保护下进行，从而给实际操作带來很大困难。

为了解决这一问题，Fu等乂提出简单而有效的策略：

通过磷的质子化作用将对空气敏感三烷基麟转化成的在空气中可以稳定存在的磷盐。

实践证明在Suzuki-Mivauia偶联反应中对空气稳定的[（t-Bu）3PH]BF4是对空气敏感三烷基麟的有效替代物0】。

R2=CF3,H,Me,OMe.

图1.6三（二苯基亚甲基丙酮）合二耙/三叔丁基瞬催化的Suzuki-Miyaura偶联反应

Fig.1.6Pd2（dba）3/P（t-Bu）3catalyzedSuzuki-Mivauiacouplingreaction

Buchwald课题组对于联苯结构的二烷基单麟配体2-ll（Fig.l.7）用于Suziiki-Miyama偶联反应，进行了全面的报道，发现非常低的催化剂负载量能有效的催化含氮、氧和硫的杂芳基卤代物或大位阻芳卤与含氮、氧和硫杂环芳基硼酸或乙烯基硼酸的偶联反应©I。

图1・7人位阻的联苯型瞬配体

Fig.1.7Hmdeiedbiaiylphosphuieligands

2000年，Beller等报道了原位锂催化体系，在体系中采用麟配体，用Pd（OAc）2/P（OR）3能高效地催化不活泼的漠代芳桂的偶联（TON：

8.2x105）,同时实现了氯代芳炷进行偶联反应。

实验发现：

偶联反应成功的关键因素是合适的碱性条件（如：

CsF）及Pd/P的配比［2叭

后來该组以烯丙基醍、烯丙基胺、四甲基二烯基二硅氧烷分别与PdPCys反应生成1,6—二烯Pd（0）单麟配合物12-16（Fig.1.8）,催化氯代芳烧的Suzuki-Miyaura偶联取得了好的结果。

例如在0.05mol%的16催化下，100。

。

时在THF中，KF和K3PO4存在下2-氧基氯苯、氯苯、4-甲氧基氯苯与苯基硼酸反应22h,产率分别达到97%、87%和72%f27k

Santelli等人报道了一种新型四齿磷配体Tedicyp（Fig.l.9）,能高效地催化活化氯代芳炷的Suzuki-Miyaura偶联反应。

作者认为四个二苯基磷基位于环戊烷的同一面，与耙配位紧密，增加了催化剂体系的稳定性［绚。

2004年，Colacot等报道了空气中稳定、高效的催化剂Cp2Fe（PR2）2PdCl2（R=i-P「t-Bu）18应用于富电子和大位阻的氯代芳烧的Suzuki-Mivauia偶联反应（Fig丄10）〔29】。

图1.10二茂铁双瞬的氯化耙配合物催化Suzuki-Miyaura偶联反应

Fig.1・10Cp2Fe（PR2）2PdC12catalyzedSuzuki-Miyauiacouplmgreaction

Veikade等制备了一系列新型大空间位阻的双环笼状配体19a-19f,筛选出具有高催化活性的配体19d。

Pd（OAc）2/19d体系能有效地催化漠代芳如氯代芳炷与苯硼酸的Suzuki-Miyauia偶联反应，取得分离产率大于90%卩°】。

19a:

R=Methyl19b:

R=Ethyl19c:

R=i-Propyl19d:

R=i-Butyl19e:

R=neo-Pentyl19f:

R=4-Pyridyl

Br

T

B（OH）22・0mol%Pd（OAc）2

0

+A"m"%咖ndAfyV=VBu<

12.0equlv.CsCO3\=/

Bul图1.11

Toluene,rtor80°C

双坏三胺麟配体/Pd（OAc）：

催化Suzuki-Miyaura偶联反应

Fig.1.11Bicyclictrianiiiiophosphmeligands/Pd（OAc）2catalyzedSuzuki-Miyauiacouplmgreaction

虽然含麟的Pd催化剂体系在Suzuki-Miyaura偶联反应中取得了很大的进展,英至通常反应很困难的富电子氯代芳炷为底物时也能被成功地催化。

但是，由于有机磷配体对空气十分敏感，很容易被氧化而失去配位能力，有机麟-锂催化体系就会失去相应的高催化活性。

所以，有机磷耙配合物催化的偶联反应一般都需要在惰性气体保护下进行，从而会很大程度上限制该类催化剂的广泛应用。

因此,发展无麟的对空气和水都不敏感的催化剂具有十分重要的研究意义和应用前景[31-33]。

1.2.3N•杂环卡宾耙催化体系

具有亲核性的N-杂环卡宾（N-NHC）配体被认为是具有两电子给予体而乂儿乎没有反馈兀-键的、中性的优良有机配体由于其较高的富电子性及良好的稳定性及配位性能，这一特性与给电子的麟配体相似，可称之为“仿磷配体”〔珂。

这类配体与锂配位牢固，Pd-NHC键的稳定性降低了过量的配体的使用，而且这类配体的富电性特性加快了氧化加成基元反应的速率，其立体位阻乂有利于形成单卡宾物种，提高了还原消除基元反应的速率。

与麟配体相对而言，NHC具有合成工艺简单，稳定性高等特点。

因此，在Suzuki-Miyaura偶联反应中的应用

也取得了一定的进展。

但是从实用的角度看，它同样存在着化学性质不稳定，成本高等缺点。

图1.12N-杂环卡宾配体

Fig.1.12A^-NHCligands

1998年，Hemnann等发现化合物20在甲苯/120°C/K2CO3条件下，可催化澳代芳桂和缺电子的氯代芳桂的Suzuki-Miyauia偶联反应卩习。

Nolan等报道了在1.5mol%Pd2（dba）3/1.5mol%卡宾21dioxane/Cs2CO3/80°C条件下，4-氯甲苯与苯基硼酸的偶联反应，可得到59%分离产率。

考虑到卡宾21遇空气和水都不稳定[殉，他们乂制备了咪哇盐22,原位生成卡宾，与不同的锂源一起组成催化体系，Pd（OAc）2/22a,Pd2（dba）3/22b的催化体系能催化带各种取代基和有位阻的氯代芳烧与芳基三氟甲基磺酸酯的偶联反应3】。

Alteiilioff等发展了一种催化体系，在催化量叔丁醇钠存在下，用KHTHF处理咪n坐盐23原位生成N-杂环卡宾配体，以Pd（OAc）2为锂源，室温下可高效地催化氯代芳桂与芳基硼酸的偶联，生成具有较大位阻的联苯类化合物[殉。

Ozdemii等制备了含饱和咪卩坐环的漠化二烷基咪卩坐盐LHX（24a-d）o在反应中原位生成卡宾，和Pd（0Ac）2催化氯代芳烧与苯基硼酸的偶联，反应无诱导期。

以1.5mol%LHX配体24d/1.5mol%Pd（OAc）2为催化剂，K2CO3/dioxane/60°C条件下，4-甲氧基氯苯与苯基硼酸反应2h,可以95%的产率得到偶联产物卩9】。

2002年Hemnann等人通过配体交换反应制备出了金刚烷基卡宾耙配合物25和26,当配合物25用于催化4-氯甲苯与苯硼酸的偶联反应时，仅仅获得20%的转化率；而配合物26在室温条件下可以高效地催化各种氯代芳烧与芳基硼酸的Suzuki-Miyauia偶联反应，产率在75-99%[40]o

dioxine,RT

Yield:

75-99%

图1.13M金刚烷基卡宾耙配合物催化氯代芳烧Suzuki-Miyaura偶联反应

Fig.1.13A^-AdaniantylNHC-PdcomplexcatalyzedaiylclilondesSuzuki-Miyauracouplmg

reactions

2003年Nolan等人利用带有六元环状卡宾锂配合物27a和27b催化氯代芳烧与芳基硼酸的Suzuki-Miyauia偶联反应。

配合物27a在室温条件下用异丙醇做溶剂在较短的反应时间内（50-120min）,可以有效地催化各种氯代芳炷（其中包括邻位有一定空间位阻的氯代芳烧）与芳基硼酸的Suzuki-Miyaura偶联反应，产率在77—95%的。

Yield:

77-95%

图1.14六元环状卡宾耙配合物催化氯代芳烧Suzuki-Miyaura偶联反应

Fig.1.14Six-cycliccarbenepalladiumcomplexcatalyzedSuzuki-Miyauracouplmgreactions

1.2.4环耙化合物催化体系

环锂化合物是一类分子内通过一个或两个中性给电子原子所稳定的含有Pd-C键的环金属化合物。

其形成条件是分子内部存在能与金属配位的基团，通过配位使相邻碳键活化，实现碳与金属键合，形成一类具有C-Mo键的四元、五元、六元或更大环螯合物［42】。

环耙化合物由于具有容易制备、对热和空气稳定、活性较高、寿命较长等优点，被认为是适合循环使用的催化剂。

在这一领域的最初应用是由Beller.Henmami等于1995年发现热稳定的环锂化合物28在催化苯基硼酸与4-乙酰基氯苯、4-甲氧基漠苯、4-乙酰基澳苯的偶联反应时有较好的催化效果，TON值分别达到2100、7600和74000〔均。

后來Bedford>Hazelwood等人合成了几种钳形化合物29和P、O环锂二聚体30a-d,在催化带给电子取代基的4-甲氧基漠苯与苯基硼酸的偶联反应时，都表现出较好的催化效果,催化剂30a-d的TON分别为3xl04,2.9xlO5,2.6xlO6,4.2x106H4,45］。

不久Cole-Hanulton等人用Pd与麟配体形成的环耙化合物31在催化Suziiki-Miyama偶联反应中也表现出了很好的催化活性〔呦。

当然，具有较好催化活性不仅仅局限于P-供电配体邻位环锂配合物，最近一些化学家研究发现N-供电配体环锂配合物32a也可用于催化漠代芳炷代物的偶联反应。

值得一提的是，Milstein等合成了在空气中稳定存在的亚胺环锂二聚体，在空气中应用33a催化给电子的澳代芳炷和苯基硼酸的偶联反应可以得到高于105的TON值〔49】。

亚胺是有效的有机配体［47的。

同时Najem等人也合成了一系列对空气和水稳定的亲水性环耙肪衍生物34a-c,在有机相和水相中都能有效催化澳代芳炷或氯代芳烧与苯基硼酸的偶联。

其中配合物34b在水相中能够催化氯代芳桂的Suzuki-Miyauia偶联反应，并且在添加TBAB后,TON值达到9000,而TOF值达到3850阿】。

Dupont和Monteiio等人发现在空气中稳定存在的无憐型含硫环锂化物35能够较好地催化4-甲基澳苯和苯基硼酸的偶联反应。

并且在室温下催化漠代芳炷及活化氯代芳桂的Suzuki-Miyauia偶联反应时，分离产率大于90%卩2】。

Bedford等合成了含胺及亚胺的环耙化二聚体及其麟加成物36和37,发现在催化氯代芳炷和苯基硼酸的偶联反应中表现出非常好的反应活性〔旳。

最近，该课题组报道二聚体30和38与三环己基麟形成相似的加成物这是目前所知文献报道的最好的催化氯代芳烧的偶联反应的催化剂之一曲习。

Liu等合成了含六元螯合环的环耙化二聚体39及其麟加成物40,发现以K2CO3为碱，在回流的乙醇中，39a和39b催化4-甲基漠苯和苯基硼酸的偶联反应TON值可达lO^k

Wu等人于1994年首次报道了二茂铁亚胺环耙类化合物41的合成，并于2001年将其应用于漠代芳烧中的Suzuki-Mivauia偶联反应，获得了较好的产率[57,58]

O

图1・16亚胺环耙配合物

Fig.1・16Iimnecyclo-palladiumcomplexes

在研究含氮配体与锂盐形成的络合物对Suziiki-Miyaura偶联反应的催化活性中，亚胺（Schiffbase）类配体得到较多关注，Caicia-Ruano等报道了配体42与醋酸锂形成endoS（C=N在环内）含C-Pdb键五员环配合物43（Fig.1.17）,将其应用到Suzuki-Miyaura偶联反应，取得了很好的效果〔刃】。

反应式1.17亚胺坏耙配合物的合成

Fig.1・17Preparationofmuiiecyclo-palladiumcomplexes

环锂化合物根据金属核的数目分为单核环锂化合物和双核环锂化合物a】。

在没有其它配体存在时一般生成双核环锂化合物，而在有其它配体存在的条件下则解离生成单核环锂化合物。

单、双亚胺配体与锂形成的环锂二聚体配合物，在常见的有机溶剂中通常难以溶解，通常加入其它配体将其解聚为单体以便于常规波谱鉴定或用于其它有机合成。

用于解聚的配体有：

胺、卩比噪、卩比哩、三苯麟、乙酸丙酮等。

图1.18双核和单核环耙配合物

Fig.1・18Dmuclearandmononuclearcyclopalladat

具有多配位中心的亚胺配体，其配位中心可处于一个或多个芳环上。

1996年Chakladai'.Vila等利用对苯双亚胺合成了具有对称结构的环耙配合物的⑹】。

Chepiakov等研究发现，亚胺环锂化合物在Heck及Suzuki-Mivaura偶联反应中都有良好的催化活性。

作考认为亚胺环锂化合物中配体只是作为耙的载体，和活性并无太大的关系，因此没有必要去设计复杂的配体，而廉价的含N化合物（席夫碱、肪、节胺等）是最好的选择［62】。

1.2.5含氮配体耙催化体系

麟配体/耙催化体系的的确具有很高的反应活性，但憐配体自身存在合成困难、具有毒性，价格相对昂贵，对空气和水敏感，严格要求无水无氧实验操作等问题，并且在反应过程中P-C键在高温时会发生断裂，容易生成副产物，给产物的分离带來麻烦。

这些问题的存在不仅给实际操作带來很大困难同时对环境造成污染。

近年來，为了克服麟配体的缺陷，一些非憐配体的使用在一定程度上克服了麟配体的不足，其中含氮配体是比较重要的一种回］。

因此，关于筛选在空气和水中可以稳定存在、反应条件温和，并且经济高效的配体或高效环保的催化体系的研究引起了科研工作者的重视，这几年取得了很多突破。

一些氮配体（如N-杂环卡宾）是非麟配体中重要成员，引起了人们的重视，实践证明含氮配体同样可以有效地稳定活化过渡金属催化剂。

（1）噁卩坐类配体

2002年，Boykin等人合成了一系列含有卩坐II林环的单齿配体45a-f以及双齿配体46和47,用Pd（OAc）2作为锂源，在80°C下原位催化Suzuki-Miyauia偶联反应，结果发现配体的空间结构以及配体上的取代基的电子效应对偶联反应有着明显的影响。

当配体45e和45f苯环上的取代基团R为吸电子基时（如:

-CN和-NO?

）催化活性明显好于苯环上带有供电子基团的配体45a-do而对于双齿配体46和47來说，用47作为配体时，催化剂的催化活性要好于醴咻环上N-邻位有一定空间位阻的配体46。

而配体47与配体45e和45f相比较，催化漠代芳烧的偶联反应中效果也是最好的，产率在75-99%之间。

但是需要2mol%的Pd（OAc）2，催化剂用量较高［獨。

Pd（OAc）2（2mol%）

Yield:

75-95%

47（2mol%）

CS2CO3

dioxane,80°C

图1.20噁卩坐类配体/Pd（OAcL催化的Suzuki-Mivaura偶联反应

Fig.1.20Oxazoleligands/Pd（OAc）：

catalyzedSuzuki-Miyauracouplmgreactions

Gade等设计了一种新型钳状二噁呼毗咯配体48。

该配体在与PdCl2（COD）反应后生成了三个氮原子配位的配合物49。

由于三个氮原子与锂配位，耙原子具有较高的电子云密度，氧化加成反应速率大幅度提高。

该配合物催化4-乙酰基漠苯和4-甲氧基澳苯与苯硼酸的Suzuki-Miyauia偶联反应TON值分别达到82000和54000o分别在70弋或110£的温度下催化其它漠代芳烧与苯硼酸的偶联反应时，产率在54-97%之间QI。

2006年，Lee合成了含有二茂铁结构单元的二噁I坐双齿配体，与PdCb配位后形成配合物50（顺式）和51（反式）两种。

但是它们用于催化Suzuki-Mivauia偶联反应的效果没有明显差别。

其中配合物50能够有效地催化漠代芳炷的偶联反应，而对于催化活化的氯代芳炷4-氯苯乙酮与苯硼酸的偶联反应，在80£下仅获得26%的产率，即使反应温度提高到110°C,反应产率也没有明显提高，仅为45%的产率［殉。

（2）胺类配体

2003年Boykin利用二环己基胺（CyzNH）与醋酸耙制得fra/75-Pd（OAc）2（Cy2NH）2o这个催化剂，在室温下可以实现带吸电子基团澳苯的Suziiki-Miyauia偶联反应。

提高反应温度至80£时，可以实现带供电子基团漠苯的Suzuki-Mivaura偶联反应，例如4-甲氧基漠苯就可以有94%的产率回】。

图1.23二坏己基胺的醋酸耙配合物催化Suzuki-Miyaura偶联反应

Fig.1.23Suzuki-MiyauracouplingreactionscatalyzedbyZm//5-Pd（OAc）2（Cy2NH）2

三乙烯二胺53（DABCO）也是含氮的简单二胺化合物，Li等把该化合物与醋酸耙组成催化剂体系应用于碘代芳烧、澳代芳炷和一些活性较高的氯代芳炷的Suzuki-Miyaura偶联反应,结果发现该催化体系具有较高的催化能力。

在丙酮中,110°C下催化碘苯与4-氯苯硼酸的Suzuki-Mivaura偶联的TON值达到了950000［殉。

当以PEG400【69］或PEG-400/水（V:

V=1:

5）做溶剂,在加入添加剂TBAB后，可以实现氯苯的偶联反应产率为70%。

2001年Nolan课题组报道了将一系列的DAB-R（二氮杂丁二烯）类化合物54-60作为配体与Pd（OAc）2（3mol%）作为有效的原位催化体系用于催化卤代芳炷与苯硼酸的偶联反应。

研究发现配体上取代基团的电子效应对催化

Suzuki-Miyauia偶联反应有明显的影响，当配体上R基团为供电子性的烷基时,催化活性大大提高，所得的产率也得到相应的增加。

其中环己基二亚胺与二醋酸锂组成的催化体系催化活性最高，用于各种漠代芳基的Suzuki-Miyauia偶联反应时可获得90-99%的分离产率。

催化缺电子的氯代芳炷时也能得到较好的产率，而对于富电子的氯代芳烧结果较差，这可能与烷基强的给电子能力有关。

当R基为金刚烷55作配体时产率可达到93%,R为芳基时效果稍差。

这是一种效果很好的新型非麟配体。

但是反应过程中Pd（OAc）2的用量较高（3mol%）［7。

】。

图1.25席夫碱配体/Pd（OAc）2催化Suzuki-Miyaura偶联反应

Fig.1.25Suzuki-MiyauiacouplmgreactionscatalyzedbySchiffbaseligands/Pd（OA