注射用水系统验证.docx
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注射用水系统验证
技术标准
题目:
注射用水验证方案
版本号:
制订部门:
制造部
参与部门:
制造部、质量部、液体制剂车间、化验室
验证方案制订
部门
姓名
日期
制造部
验证方案审核
部门
姓名
日期
质量部
验证方案批准
部门
姓名
日期
质量部
概述
1.验证目的
2.验证范围
3.验证内容
4.人员和职责
5.偏差和漏项
6.验证周期
7.结果与评价
概述
液体制剂车间注射用水系统是在旧有注射用水系统（已验证）基础上增加回来改造而成。
主要设备基本情况如下：
1、多效蒸馏水机1台
位号
设备净重
设计压力
工作压力
工作温度
厂家
2、注射水贮罐
位号
材质
公称容积
厂家
设计压力
最高工作压力
耐压试验压力
温度
设备的使用说明书及有关档案保存在质量部。
该制备系统2006年？
月安装经验证合格后投入使用，且进行过再验证，验证结果表明制水系统运行稳定，水的质量符合《中国药典》注射用水质量标准，满足工艺需求。
车间洁净室内的注射用水管道经重新安装，本次验证在对制水部分和使用点进行性能确认前，对洁净室内的注射用水管道进行材质和安装的确认。
1．验证目的：
为确认该注射用水系统能够正常运行，设备各项性能指标符合生产工艺要求，确保生产出质量合格，稳定的注射用水，特制订本验证方案，对注射用水系统进行验证。
2.验证范围：
本验证方案适用于注射用水系统的验证。
相关文件
序号
文件名称
编号
存放地点
1
多效蒸馏水机使用SOP
质量部
2
注射用水检验操作规程
质量部
3
注射用水质量标准
质量部
4
注射用水管理规定
质量部
3.验证小组人员及责任
3.1、验证小组人员：
成员分工
姓名
所在部门
职务、职称
责任
3.2、验证小组责任
3.2.1、验证小组组长：
负责验证方案起草，组织实施验证的全过程，验证结束写出验证报告。
3.2.2、验证小组组员：
分别负责本方案中具体工作。
3.2.3、实验室、实验员：
QC理化室及必须的检测仪器为本项目验证实验室
4．验证内容：
4.1．仪器、仪表的校正
目的：
检查纯化水系统中的仪器、仪表是否经过校验，是否在有效期内。
检查内容及结果如下表：
名称
使用地点
校正日期
有效期至
校正单位
结论
数显电导率仪
注射用水设备
压力表
注射用水设备
温度计
注射用水设备
PH计
制水间
检查人：
复核人：
4.2．设计确认
确认该系统设计方案通过审查，待定够的设备及管道对生产工艺适用性符合GMP要求。
内容
规定
结论
设计方案
由设计、咨询单位专家\本企业领导和专业技术人员进行审查和确认
选用管道
所选管道的性能符合GMP要求，适合生产工艺要求，易清洗消毒。
检查人：
复核人：
4.3.管道的安装确认
目的：
确认管路的安装是正确、可信赖的，包括在安装过程中的改变都符合工艺要求。
4.3.1 检查并确认焊接设备和操作人员符合要求；
项目
要求
检查结果
焊接设备
自动钨极惰性气体保护焊（TIG）焊机，准备足够的氩气
操作人员
操作人员持有效证件
检查人：
复核人：
4.3.2检查并确认输送管道、阀门的材质符合生产工艺和GMP要求；
检查项目
标准
检查结果
管道
材质
SS316L
管道外观
内、外抛光表面光滑、无可见凹凸。
规格
DN25
焊接
热熔式氩弧焊单面焊双面成形，并作钝化处理
阀门
不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀
检查人：
复核人：
4.3.3检查并确认所有管路是否安装稳固，横管是否按规定坡度0.1%倾斜；管道的安装无死角，肓管长度小于6倍管路直径。
项目
标准
检查结果
倾斜度
≤0.1%
盲管长度
≤150mm（6倍管径）
配液间
灌装间
检查人：
复核人：
4.3.4检查并确认管道焊接是否符合设计要求。
检查项目
检查结果
焊缝口外表面光滑、无裂纹或“砂眼”
焊缝处不允许有蓝色或黑色
不得出现气孔或碳化现象
检查人：
复核人：
4.3.5 管道压力测试。
标准：
管道通入自来水，加压至0.45MPa，保持10分钟，降至使用压力0.3MPa，保持30分钟，压力下降不超过0.02MPa/小时。
加压开始时间
压力到达时间
压力值
（MPa）
保压时间
（分钟）
最终压力值（MPa）
压降
（MPa/h）
检查结果：
检查人：
复核人：
4.3.6换热器冷却效果验证
换热器位置
冷却前水温℃
冷却后水温℃
结论
配液间
灌装
检查人：
复核人：
不开换热器的进冷冻水阀门，开使用点的注射用水，测量水温，再打开换热器的冷冻水阀门，测量经冷却后的水温。
4.3.7管道吹扫
新安装的输送管道通入氮气，控制管道内压力0.1～0.25MPa，进行管道的吹扫。
开始时控制氮气0.1MPa，用木锤在焊道处敲打，用力均匀，每处敲打10下，全部焊缝敲打过后，逐渐提高压力至0.25MPa，吹扫30分钟。
用白布在出口处检查，5分钟内无铁锈、灰尘和其它脏物为合格。
检查结果：
检查人：
复核人：
4.4.注射用水储罐及管道的清洗确认。
管路与注射用水储罐和泵组成闭合回路，进行清洗。
4.4.1 清洗方法
4.4.1.1预清洗：
用注射用水400L，循环清洗管道30分钟，从各使用点排除注射用水。
4.4.1.2碱洗：
在注射用水储罐内配制1%氢氧化钠溶液共400L，启动注射用水循环泵，循环清洗管道30分钟，从各使用点排除碱液。
4.4.1.3清洗：
注射用水储罐内加入注射用水，循环清洗管道，从各使用点排除注射用水。
用广泛pH试纸测试使用点洗涤水PH值，应与注射用水的pH值与一致。
如不一致，应重复清洗，直至出水口洗涤水pH值与注射用水的pH相一致。
4.4.2清洗液（1%碱液）配制
物料名称
浓度（%）
体积分数
配比量（L）
合计配制量
液碱
30%
3.3％
13
400L
注射用水
——
96.7％
387
配制人复核人：
4.4.3清洗记录
操作时间
操作内容（注：
需要的项目在括号内打“√”，不需要打“-”）
1．往纯注射用水储罐内注入注射用水400L。
2．开循环泵，循环30分钟使用点、储罐内的水，（）通知各岗位打开各使用点的阀门，排尽使用点、储罐内的水。
排尽后关闭使用点的阀门。
3．往注射用水储罐内加入1%氢氧化钠溶液400L。
4．开循环泵，循环30分钟使用点、储罐内的水，（）通知各岗位打开各使用点的阀门，排尽使用点、储罐内的水。
排尽后关闭使用点的阀门。
5．往注射用水储罐内注入注射用水400L。
6．开循环泵，循环30分钟使用点、储罐内的水，（）通知各岗位打开各使用点的阀门，排尽使用点、储罐内的水。
排尽后关闭使用点的阀门。
7．再次往注射用水储罐内注入注射用水400L。
8．开循环泵，循环30分钟使用点、储罐内的水，（）通知各岗位打开各使用点的阀门，排尽使用点、储罐内的水。
排尽后关闭使用点的阀门。
9．往注射用水储罐内注入注射用水，用广泛pH试纸测试各出水口的pH值。
10．（）各使用点pH值检测合格，清洗完成。
（）各使用点pH值检测不合格，重复步骤7-9，最终清洗完成时间，重复次数次。
操作人：
复核人：
4.4.4清洗效果检查（pH检测）结果：
用水点
总出水
总回水
配液间
灌装间
清洗效果检查
检查结果：
检查人：
复核人：
4.5.注射用水储罐及管道的钝化确认。
4.5.1钝化方法
4.5.1.1酸液钝化：
在注射用水储罐内配制钝化液400L,（注射用水77％，硝酸20％，氢氟酸3％）启动注射用水储罐循环泵，循环清洗管道30分钟，同时打开各使用点阀门排放钝化液。
排完后，关闭阀门。
4.5.1.2清洗：
注射用水储罐内加入注射用水，循环清洗管道，从各使用点排除注射用水。
用广泛pH试纸测试使用点洗涤水PH值，应注射用水的pH值与一致。
如不一致，应重复清洗，直至出水口洗涤水pH值与注射用水的pH相一致。
4.5.2钝化液的配制
物料名称
浓度（%）
体积分数
配制量（L）
合计配制量
硝酸
60%.CP
20％
80
400L
注射用水
——
77％
290
氢氟酸
3％
12
配制人：
复核人：
4.5.3操作记录
操作时间
操作内容（注：
需要的项目在括号内打“√”，不需要打“-”）
1．往注射用水储罐内加入钝化液400L。
2．开循环泵，循环储罐管道内钝化液30分钟。
（）通知各岗位打开各使用点的阀门，排尽使用点、储罐内的钝化液。
排尽后关闭使用点的阀门。
3．往注射用水储罐内注入纯化水400L。
4．开循环泵，循环30分钟使用点、储罐内的水，排尽使用点、储罐内的水。
排尽后关闭使用点的阀门。
5．再次往注射用水储罐内注入纯化水400L。
6．开循环泵，循环30分钟使用点、储罐内的水，（）通知各岗位打开各使用点的阀门，排尽使用点、储罐内的水。
排尽后关闭使用点的阀门。
7．往纯化水储罐内注入注射用水，用广泛pH试纸测试各出水口的pH值。
8．（）各使用点pH值检测合格，清洗完成。
（）各使用点pH值检测不合格，重复步骤5-7，最终清洗完成时间，重复次数次。
操作人：
复核人：
4.5.4效果检查
4.5.4.1洗涤水pH值检查
用水点
总出水
总回水
配液间
灌装间
清洗效果检查
检查人：
复核人：
4.5.4.2洗涤水澄明度检查
从各用水点取洗涤水200ml,3瓶，按照《澄明度检查法》进行检查。
合格标准：
应符合《无菌室内设备和工器具清洗标准》。
使用点
总出水
总回水
配液间
灌装间
检查结果
检查人：
复核人：
4.6.注射用水输送管道的消毒确认
4.6.1消毒方法：
使用流通纯蒸汽灭菌30分钟。
4.6.2消毒操作
操作时间
操作内容（注：
需要的项目在括号内打“√”，不需要打“-”）
1．（）通知各岗位打开使用点的阀门，（）排放储罐内的水。
2．储罐内的水排尽。
3．开纯蒸汽。
4．储罐内温度达到100℃，且呼吸器有蒸汽喷出。
保持30分钟，关蒸汽。
5．（）通知各岗位关闭各使用点阀门。
操作人：
复核人：
4.6.3消毒效果检查：
用经180℃灭菌的西林瓶取冷凝水3瓶检测微生物限度。
按《微生物限度检查法》进行检验，应为0CFU/10ml。
检测点
总出水
总回水
配液间
灌装间
检查结果
检查人：
复核人：
4.7．运行确认
目的：
评价该系统设备能在允许的范围内运行，并符合文件上的功能要求和设备的用途。
4.7.1设备控制功能
目的：
按照制造商提供的说明书，测试注射用水系统的按钮、开关和指示器是否达到规定的结果。
4.7.1.1开关测试：
测试功能
规定
确认结果
电源开关
按动ON/OFF开关，控制电源接通与断开
注射用水增压泵
按动ON/OFF开关，控制注射用水增压泵启动与关闭
检查人：
复核人：
4.7.1.2指示器测试：
测试功能
规定
确认结果
数显电导率仪
应能显示0-20μs/cm值
压力表
应能显示0-1MPa
压力表
应能显示0-1.6MPa
压力表
应能显示-0.1-0.3MPa
温度计
应能显示0-130℃
数显PH计
应能显示0-14PH
检查人：
复核人：
4.7.2水泵运转测试
目的：
按照制造商提供的说明书，检查水泵的运转是否达到规定的结果。
测试功能
规定
确认结果
注射用水增压泵
通电后，水泵转向符合其外壳指示的方向指示标示
检查人：
复核人：
4.7.3产水量的确认
方法：
向注射用水储罐内注水，并记录流量和时间，频次为3次，间隔时间不少于一天。
设计标准：
产水量为m3/h。
日期
流量（m3/h）
供水压力
开始注水时间
结束注水时间
时长
注水量m3
产水量m3/h
结论
检查人：
复核人：
4.7.4过滤器完整性测试
检测过滤器的完整性，确保除菌效果。
过滤器安装位置
材质
测试结果
配液使用点
灌装使用点
进无菌室滤柱
检查人：
复核人：
4.8性能确认
4.8.1注射用水的初期验证
注射用水系统按照设计要求安装、调试、运转正常后即可进行验证。
先记录水处理系统开始运行的日期、贮水罐注水及排放的日期、贮水罐投入使用的日期和水温；记录管道分配系统的冲洗日期、使用点和回水总管的水温。
验证需3周，包括3个验证周期，每个验证周期为一周。
4.8.1.1取样频次及检测指标
4.8.1.1.1注射用水贮水罐
4.8.1.1.1.1每个验证周期的第一天在贮罐中注满同一批号的注射用水并脱离制备装置，在验证期间不得有新的注射用水流入贮罐。
4.8.1.1.1.2每个贮罐的验证周期为7天，共进行3个周期的验证。
4.8.1.1.1.3一个验证周期每天测试贮罐中注射用水的微生物及细菌内毒素（热原）的指标，每个验证周期测一次化学指标。
4.8.1.1..2分配系统：
验证周期同贮水罐，也是3个周期。
4.8.1.1.2.1每个使用点严格按照使用点标准操作规程进行操作、取样，每天需测微生物和细菌内毒素（热原）指标，每周测一次化学指标。
4.8.1.1.2.2总回水管每天需测试微生物、化学和细菌内毒素（热原）指标。
若总回水管没有测试口，则以管路系统的最后一个用水点代表总回水管。
4.8.1.2注射用水合格标准
应符合Q00C001《水质量标准》对注射用水的要求。
4.8.1.3重新取样
由于取样、化验等因素影响，有时会出现个别点水质不合格的现象，这时必须考虑重新取样化验。
4.8.1.3.1不合格的使用点再取一次样。
4.8.1.3.2重新化验不合格的指标。
4.8.1.3.3重测该指标必须合格。
4.8.1.3.4注射用水使用点操作方法验证
4.8.1.3.4.1文件要求：
注射用水使用点标准操作规程。
4.8.1.3.4.2使用点操作验证：
注射用水使用点消毒后，每天轮流在使用点不使用1天、2天、3天……7天后取样，取样时按标准操作规程操作，在全开出水阀门出水1分钟后取样，测定微生物、细菌内毒素，应符合注射用水标准。
4.8.2注射用水的后期验证
注射用水的后期验证应根据日常监控计划（见下表）完成取样和测试。
该阶段紧接着初期验证，持续一年时间。
积累所有数据后，对数据进行偏差分析，并对各指标进行趋势分析，对一年的运行情况进行总结、评价，并追加到初期验证的报告中。
注射用水日常检测计划
采样点
测试状态
采样频次
监控指标
总回水管
生产
每天一次
化学、微生物、细菌内毒素（热原）
各使用点每天轮流采样
生产
每周一次
微生物、细菌内毒素（热原）
注射用水贮罐
生产
每批
化学、微生物、细菌内毒素（热原）
洁净蒸汽冷凝水
生产
每周
化学、微生物、细菌内毒素（热原）
4.8.3注射用水前期验证及后期验证的合格标准
注射用水水质分析主要是热源、温度及电导率及微生物指标。
合格标准及分析方法均按Q00T007《工艺用水检验操作规程》及Q00C001《水质量标准》执行。
4.8.4水质监控及检验周期的确认
根据设计和使用情况连续监控三个周期，每个周期为一个星期。
取样计划：
总送水口、总回水口每天取样一次；各使用点每周取样一次。
监测项目：
总送水口、总回水口按中国药典注射用水全检；各使用点按中国药典纯化水项目全检并检测电导率和TOC值，以确认在日常监控中各使用点按TOC法检测是合理的。
监测标准：
符合中国药典标准，TOC≤？
？
pm，电导率？
？
s/cm。
重新取样：
由于取样、检验等因素，出现水质不合格时，在不合格取样点重新取样检验不合格项目一次，重测这个指标必须合格，如不合格则出具不合格报告，通知有关部门处理。
注射用水系统水质检测记录
日期
取样点
全检
TOC
电导率
结论
总送水口
总回水口
配液间
灌装间
检查人：
复核人：
4.9.注射用水储罐及管道消毒周期的确认
从化学和微生物学角度证实在规定的消毒周期内，注射用水储罐及管道不会对注射用水造成污染。
管理规定中规定注射用水消毒周期为一星期，根据消毒后第一次细菌总数检测和消毒周期内的最后一天水质细菌总数检测对比来证实规定的周期是合理的。
取样点
消毒周期内的第一天
消毒周期内的最后一天
日期
细菌总数
全检
日期
细菌总数
全检
总送水口
总回水口
配液间
灌装间
检查人：
复核人：
4.10．管道保温循环效果验证
在注射用水输送系统正常运行后，分别测试出水口和回水口的水温并记录，验证循环管道内注射用水温度在65℃以上。
每隔2小时记录1次温度，连续记录3天。
水点
时间
总出水口
总回水口
检查结果：
检查人：
复核人：
5、偏差和漏项
5.1.注射用水系统性能确认过程中，应严格按照系统标准操作程序、维护保养程序、取样程序、检验规程和质量标准进行操作和判定。
如果在验证过程中出现偏差，应做出合理解释或针对相应的偏差项目进行整改，并进行再验证。
当出现个别取样点注射用水质量不符合标准的结果时，应按下列程序进行处理。
5.1．1在不合格点重新取样，重检不合格项目。
5.1．2必要时，在不合格点的前后分段取样，进行对照检测，以确定不合格原因。
5.1．3若属于系统运行方面的原因，必要时报验证管理委员会，调整系统运行参数，或对系统进行处理。
5.2.如果在验证过程中出现漏项，应及时对遗漏项目进行补验证。
6.验证周期
每年进行一次，影响性能的系统改造或大修后进行全面的再验证。
7结果与评价
验证报告
验证项目名称
验证起至日期
验
证
工
作
负责验证部门
制造部
人员
参加部门
化验室
人员
质量部
人员
液体制剂车间
人员
检验部门
化验室
人员
验证结果报告概要：
结论：
验证小组：
年 月 日
验证小组负责人意见
签名 年 月 日
备注：
验证合格证书
验证项目
注射用水系统验证
验证要求及目的
检查注射用水系统验证，是否符合GMP规范。
验证报告编号
STP-PV03-002
验证报告名称
注射用水系统验证
该验证项目及报告已经审核无误，予以批准。
特此证明。
副总经理签字：
年 月 日
升级会员 