拉帕替尼说明书.docx

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拉帕替尼说明书

说明：

网上资料，包括两个版本的说明书，仅供参考。

【药品名称】

  通用名称：

甲苯磺酸拉帕替尼片

  商品名称：

甲苯磺酸拉帕替尼片（泰立沙）

  英文名称：

Lapatinibditosylate

  拼音全码：

JiaBenHuangSuanLaPaTiNiPian（TaiLiSha）

【要紧成份】甲苯磺酸拉帕替尼，N-（3-氯-4-（（3-氟苯基）甲氧基）苯基）-6-（5-（（（2-（甲磺酰基）乙基）氨基）甲基）-2-呋喃基）-4-喹唑啉胺二对甲苯磺酸盐。

【成份】

  分子式：

（C7H8O3S）

  分子量：

【性状】本品为黄色薄膜衣片，一侧平面，另一侧刻有凹陷GSXJG刻痕。

【适应症/功能主治】本品用于联合卡培他滨医治ErbB-2过度表达的，既往同意过包括蒽环类、紫杉醇、曲妥珠单抗（赫赛汀）医治的晚期或转移性乳腺癌。

【规格型号】250mg*10s

【用法用量】推荐剂量为1250mg，每日1次，第1～21天服用，与卡培他宾2000mg/d，第1～14天分2次服联用。

拉帕替尼，应每日服用1次，不推荐分次服用。

饭前1h或饭后2h后服用。

如漏服1剂，第2天不需剂量加倍。

怀胎级别D，妊妇禁用。

是不是通过乳汁分泌尚不清楚，哺乳期妇女应停止授乳。

老年人用药与年轻患者未发觉有明显不同。

未对肾脏严峻损害及透析患者做过临床实验，中重度肝损害的患者应酌减剂量。

【不良反映】临床实验中观看到的大于10%的不良反映要紧为胃肠道反映，包括恶心、腹泻、口腔炎和消化不良等，皮肤干燥、皮疹，其他有背痛、呼吸困难及失眠等[4]。

与卡培他宾合用，不良反映有恶心、腹泻及呕吐，掌跖肌触觉不良等。

个别患者可显现左心室射血分数下降，间质性肺炎。

其最多见之副作用为肠胃消化道系统方面的副作用，即是恶心、呕吐、腹泻等症状，其他还有皮肤方面的红肿、搔痒、疼痛，和倦怠等。

另外还有极少见可是严峻的副作用，包括心脏方面和肺部方面。

当病患显现二级（NewYorkHeartAssociation，NYHAclass2）以上的心脏左心室搏出分率（LeftVentricleEjectionFraction，LVEF）下降时，必需停止利用，以幸免产生心脏衰竭。

当LVEF答复至正常值或病患无症状后两个礼拜即能够以较低剂量从头用药。

与anthracycline类的化疗药品相较，拉帕替尼的心脏毒性为可逆的，不像anthracycline的不可逆性并有一生最多利用量，拉帕替尼并无一生最多利用量。

由于拉帕替尼是以肝脏CYP酵素系统代谢的药物，在利用其他具有诱导或是抑制CYP酵素的药物时，必需要注意剂量的调整。

妊妇一样不该该利用拉帕替尼，因为其怀孕毒性分类为D，因此若是没有绝对的需要或是对母体有极大的利益，不然不建议妊妇或育怀孕者利用。

【禁忌】对泰立沙和同类过敏患者禁用。

【注意事项】

1.左室射血分数降低。

2.肝毒性。

3.重度肝损害的患者。

4.腹泻。

5.间质性肺部/肺炎。

延长。

7.药物相互作用。

8.对驾驶和操作机器能力的影响。

【儿童用药】尚不明确。

【老年患者用药】尚不明确。

【妊妇及哺乳期妇女用药】有充分证据证明，在对孕初期妇女进行的充分严格的对照研究中未见到对胎儿产生损害（在其后6个月中也未见到危害证据）。

【药物彼此作用】在体外拉帕替尼片在医治浓度可抑制CYP3A4和CYP2C8，而且要紧由CYP3A4代谢，抑制此酶活性的药物能显著提高拉帕替尼的血药浓度。

酮康唑，每次g，2次/d，7d后可提高拉帕替尼AUC3～7倍，半衰期延长倍。

健康志愿者口服CYP3A4诱导剂，每次100mg，每日2次，3d后改成每次200mg，每日2次共用17d，拉帕替尼AUC降低72%。

拉帕替尼是P-糖蛋白的转运地物，抑制糖蛋白的药物可能增加该药的血药浓度。

【药物过量】尚不明确。

【药理毒理】 甲苯磺酸拉帕替尼片是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制表皮生长因子受体（ErbB1）和人表皮因子受体2（ErbB2）。

4种乳腺癌细胞株中BT474和SKBr3对拉帕替尼灵敏，半抑制浓度为25和32nmol/L，MDA-MB-468和T47D细胞株不灵敏，半抑制浓度在微摩尔级别级别，关于膀胱癌的2种细胞株，RT112（ErbB1和ErbB2高度表达）和J82（ErbB1和ErbB2低度表达），增强顺铂的疗效。

在多种动物均能抑制表皮因子驱动的肿瘤生长。

拉帕替尼对曲妥单抗耐药的肿瘤细胞株有效。

【药代动力学】二甲苯磺酸拉帕替尼片是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制表皮生长因子受体（ErbB1）和人表皮因子受体2（ErbB2）。

4种乳腺癌细胞株中BT474和SKBr3对拉帕替尼灵敏，半抑制浓度为25和32nmol/L，MDA-MB-468和T47D细胞株不灵敏，半抑制浓度在微摩尔级别级别，关于膀胱癌的2种细胞株，RT112（ErbB1和ErbB2高度表达）和J82（ErbB1和ErbB2低度表达），增强顺铂的疗效[1]。

在多种动物均能抑制表皮因子驱动的肿瘤生长。

拉帕替尼对曲妥单抗耐药的肿瘤细胞株有效[2]。

口服吸收不完全，而且个体不同较大，约4h后达到最大浓度（Cmax），半衰期24h，每日给药后6～7d达到稳态。

天天给药1250mg，Cmax为μg/ml～μg/ml），血浆浓度时刻曲线下面积（AUC）为μml～56μml）。

分开服用较每日1次AUC增加一倍，与食物同服，AUC增加3～4倍[3]。

拉帕替尼与白蛋白及α1酸糖蛋白结合率高（>99%），体外研究[4]证明，拉帕替尼是乳腺癌抗癌蛋白转运及P-糖蛋白的底物。

单剂量终末半衰期为h，多次给药后，有效半衰期延长至24h，要紧由在肝脏中被CYP3A4和CYP3A5代谢，小部份由CYP2C19和CYP2C8完成。

肾脏排泄极微，粪便中回收率约为口服剂量的27%。

【贮藏】遮光，密封保留。

【包装】10片每盒。

【有效期】36 月

【批准文号】H

【生产企业】GlaxoGroupLimited

TYKERB（拉帕替尼[lapatinib]）片利用说明书2010年1月修改版

标签：

分类：

泰克布TYKERB（拉帕替尼[lapatinib]）片利用说明书2010年1月修改版

公司：

史克必成（SMITHKLINEBEECHAM）

修改说明书史：

01/29/2010修改说明书；01/29/2010修改说明书；01/29/2010新或修改适应证；07/07/2008修改说明书；08/20/2007修改说明书；4/27/2007修改说明书；03/13/2007批准说明书

处方资料重点

这些重点不包括安全和有效使用泰克布的所有资料。

请参阅下文见泰克布完整处方资料。

美国初始批准：

2007优先审评

---------------------------最近重要修改-------------------以红色标记

适应证和用途。

（1）01/29/2010

剂量和给药方法。

（2）01/29/2010

禁忌证。

（4）01/29/2010

----------------------------适应证和用途--------------------

泰克布，一种激酶抑制剂，适用于与下述联用：

（1）

（1）卡培他滨，为晚期或转移乳腺癌其肿瘤过表达HER2和已接受既往治疗包括一种蒽环类药物，一种紫杉烷，和曲妥珠单抗患者的治疗。

（2）来曲唑为激素受体阳性转移乳腺癌过表达HER2受体适用激素治疗绝经后妇女的治疗。

为转移乳腺癌的治疗未曾比较泰克布与一种芳香化酶抑制剂联用与含曲妥珠单抗化疗方案。

-----------------------剂量和给药方法---------------?

为晚期或转移乳腺癌泰克布的推荐剂量是1,250mg（5片）在第1-21天连续口服给药每天1次（口服给药2剂间隔约12小时）与卡培他滨2,000mg/平方米/天联用，一个重复21天疗程中第1-14天。

为激素受体阳性,HER2阳性转移乳腺癌，泰克布的推荐剂量是1500mg（6片）连续口服给药每天1次与来曲唑联用。

当泰克布与来曲唑共同给药时，来曲唑的推荐剂量是mg每天1次。

（1）泰克布应在进餐前至少1小时或后1小时服用。

但是，卡培他滨应与食物或食物后30分钟内服用。

（2）泰克布应每天1次服用。

泰克布的每天剂量不要分服。

（3）为心脏和其它毒性，严峻肝受损，和CYP3A4药物彼此作用调整剂量。

 ---------------------剂型和规格 -------------?

250mg片（3）

-------------------------------禁忌证-----------------------?

已知对本品或其任何组分严重超敏性（如，过敏反应）。

（4）

-----------------------警告和注意事项---------------?

（1）曾报道左心室射血分数减低。

泰克布开始前证实正常LVEF和治疗期间继续评价。

（2）拉帕替尼曾伴随肝毒性。

治疗开始前监查肝功能试验，和当治疗期间临床指示时每4至6周。

如患者经受肝功能试验严重变化，终止和不要重新开始泰克布。

（3）有严重肝受损患者应考虑减低剂量。

,

（4）治疗期间曾报道腹泻，包括严重腹泻。

如严重用抗-腹泻药处理，和补充液体和电解质。

（5）拉帕替尼曾伴随间质性肺疾病和肺炎。

如患者经受严重肺症状终止泰克布。

（6）在某些患者中拉帕替尼可能延长QT间期。

考虑监查ECG和电解质。

（7）当给予妊娠妇女可能发生胎儿损害。

建议服用泰克布妇女不要成为妊娠。

------------------------------不良反映----------------------?

用泰克布加卡培他滨治疗期间最常见（>20%）不良反应是腹泻，掌足红肿疼痛，恶心，皮疹，呕吐，和疲劳。

用泰克布加来曲唑治疗期间最常见（≥20%）不良反应是腹泻，皮疹，恶心，和疲劳。

为报告怀疑不良反应联系GlaxoSmithKline公司电话9或FDA电话1-800-FDA-1088或

-------------------------------药物彼此作用-----------------------?

（1）泰克布很可能增加对同时给予被CYP3A4或CYP2C8代谢药物的暴露。

（2）避免强CYP3A4抑制剂。

如不可避免，同时给予强CYP3A4抑制剂患者中.考虑减低泰克布剂量。

（3）避免强CYP3A4诱导剂。

如不可避免，同时给予强CYP3A4诱导剂患者中考虑逐渐增加泰克布剂量。

完整处方资料

黑框警告

1适应证和用途

泰克布?

适用于与下述联用：

（1）卡培他滨[capecitabine]为晚期或转移乳腺癌其肿瘤过表达HER2和既往已接受包括一种蒽环类药物，一种紫杉烷，和曲妥珠单抗[trastuzumab]治疗的患者治疗。

（2）来曲唑[letrozole]为过表达HER2受体适用激素医治的激素受体阳性转移乳腺癌绝经后妇女的医治。

未曾为转移乳腺癌的治疗比较泰克布与一种芳香化酶抑制剂联用与含曲妥珠单抗化疗方案。

2剂量和给药方式

推荐给药

HER2阳性转移乳腺癌：

泰克布的推荐剂量是1,250mg在第1-21天持续口服给药天天1次与卡培他滨2,000mg/平方米/天联用一个重复21天疗程中第1-14天（口服给药2剂距离约12小时）。

泰克布应在进餐前至少1小时或后1小时服用。

泰克布的剂量应天天1次（5片1次给予全数）；建议每日剂量不要分服[见临床药理学]。

卡培他滨应与食物或食物后30分钟内，服用如丢失1日剂量，患者下一天剂量不该加倍。

医治应继续直至疾病进展或发生不可同意的毒性。

激素受体阳性，HER2阳性转移乳腺癌：

泰克布的推荐剂量是1,500mg口服给药天天1次持续与来曲唑联用。

当与泰克布一起给药时，来曲唑的推荐剂量是mg天天1次。

泰克布应在进餐前至少1小时或后1小时服用。

泰克布的剂量应天天1次（6片1次给予全数）；建议每日剂量不要分服[见临床药理学]。

调整剂量指导原则

心脏事件：

按美国癌症研究所不良反应常用名词标准（NCICTCAE）患者有左心室射血分数（LVEF）是2级或更高和患者有LVEF减低低于机构的正常下限时应终止泰克布[见警告和注意事项和不良反应]。

如LVEF恢复正常和患者是无症状，泰克布与卡培他滨联用可能在减低剂量（1,000mg/天）而与来曲唑联用可能在减低剂量1,250mg/天，最少2周后再次开始。

肝受损：

有严重肝受损患者（Child-PughClassC）应减低其泰克布剂量。

（HER2阳性转移乳腺癌适应证）剂量从1,250mg/天减低至750mg/天或（激素受体阳性，HER2阳性乳腺癌适应证）从1,500mg/天减低至1,000mg/天。

应考虑在有严重肝受损患者预计调整曲线下面积（AUC）至正常范围。

但是，有严重肝受损患者中用这种调整剂量没有临床资料。

.

同时强CYP3A4抑制剂：

应幸免同时利用强CYP3A4抑制剂（如，酮康唑[ketoconazole]，伊曲康唑[itraconazole]，克拉霉素[clarithromycin]，阿扎那韦[atazanavir]，印地那韦[indinavir]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，伏立康唑[voriconazole]）。

葡萄柚也可能增加拉帕替尼浓度而应幸免。

如患者必需与强CYP3A4抑制剂一起给药，依照药代动力学研究。

减低拉帕替尼剂量至500mg/天估量调整拉帕替尼AUC至无抑制剂观看到范围而应被考虑吧。

可是，在同意强CYP3A4抑制剂患者没有这种调整剂量的临床资料。

如强抑制剂被终止，拉帕替尼剂量是向上调整至适应证剂量前应许诺有约1周清洗期[见药物彼此作用.]。

同时强CYP3A4诱导剂：

应避免同时利用强CYP3A4诱导剂（如，地塞米松[dexamethasone],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine]，利福平[rifampin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentin]，苯巴比妥[Phenobarbital]，圣约翰草[St.John’sWort]）。

如患者必需与强CYP3A4诱导剂一起给药，依照药代动力学研究，拉帕替尼的剂量应依照耐受性慢慢递增从1,250mg/天至4,500mg/天（HER2阳性转移乳腺癌适应证）或从1,500mg/天递增至5,500mg/天（激素受体阳性，HER2阳性乳腺癌适应证）。

应考虑拉帕替尼的剂量估量调整拉帕替尼AUC至无诱导剂观看到范围。

可是，没有患者同意强CYP3A4诱导剂用这种调整剂量临床资料。

如强诱导剂被终止，拉帕替尼剂量应减低至适应剂量[见药物彼此作用.]。

其它毒性：

当患者发生2级NCICTCAE毒性可考虑终止或中断泰克布给药和当毒性改善至1级或更低可在1,250mg/天重新开始。

如毒性再发生，那么泰克布与卡培他滨联用应在较低剂量再开始（1,000mg/天）和来曲唑联用应在较低剂量1,250mg/天再开始。

.

为共同给药产品见有关制造商的处方资料的剂量调整指导原则在毒性事件和其它相关安全性资料或禁忌证。

3剂型和规格

250mg片—椭圆形，双凸面，橙色，和一侧凹入GSXJG图案的薄膜包衣片。

4禁忌证

在有已知对本品或其任何组分严重超敏性（如，过敏反应）患者中禁忌泰克布。

5警告和注意事项

左心室射血分数减低

曾报导泰克布减低LVEF[见不良反映]。

在临床实验中，大多数（>57%）LVEF减低发生在医治的头12周内；可是，对长期暴露数据有限。

如泰克布是被给予至可能损伤左心室功能情形的患者应谨慎对待。

所有患者开始用泰克布医治前应评判LVEF确保患者基线LVEF是在该机构正常限度之内。

用泰克布医治期间应继续评判LVEF以保证LVEF没有下降至机构正常低限以下[见剂量和给药方式]。

肝毒性

在临床实验（<1%患者）和上市后体会中曾观看到肝毒性（ALT或AST>正常上限3倍和总胆红素>正常上限2倍）。

曾报导肝毒性可能严峻和死亡。

未确信死亡的因果关系。

肝毒性可能发生在医治开始后几天至几月。

医治开始前，医治期间每4至6周，和当临床指示时应监测肝功能实验（转氨酶，胆红素，和碱性磷酸酶）。

如肝功能转变严峻，应终止用泰克布医治而患者不该用泰克布再次医治[见不良反映].

有严峻肝受损患者

如泰克布是将给予有严峻预先存在肝受损患者时,应考虑减低剂量。

[见剂量和给药方式和在特殊人群中利用]。

当医治时发生严峻肝毒性患者，应终止泰克布而患者不该用泰克布再次医治[见警告和注意事项]。

腹泻

用泰克布医治期间曾报导腹泻，包括严峻腹泻[见不良反映]。

腹泻用抗-腹泻药的主动处置很重要。

严峻腹泻病例可能需要口服或静脉给予电解质和液体，和中断或终止用泰克布医治。

间质性肺疾病/肺炎

在单药医治或与其它化疗联历时，拉帕替尼曾伴随间质性肺疾病和肺炎[见不良反映]。

应监查患者指示间质性肺疾病或肺炎的肺症状。

患者经受指示间质性肺疾病/肺炎为3级（NCICTCAE）肺症状时应终止泰克布。

QT延长

在晚期癌症患者中的一项拉帕替尼非对照，开放剂量递增研究中观看到QT延长[见临床药理学]。

对已经或可能发生QTc延长患者应谨慎给予拉帕替尼。

这些情形还包括有低钾血症或低镁血症，有先本性长QT综合征患者，用抗-心律失常药物或其它致使QT延长的药品，和积存高剂量蒽环类药物医治的患者。

拉帕替尼给药前应纠正低钾血症或低镁血症。

怀胎中利用

当给予怀胎妇女泰克布可致胎儿危害。

依照动物中的发觉，泰克布预期致使不良生殖效应。

在器官形成和至哺乳期时给予大鼠拉帕替尼致使诞生后头4天内子代死亡[见在特殊人群中利用]。

在怀胎妇女中没有效泰克布适当和对照良好的研究。

建议服用泰克布妇女不要成为怀胎。

如怀胎时利用此药，或如服用药物时患者成为怀胎，应忠告患者对胎儿潜在的危害。

6不良反映

临床试验经验

因为临床实验是在普遍不同条件性进行，在某药临床实验中观看到不良反映率不能直接与另一药物临床实验发生率直接比较而且可能不反映实践中观看到的发生率。

HER2阳性转移乳腺癌：

在临床试验中曾在12,000以上患者评价泰克布的安全性。

在一项随机化，3期试验在198例患者中评价泰克布与卡培他滨联用在乳腺癌的疗效和安全性。

[见临床研究.]。

表1中显示任何治疗组发生至少10%患者或联用治疗组较高的不良反应。

用泰克布加卡培他滨治疗期间最常见不良反应（>20%）是胃肠道（腹泻，恶心，和呕吐），皮肤学（掌足红肿疼痛和皮疹），和疲劳。

腹泻是导致研究药物终止的最常见不良反应。

最常见3和4级不良反应（NCICTCAEv3）是腹泻和掌足红肿疼痛.在表2中显示选定的实验室异常。

激素受体阳性，转移乳腺癌：

在一项随机化临床实验有激素受体阳性，转移乳腺癌患者（N=1,286），对其转移疾病不曾同意过化疗，患者同意来曲唑有或无泰克布。

在这项实验中，泰克布的安全性谱形是与来自泰克布在晚期或转移乳腺癌人群实验既往报导的结果一致。

表3中显示在任何医治组发生至少10%患者和联合医治组较高的不良反映。

表4中显示选定的实验室异样。

左心室射血分数减低：

由于潜在心脏毒性用HER2（ErbB2）抑制剂，临床实验中在约8-周距离监视LVEF。

LVEF减低被概念为当左心室心脏功能体征和症状的恶化是3级（NCICTCAE），或左心室心脏射血分数相关于基线减低20%，是低于机构的正常低限。

在198例同意泰克布/卡培他滨联用医治患者中，3例经受2级和1例有3级LVEF不良反映（NCICTCAEv3）。

[见警告和注意事项.]。

654例同意泰克布/来曲唑联用医治患者中，26例患者经受1或2级和6例患者有3或4级LVEF不良反映。

肝毒性：

泰克布曾伴随肝毒性[见黑框警告和警告和注意事项]。

间质性肺疾病/肺炎：

泰克布单药治疗或与其它化疗联用曾伴随间质性肺疾病和肺炎[见警告和注意事项]。

上市后体会

批准后利用泰克布期间曾鉴定以下不良反映。

因为这些反映是从人群大小不确信志愿报告的，并非总可能靠得住估量其频数或确信与药物暴露因果彼此关系。

免疫疾患：

超敏性反应包括过敏反应[见禁忌证（4）]。

皮肤和皮下组织疾患：

指甲疾患包括甲沟炎。

7药物彼此作用

拉帕替尼对药物代谢酶和药物转运系统的影响

拉帕替尼在体外在临床成心义浓度抑制CYP3A4和CYP2C8。

当拉帕替尼与医治窗狭小的CYP3A4或CYP2C8底物的药物同时给药时应警惕对待和应考虑减低同时给予底物药物的剂量。

在体外人肝微粒体中拉帕替尼不显著抑制以下酶：

CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，和CYP2D6或UGT酶，可是，不明白其临床意义。

拉帕替尼抑制人P-糖蛋白。

如泰克布与P-gp底物药物给药时，很可能增加底物药物浓度，而应小心对待。

紫杉醇：

在癌症患者接受泰克布和CYP2C8底物紫杉醇，紫杉醇的24-小时全身暴露（AUC）增加23%。

由于研究设计缺陷，这个来自体内评价的紫杉醇暴露的增加可能被低估。

抑制或诱导细胞色素P4503A4酶药物

拉帕替尼被CYP3A4进行广泛代谢，而同时给予CYP3A4的强抑制剂或诱导剂显著改变拉帕替尼浓度（见下文酮康唑和卡马西平节）。

对必须同时接受CYP3A4酶强抑制剂或同时强诱导剂患者应考虑调整拉帕替尼的剂量[见剂量和给药方法]。

酮康唑：

在健康受试者中接受酮康唑，一种CYP3A4抑制剂，在200mg每天2次共7天，全身暴露（AUC）至拉帕替尼被增加至约对照的倍和半衰期增加至对照的倍。

卡马西平：

在健康受试者中接受theCYP3A4诱导剂，卡马西平，剂量100mg每天2次共3天和200mg每天2次共17天，对拉帕替尼全身暴露（AUC）减低约72%。

抑制药物转运系统药物

拉帕替尼是流出转运蛋白  P-糖蛋白（P-gp,ABCB1）的底物。

如泰克布与抑制P-gp药物给药，极可能增加拉帕替尼浓度，和应谨慎对待。

8在特殊人群中利用

妊娠

怀胎类别D[见警告和注意事项].

根据动物中的发现，当给予妊娠妇女泰克布可能致胎儿危害。

在器官形成期和至哺乳时给予大鼠拉帕替尼导致生下后头4天内子代死亡。

当器官形成期时给予妊娠动物母体毒性剂量，拉帕替尼引起胎畜异常（大鼠）或流产（兔）。

在妊娠妇女中没有用泰克布适当和对照良好的研究。

建议服用泰克布妇女不要成为妊娠。

如妊娠期间使用此药，或服药时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。

在一项研究妊娠大鼠在器官形成期至哺乳给予拉帕替尼，在剂量120mg/kg/天（根据AUC为人临床暴露拉帕替尼加卡培他滨1,250mg剂量后约倍）,91%幼畜在出生后第4天死亡。

而34%  60mg/kg/天幼畜死亡。

在本研究中最高无效应剂量是20mg/kg/天（依照AUC约等于人临床暴露）。

在妊娠大鼠和兔给予口服剂量30,60,和120mg/kg/天.研究拉帕替尼对胚胎胎儿发育的影响。

没有致畸胎效应；但是,在母体毒性剂量120mg/kg/天（根据AUC拉帕替尼加卡培他滨1,250mg计量后人临床暴露的约倍），出现次要异常（左侧脐动脉，颈肋和早熟骨