《中国药典》版制剂通则变化比较.docx

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《中国药典》版制剂通则变化比较

中国药典》2015年版制剂通则变化比较

2015年版《中国药典》无论是在品种收载、标准增修订幅度、检验方法完善、检测限度设定，还是在标准体系的系统完善、质控水平的整体提升都上了一个新的台阶。

通过学习、熟悉2015年版《中国药典》制剂通则的变化，了解目前我国用药水平、制药水平和监管水平现状，解读未来我国药品行业的趋势。

学习重点：

熟悉药典制剂通则，掌握其标准的提升。

第一部分制剂通则比较

2015年版《中国药典》已于2015年6月5日由国家食品药品监督管理总局正式颁布，于2015年12月1日正式实施。

新版药典是国家药品标准的组成部分，是国家药品标准体系的核心。

按照党中央提出的“四个最严”要求，新版药典的制修订始终坚持“科学、先进、实用、规范”的原则，依据试验数据、研究结果、专家评估，体现药典编制的科学性和严谨性，以持续改进提高药品质量。

新版药典的颁布标志着我国用药、制药以及监管水平的全面提升，将促进药品质量的整体提高，对于保障公众用药安全有效意义重大。

《中国药典》2015年版进一步扩大药品品种的收载和修订，共收载品种5608种。

其中，一部收载品种2598种，二部收载品种2603种，三部收载品种137种。

本版药典是将三部药典的附录合一，加强共性的系统化、完善化及规范化，新版《中国药典》的附录调整为凡例、通则与方法、指导原则、药用辅料等单独成卷，为第四部。

第四部的名称为“《中国药典》2015年版总则”，包括现有药典一部、二部、三部的附录（现改为“通则”）内容和药用辅料

品种正文。

一、《中国药典》2015年版总则（四部）项目组成：

1、前言

2、第十届药典委员会委员名单

3、目录

4、中国药典沿革

5、品种及通则变化名单

6、凡例（三部合一）

7、品名目次（保留笔画索引，品种正文拟改为按拼音排序）

8、通则（原药典附录内容）：

包括导引图、制剂通则、通用方法/检测方法及指导原则

9、附表：

包括原子量表、国际单位换算表及新旧附录/通则编码对照表

10、药用辅料品种正文（原收载于药典二部正文品种第二部分）

11、总索引（中英文索引）

、修订说明

1、使分类更加清晰明确，药典标准更加系统化、规范化将上一版药典中中药、化学药、生物制品三部分别收载的附录（凡例、制剂通则、分析方法、指导原则、药用辅料等）三合一，独立成卷作为第四部。

收载通则总数317个，其中制剂通则38个，检测方法240个，指导原则30个，标准物质和对照品相关通则9个；药用辅料收载270种，其中新增137种、修订97种），制定了统一的技术要求，以解决长期以来各部药典收载的方法、通则重复收录，不协调、不统一、不规范等不足，使分类更加清晰明确，药典标准更加系统化、规范化。

2、完善了药用辅料标准，进一步提高了药物制剂质量。

《中国药典》2015年版新增药用辅料品种139个，修订95个，收载总数达270个，收载品种增加105%，修订数量占总品种的70%，覆盖面广泛。

如收载了聚山梨酯80（供注射

用）、聚乙二醇300、聚乙二醇400以及可溶性淀粉、二氧化碳、活性炭等适用范围广泛的辅料。

《中国药典》2015年版不仅强化对药用辅料的安全性控制，而且更加注重对辅料功能性的控制要求。

在药用辅料的正文中针对特定用途设置了适宜的功能性指标，同一辅料按功能性指标不同建立了不同规格，如泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨酯都有多规格标准，以满足制剂生产的不同需求，也使得药用辅料的标准实现了系列化。

加强了可供注射用药用辅料标准的制定，《中国药典》2015年版共收载可用于注射用的药用辅料品种为23个，而上一版仅收载两个品种。

丙二醇、聚山梨酯80、活性炭等常用的可供注射用辅料标准的制定和收

载，对提升注射剂等高风险药品的安全性将发挥巨大作用。

3、制剂要求更加规范

2015年版《中国药典》实现了药典一部、二部和三部制剂通则的全部统一。

在整合的基础上，完善了制剂要求以及新型制剂的收载，制剂通则相关要求更加完善。

制剂整合按照求同存异的原则，同一剂型下的检查项尽量统一，尤其是涉及安全性和有效性指标，例如：

眼用制剂和注射剂下可见异物、不溶性微粒、无菌、细菌内毒素等检测项目；对于难以统一者，在相应项下分别作出规定。

如胶囊剂的重量差异、中药硬胶囊剂要求水分检查、中药注射剂有关物质检查等。

这些规定相比较2010年版《中国药典》制剂通则中的规定更加详细和规范。

通过完善制剂要求，进一步提高药品的安全性和有效性。

对以动物、植物、矿物质来源的非单体成分制成的生物制品片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂，黏膜或皮肤炎症或腔道等局部用片剂（如口腔贴片、外用可溶片、阴道片、阴道泡腾片等）检查项下应进行微生物限度检查

并应符合规定。

生物制品进行杂菌检查的可不进行微生物限度检查。

眼用制剂，如加入抑菌剂的，要求标示所使用抑菌剂的种类和标示量；供雾化用吸入溶液制剂由微生物限度要求为无菌制剂；对于烧伤用软膏剂、乳膏剂、气雾剂、喷雾剂、凝胶剂、散剂、涂膜剂等，除用于轻度烧伤Ⅰ°或浅Ⅱ°外，为无菌制剂。

为保证制剂的有效性，对于来源于动、植物多组分且难以建立测定方法的以外，溶出度、释放度、含量均匀度均应合要求。

4、完善制剂通则共性要求制剂通则规定适用于中药、化学药和治疗用生物制品，不适用于预防类制品；各剂型、亚剂型并不适用于所有原料药物，而应取决于原料药物特性、临床给药需求以及药品的安全性、有效性和稳定性；在确定制剂处方时，应根据抑菌效力检查法确定抑菌剂的添加剂量等。

5、增加新剂型的收载

2015年版《中国药典》增加了吸入制剂和口崩片亚剂型的收载。

吸入制剂是对发挥局部或全身作用的液体或固体制剂做出统一要求，包括吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入鼻用制剂、供雾化用吸入溶液和可转化为蒸汽的制剂，在符合原相应剂型的基础上，还应符合吸入制剂的相关要求；取消外用制剂，原按照外用溶液剂命名的制剂名称可不变，检查项下应按其使用适应证和用途归属相应的制型，并应符合相关制剂的要求。

另外也将部分剂型进行了归整，如将滴丸剂纳入丸剂的范畴，糊剂单独列出，去除了粉雾剂，避免了制剂中的重复以及检验方法的不明确。

6、规范了剂型和亚剂型的定义和分类

2015年版《中国药典》进一步规范了剂型和亚剂型的定义和分类，各制剂的共性内容放入凡例或各剂型的前言中表述，加强了对制剂通用要求的统一，并对剂型的要求和检验项目进行了细化、增订或/和修订。

2010年版《中国药典》一、二、三部剂型共收载59条，整合后为37条，其中整合优化21条，未作整合16条。

对原“软膏剂，乳膏剂，糊剂”拆分为0109“软膏剂，乳膏剂和0110“糊剂”两个剂型，原“气雾剂，喷雾剂，粉雾剂”拆分为0111“吸入制剂”、0112“喷雾剂”和0113“气雾剂”3个剂型。

另外也将部分剂型进行了归整，如将滴丸剂纳入丸剂的范畴，糊剂单独列出，去除了粉雾剂，避免了制剂中的重复以及检验方法的不明确。

三、2015年版药典的部份增加及修订的项目举例

1、2015年版药典通则（原附录）新编码的组成：

通则编码按照“XXYY”四位罗马数字方式表示，分两层其中XX代表现有附录编码的大罗马字母（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ⋯⋯等等）YY代表现有附录编码的英文字母（A、B、C⋯⋯等等）。

可分99大类，每类有99个条目。

中国药典》2015年版通则编码与2010年版附录编码对照表

编号

通则名称

原附录

原附录名称

0100

制剂通则

0101

片剂

一部

ⅠD片剂

二部

ⅠA片剂

三部

ⅠE片剂

0102

注射剂

一部

ⅠU注射剂

二部

ⅠB注射剂

三部

ⅠA注射剂

0103

胶囊剂

一部

ⅠL胶囊剂

二部

ⅠE胶囊剂

三部

ⅠF胶囊剂

二部

ⅠU凝胶剂

3530

鼠神经生长因子生物学活性测定法

新增

3531

尼妥珠单抗生物学活性测定法

新增

3532

白介素-11-生物活性测定方法

新增

9012

生物样品定量分析方法验证指导原则

新增

9015

药品晶型研究及晶型质量控制指导原则

新增

9106

基于基因芯片药物评价技术指导原则

新增

9107

中药材DNA条形码分子鉴定法指导原则

新增

9204

微生物鉴定指导原则

新增

9205

药品洁净实验室微生物监测和控制指导原则

新增

9206

无菌检查用隔离系统验证指导原则

新增

9302

中药有害残留物限量制定指导原则

新增

9303

色素检测指导原则

新增

9304

中药中铝、铬、铁、钡元素测定指导原则

新增

9305

中药中真菌毒素测定指导原则

新增

9401

生物制品定量分析方法指导原则

新增

生物制品类预留位置

9601

药用辅料功能性指标研究指导原则

新增

9621

药包材通用要求指导原则

新增

9622

药用玻璃材料和容器指导原则

新增

9901

国家药品标准物质制备指导原则

新增

第二增补本

2、加强制剂通的修订及完善，进一步规范常用剂型的分类和定义，加强共性要求及必要的检测项目的修订。

例如：

软膏剂乳膏剂糊剂（分列）

丸剂糖丸剂（分列，丸剂作为传统中药剂型）

同一剂型下的检查项应尽量统一，尤其涉及安全性和有效性指标。

如片剂、颗粒剂等的

[装量差异]检查。

3、剂型检验方法的变化比较，见下表。

表：

两版药典制剂通则中各剂型检验方法变化汇总

剂型

检验项目

2010版制剂通则

2015版制剂通则

片剂

重量差异

每片重量与标示片重相比较

（无标示片重的片剂,与平均片

重比较）

每片重量与平均片重比较（凡无含量

测定的片剂或有标示片重的中药片

剂，每片重量应与标示片重比较）

崩解时限

含片不检查崩解时限

含片的溶化性照崩解时限检查法（通则0921）检查，应符合规定。

胶囊剂

水分

硬胶囊应做水分检查

中药硬胶囊应进行水分检查。

硬胶囊内容物为液体或半固体者不检查水分。

装量差异

取供试品10粒，每粒装量与标示装量相比较（无标示装量的胶囊剂，与平均装量比较）

取供试品20粒（中药取10粒），每粒装量与平均装量相比较（有标示装量的胶囊剂，每粒装量应与标示装量比较）

颗粒剂

水分

照水分测定法测定，除另有规

定外，不得过6.0%

中药颗粒剂照水分测定法（通则

0832）测定，除另有规定外，水分不得超过8.0%。

栓剂

重量差异

每粒重量与标示粒重相比较

（无标示粒重的栓剂，与平均粒

重比较）

每粒重量与平均粒重相比较（有标示

粒重的中药栓剂，每粒重量应与标示

粒重比较）

注射剂

重金属及有害元素

残留量

/

除另有规定外，中药注射剂照铅、镉、砷、汞、铜测定法（通则2321）测定，按各品种项下每日最大使用量计算，铅不得超过12μg，镉不得超过3μg，砷不得超过6μg，汞不得超过2μg，铜不得超过150μg。

眼用制剂

装量差异

/

单剂量包装的眼用固体制剂或半固体制剂照规定方法检查，应符合规定。

装量

照最低装量检查法检查

应符合规定

单剂量包装与多剂量包装分别检查。

鼻用制剂

递送剂量均一性

/

有规定

3、将共性问题移入凡例如：

原料药物系指来源于动植物和矿物以及用化学合成和生物技术获得的供制剂用活性物质。

本通则中各剂型、亚剂型并不适合于所有药物（如中药和天然药物、生物制品原料药物

等），而应由原料药物特性、临床给药需求以及药品的安全性、有效性、稳定性所决定。

4、片剂以2010版二部制剂通则为主，整合一、三部有关要求，内容求大同存小异。

在原各亚剂型定义下，崩解时限测定等方法和要求，统一分列在【崩解时限】下：

除另有规定外，照崩解时限检查法（通则0921）检查，应符合规定。

咀嚼片不进行崩解时限检查。

阴道片照融变时限检查法（通则0921）检查，应符合规定。

凡规定检查溶出度、释放度的片剂，不再进行崩解时限检查。

【微生物限度】...照非无菌产品微生物限度检查：

微生物计数法（通则1105）和控制菌检查法（通则1106）及非无菌药品微生物限度标准（通则1107）检查，应符合规定。

5、颗粒剂

【水分】中药颗粒剂水分照水份测定法（通则0832），不得过8.0%。

（2010版是6.0%）【溶化性】颗粒剂不得有异物，中药颗粒还不得有焦屑。

6、二氧化硫残留的限制通则里说明，除另有规定外，中药材及饮片（矿物类除外）的二氧化硫残留量不得超过

150mg/kg（ppm）。

正文品种说明山药、牛膝、粉葛、天冬、天麻、天花粉、白及、白芍、白术、党参10味药材及其饮片二氧化硫残留量不得超过400mg/kg（ppm）。

防止中药材加工过程中滥用或过度使用硫磺熏蒸，从而提升及发展绿色中药材。

7、重金属残留限度

各国药典及香港中药材标准（港标）收载重金属的限值（mg/kg）

重金属

铅（Pb）

汞（Hg）

镉（Cd）

砷（As）

*中国药典

≤5

≤0.2

≤0.3

≤2

美国药典

≤10

≤3

≤0.3

---

美国药典（膳食

补充剂）

≤0.02

≤0.02

≤0.006

≤0.01

德国药典

≤5

≤0.1

≤0.2

≤5

WHO（草药）

≤10

---

≤0.3

---

港标

≤5

≤0.2

≤0.3

≤2

*中国药典还要求对铜定立限值：

≤2（0mg/kg），但重金属的要求只列于部分药材的检测项里。

现需进行重金属检查的药材包括有西洋参、甘草、山楂、枸杞子及薄荷脑等。

2015版药典新增品种：

蛤壳、海螵蛸、海藻、昆布、牡蛎、水蛭、珍珠7种。

新版药典暂仍不对所有中药材及饮片规定统一的重金属限度。

8、增加黄曲霉毒素的检查

于柏子仁、莲子、使君子、槟榔、麦芽、肉豆蔻、决明子、远志、薏苡仁、大枣、地龙、蜈蚣、水蛭、全蝎等14味药材及其饮片项下，增加黄曲霉毒素的检查：

黄曲霉毒素B1不

得过5μg/kg；黄曲霉毒素G2、黄曲霉毒素G1、黄曲霉毒素B2总量不得过10μg/kg。

9、新增修订农药残留测定法

新增22种有机氯类农药残留量气相色谱测定法：

除另有规定外，每1kg中药材或饮片中含：

I.总六六六（α-BHC,β-BHC,γ-BHC,δ-BHC之和）不得过0.2mg；

II.总滴滴涕不得过0.2mg；

III.五氯硝基苯（Quintozene）不得过0.1mg；

IV.六氯苯（Hexachlorocyclohexane）不得过0.1mg；

V.七氯（Heptachlor）、顺式环氧七氯（Heptachlor-exo-epoxide）和反式环氧七氯（Heptachlor-endo-epoxide）之和不得过0.05mg；

VI.艾氏剂（Aldrin）和秋氏剂（Dieldrin）之和不得过0.05mg；

VII.异狄氏剂（Endrin）不得过0.05mg；

VIII.顺式氯丹（cis-Chlordane）、反式氯丹（trans-Chlordane）和氧化（oxy-Chlordane）之和不得过0.05mg；

IX.-α硫丹（α-Endosulfan）、β-硫丹（β-Endosulfan）和硫丹硫酸盐（Endosulfansulfate）之和不得过3mg。

10、微生物限度检查及其相关项目调整该部分是新版药典中一个修订最多的单元，当中参考国际先进药典（如英、美及欧洲药

典）进行编写及优化现行的版本。

节录部份的修订如下：

10.1微生物检测环境要求：

2010版

2015版

应在洁净度10000级背景下的局部100级单向流空气区域内进行

应在受控洁净环境（不低于D及洁净环境）下的局部洁净度不低于B级单向流空气区域内进行

10.2检查项目：

2010版

2015版

大肠菌群

耐胆盐革兰阴性菌

10.3修订菌数标准表达方式：

2010版无要求，2015版修订为：

指数形式10ncfu，最大可接受限度值遵守2倍规则：

态测定法、（9106）基因芯片药物评价技术指导原则、（9107）中药材DNA条形码分子鉴定法指导原则、（9204）微生物鉴定指导原则、（9205）药品洁净实验室微生物监测和控制指导原则、（9302）中药有害残留物限量制定指导原则、（9305）中药中真菌毒素测定指导原则、（9601）药用辅料功能性指针研究指导原则、（9621）药包材通用要求指导原则及（9622）药用玻璃材料和容器指导原则等等。

第二部分2015年版《中国药典》制剂通则实例

一、固体制剂

1、片剂

2010年版《中国药典》第一、二、三部中的附录整合优化、求同存异、协调统一收载

于2015年版《中国药典》第四部，可以减少歧义，如2010年版《中国药典》附录制剂通则

中片剂的定义，在第一部和第三部中表述为“片剂系指提取物、提取物加饮片细粉或饮片细粉与适宜辅料混匀压制或用其他适宜方法制成的圆片状或异形片状的制剂。

”在第二部中表述为“片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂。

”2015年版《中国药典》则在第四部中给出了唯一的定义“片剂系指原料药物或与适宜的辅料制成的圆形或异形的片状固体制剂。

”使《中国药典》标准更规范、更标准、更权威。

除了在定义的表述之外，同种剂型的检查项目及检查方法在2010版药典的三部附录中

都有所差异，2015版药典则给出了一个具体且唯一的定论，更加的规范和清晰。

以片剂为例：

表1两版药典片剂检查项目差异表

检查项目2010版一部2010版二部2010版三部2015版

重量差异

每片重量与标示重

每片重量与平均片

每片重量与平均片

每片重量与平均片

量相比较（无标示片

重相比较（凡无含量

重相比较（凡无含

重比较（凡无含量

重的片剂，与平均片

测定的片剂,每片重

量测定的片剂，每

测定的片剂或有标

中比较）

量应与标示片重比

片重量应与标示片

示片重的中药片

较）

重相比较）

剂，每片重量应与

标示片重比较）

崩解时限

含片不检查崩解时

照检查法检查

照检查法检查

含片的溶化性照

限

崩解时限检查法

（通则0921）检查，

应符合规定。

2、胶囊剂胶囊剂系指原料药物或与适宜辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中制成的固体制剂，可分为硬胶囊、软胶囊（胶丸）、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊，主要供口服用。

硬胶囊（通称为胶囊）系指采用适宜的制剂技术，将原料药物或加适宜辅料制成的均匀粉末、颗粒、小片、小丸、半固体或液体等，充填于空心胶囊中的胶囊剂。

软胶囊系指将一定量的液体原料药物直接包封，或将固体原料药物溶解或分散在适宜的辅料中制备成溶液、混悬液、乳状液或半固体，密封于软质囊材中的胶囊剂。

可用滴制法或压制法制备。

软质囊材一般是由胶囊用明胶、甘油或其他适宜的药用辅料单独或混合制成。

缓释胶囊系指在规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物的胶囊剂。

缓释胶囊应符合缓释制剂（通则9013）的有关要求并应进行释放度（通则0931）检查。

控释胶囊系指在规定的释放介质中缓慢地恒速释放药物的胶囊剂。

控释胶囊应符合控释制剂（通则9013）的有关要求并应进行释放度（通则0931）检查。

肠溶胶囊系指用肠溶材料包衣的颗粒或小丸充填于胶囊而制成的硬胶囊，或用适宜的肠溶材料制备而得的硬胶囊或软胶囊。

肠溶胶囊不溶于胃液，但能在肠液中崩解而释放活性成分。

除另有规定外，肠溶胶囊应符合迟释制剂（通则9013）的有关要求，并进行释放度（通则0931）检查。

表2药典胶囊剂差异比较

分类2010版一部2010版二部2010版三部2015版

缓释胶囊

查，不得过9.0%。

/

水分检查。

相同

/应符合缓释制剂（通

则9013）的有关要求

控释胶囊

/

相同

/应符合控释制剂（通则9013）的有关

肠溶胶囊

/

/

/符合迟释制剂（通则

9013）的有关要求

不同类型的胶囊剂除了进行上述胶囊剂必须进行的检查项目外，还应根据概述中提到的检查项目单独进行质量检查，如肠溶胶囊应符合迟释制剂，进行释放度检查；中药硬胶囊剂应进行水分检查等。

3、颗粒剂

新版药典中相同制剂在检查项目的限度规定也有差异变化，以颗粒剂为例：

颗粒剂系指原料药物与适宜的辅料混合制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。

颗粒剂可

分为可溶颗粒（通称为颗粒）、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。

表3颗粒剂检查项目表

检查项目相关要求

粒度除另有规定外，照粒度和粒度分布测定法（通则0982第二法双筛分法）测

定，不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得超过15%。

水分中药颗粒剂照水分测定法（通则0832）测定，除另有规定外，水分不得超

过8.0%。

干燥失重除另有规定外，化学药品和生物制品颗粒剂照干燥失重测定法（通则

0831）测定，于105℃干燥（含糖颗粒应在80℃减压干燥）至恒重，减失重量不得超过2.0%。

溶化性颗粒剂按可溶颗粒检查法和泡腾颗粒检查法检查，均不得有异物，中药颗粒还不得有焦屑。

混悬颗粒以及已规定检查溶出度或释放度的颗粒剂可不进行溶化性检查。

微生物限度以动物、植物、矿物质来源的非单体成分制成的颗粒剂，生物制品颗粒

剂，照非无菌产品微生物限度检查：

微生物计数法（通则1105）和控制菌

检查法（通则1106）及非无菌药品微生物限度标准（通则1107）检查，应符合规定。

规定检查杂菌的生物制品颗粒剂，可不进行微生物限度检查。

分的控制要求偏高，药品生产企业为了使产品的水分能够达到药典的规定，往往需要在生产过程中进行长达几小时甚至十几个小时的烘干，长时间的烘干对产品内在质量的影响很难全面考察。

随着对中药颗粒剂质量研究的深入，药品生产企业生产水平的提升和包装材料质量的提高，在能够保证药品质量的前提下，本版药典通则对中药颗粒剂水分的控制要求进行逐步细化和适当降低是科学合理的。

二、