丹红注射液治疗中风病临床验证总结报告.docx
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丹红注射液治疗中风病临床验证总结报告
丹红注射液治疗中风病临床验证总结报告
陕西省中医学院附院陕西省人民医院
丹红注射液是济南步长制药有限责任公司生产的中药注射剂,批准文号:
国药准字Z20026866号。
该药由丹参、红花经过现代工艺提取而成,具有活血化瘀、通脉舒络之功效,可用于治疗瘀血闭阻所致的中风证候,及缺血性脑病、脑血栓等病症。
为客观评价丹红注射液治疗中风病的临床疗效及安全性,自1998年3月至1999年12月,对丹红注射液进行了临床验证,共观察病例400例,其中丹红注射液治疗组300例,复方丹参注射液对照组100例,试验采用随机对照的方法。
两组病人疗前在性别、年龄、病程、中医证候积分和神经功能缺损积分方面进行比较,经统计学处理,均为p>0.05,无显著性差异,具有可比性。
临床验证结果:
临床疗效,治疗组愈显率37.67%,总有效率89.33%,对照组愈显率20.00%,总有效率72.00%,两组比较p<0.01,差异有显著性,治疗组临床疗效优于对照组。
中医证候疗效,治疗组愈显率40.00%,总有效率90.00%,对照组愈显率20.00%,总有效率78.00%,两组比较p<0.01,差异有显著性,治疗组中医证候疗效优于对照组。
主要症状疗效,治疗组对言语蹇涩、偏身感觉异常两组症状的疗效优于对照组,p<0.05,有显著性差异。
神经功能缺损疗效,治疗组愈显率40.00%,总有效率90.67%,对照组愈显率26.00%,总有效率78.00%,两组比较p<0.05,差异有显著性,治疗组神经功能缺损疗效优于对照组。
总的生活能力状态疗效,以病残程度为评定标准,治疗组愈显率37.67%,总有效率87.33%,对照组愈显率21.00%,总有效率69.00%,两组比较p<0.05,差异有显著性,治疗组总的生活能力状态疗效优于对照组。
治疗组血液流变学各项指标均有所改善,自身前后比较分别为p<0.05、p<0.01,有显著性差异,表明治疗组有改善血液流变学的作用。
血浆纤维蛋白原、红细胞压积两项与对照组比较,p<0.05和p<0.01,有显著性差异。
对照组有1例患者,用药后出现轻微皮疹反应,停药后症状渐消失,治疗组未发现明显不良反应。
一般资料
一、性别
表1两组病人性别比较(例)
组别
n
男
女
治疗组
300
195
105
对照组
100
58
42
治疗前两组性别比较,经统计学处理,χ2=1.29,p=0.26,p>0.05,无显著性差异,具有可比性。
二、年龄
表2两组病人年龄分布情况(岁、例)
组别
n
30~49
50~69
70~
治疗组
300
17
186
97
对照组
100
5
59
36
治疗前两组年龄比较,经统计学处理,χ2=0.47,p=0.79,p>0.05,无显著性差异,具有可比性。
治疗组年龄最小18岁,最大73岁,平均57.8±14.8岁;对照组年龄最小19岁,最大74岁,平均58.9±16.1岁。
三、病程
表3两组病人病程分布情况(年)
组别
n
<0.5
0.5~2
>2
治疗组
300
118
122
60
对照组
100
39
41
20
治疗前两组病程比较,经统计学处理,χ2=0.00,p=1.00,p>0.05,无显著性差异,具有可比性。
四、疗前症状分级比较
1、表4-1疗前主要症状分级比较
症状
组别
治疗前
u
p
正常
轻
中
重
半身不遂
治疗组
34
112
133
21
1.87
>0.05
对照组
4
35
52
9
眼症
治疗组
67
172
55
6
1.57
>0.05
对照组
17
55
24
4
偏身麻木
治疗组
52
114
121
13
0.98
>0.05
对照组
14
34
50
2
语言蹇涩
治疗组
112
145
31
12
0.21
>0.05
对照组
37
47
11
5
治疗前两组主要症状分级比较,经统计学处理,P>0.05,无显著性差异,具有可比性。
2、表4-2疗前主要症状分级比较次要症状
症状
组别
治疗前
x2
p
正常
轻
较重
神昏痰鸣
治疗组
45
160
95
0.81
>0.05
对照组
15
47
38
气短乏力
治疗组
21
187
92
0.96
>0.05
对照组
9
52
39
治疗前两组次要症状分级比较,经统计学处理,P>0.05,无显著性差异,具有可比性。
3、表4-3疗前两组舌质、舌苔、脉象比较
症状
组别
治疗前
x2
正常
异常
舌质
治疗组
50
247
1.02
对照组
22
78
舌苔
治疗组
128
172
0.09
对照组
45
55
脉象
治疗组
29
270
0.86
对照组
6
94
治疗前两组舌象、舌苔、脉象异常出现情况比较,经统计学处理,P均>0.05,无显著性差异,具有可比性。
五、疗前中医证候积分
表5两组病人疗前中医证候积分比较
组别
n
总积分(
±S)
t
p
治疗组
300
11.62±4.08
1.16
0.724
对照组
100
12.17±4.20
治疗前两组中医证候积分比较,经统计学处理,t=0.5,p>0.05,无显著性差异,具有可比性。
六、疗前神经功能缺损积分
表6两组病人疗前神经功能缺损积分比较(
±S)
组别
n
总积分(
±S)
t
p
治疗组
300
10.95±5.14
1.84
0.067
对照组
100
12.07±5.61
治疗前两组神经功能缺损积分比较,经统计学处理,t=0.00,p>0.05,无显著性差异,具有可比性。
七、疗前实验室检查比较
表7实验室检查比较
项目
组别
n
治疗前
t
p
高切(还原)
治疗组
207
7.17±2.27
0.29
0.775
对照组
67
7.08±2.13
高切(相对)
治疗组
60
3.00±0.60
1.29
0.199
对照组
20
2.82±0.27
低切(还原)
治疗组
78
51.00±7.25
1.81
0.074
对照组
29
48.38±4.74
低切(相对)
治疗组
192
12.24±2.48
1.46
0.144
对照组
60
11.72±2.12
血浆比粘度
治疗组
208
1.69±0.35
0.77
0.443
对照组
69
1.75±0.95
血浆纤维蛋白原
治疗组
225
3.52±0.97
0.16
0.877
对照组
69
3.50±0.82
红细胞
压积
治疗组
228
0.45±0.05
1.52
0.13
对照组
69
0.46±0.04
治疗前两组实验室检查比较,经统计学处理,p均>0.05,无显著性差异,具有可比性。
综上所述,两组治疗前,在年龄、性别、病程、病情分布、中医证候及主要检测指标等方面分布的差异均无显著性意义(p>0.05),表明组间均衡性较好,具有可比性。
试验病例的诊断标准、纳入标准、排除标准、剔除标准、分组方法、治疗方法、疗程、观察指标、疗效判定标准、不良反应观察及统计学方法等内容,详见临床试验方案。
临床验证方案
一、试验目的:
通过临床验证,对丹红注射液的临床疗效和安全性进行评价。
二、试验依据
(一)《新药审批办法》。
(二)《中药新药治疗中风病临床研究指导原则》
(三)丹红注射液临床前药学、药理、毒理研究资料。
(四)丹红注射液的处方、功能主治。
三、病例选择
(一)诊断标准
1、中医诊断标准(参照国家中医药管理局脑病急症科研协作组起草制定的《中风病中医诊断疗效评定标准》(试行)
(1)主症:
半身不遂、眼症、偏身麻木、语言蹇涩、神昏痰鸣、气短乏力
(2)次症:
头痛,眩晕,瞳神变化,饮水发呛,目偏不瞬,共济失调。
(3)急性起病,病发多有诱因,常有先兆症状。
(4)好发年龄在40岁以上。
具有2个主症以上,或1个主症2个次症,结合起病、诱因、先兆症状、年龄即可确诊;不具备上述条件,结合影像学检查结果亦可确诊。
2、中医证侯诊断标准
气虚血瘀证:
主症:
半身不遂,口眼歪斜,言语蹇涩或不语,偏身麻木。
次症:
神昏痰鸣,气短乏力,自汗出,舌质暗淡,舌苔白腻或有齿痕,脉沉细。
3、西医诊断标准:
参照1995年中华医学会第四次全国脑血管病学术会议修订的《各类脑血管疾病诊断要点》
(1)脑梗塞
动脉粥样硬化性血栓性脑梗塞
①常于安静状态下发病。
②大多数无明显头痛或呕吐。
③发病较缓慢,多逐渐进展,或呈阶段性进行,多与脑动脉粥样硬化有关,也可见于动脉炎、血液病等。
④一般发病后1~2日内意识清楚或轻度障碍。
⑤有颈内动脉系统和/或椎─基底动脉系统症状和体征。
⑥应做头颅CT或MRI检查。
⑦腰穿脑脊液一般不应含血。
(2)腔隙性梗塞
①发病多由于高血压动脉硬化引起,呈急性或亚急性起病。
②多无意识障碍。
③应做头颅CT或MRI检查,以明确诊断。
④临床表现都不严重,较常见的为纯感觉性卒中、纯运动性轻偏瘫、共济失调性轻偏瘫,构音不全-手笨拙综合征或感觉运动性卒中等。
⑤腰穿脑脊液无红细胞。
(二)纳入病例标准:
1、符合中医中风病,辨证属中经络气虚血瘀证诊断标准。
2、符合西医脑梗塞、腔隙性梗塞诊断标准。
3、年龄在30~85岁之间。
(三)排除病例标准:
1、短暂性脑缺血发作。
2、经检查证实由脑肿瘤、脑外伤、脑寄生虫病、代谢障碍、风湿性心脏病、冠心病及其他心脏病合并房颤引起脑栓塞者。
3、妊娠或哺乳期妇女,对本药成分过敏者。
4、合并有肝、肾、造血系统和内分泌系统等严重原发性疾病,精神病患者。
(四)病例剔除、脱落及中止试验标准
1、病例剔除及脱落标准
(1)纳入后发现不符合纳入标准,或未按试验方案规定用药的病例,需予剔除。
(2)纳入病例发生严重不良事件、出现并发症不宜继续接受试验,自行退出或未完成整个疗程而影响疗效或安全性判断的病例,均应视为脱落。
2、中止试验标准
(1)临床试验中出现严重不良反应者应中止试验。
(2)出现严重并发症或病情迅速恶化者应中止试验。
四、观测指标
1、中医证候学的观察(包括症状、舌脉象的观察)。
2、神经系统症状体征观察。
3、血液流变学检查。
4、血脂检查。
五、疗效判定
(一)临床疗效判定
1、临床疗效判定依据
①基本痊愈:
功能缺损评分减少90%~100%,病残程度0级。
②显著进步:
功能缺损评分减少46%~89%,病残程度1~3级。
③进步:
功能缺损评分减少18%~45%。
④无变化或恶化:
功能缺损评分减少或增加在18%以内,功能缺损评分增加18%以上。
2、神经功能缺损计分标准
(1)神志状态:
0分神志清醒;
1分神志恍惚(思睡、唤醒后能与人言);
2分神志迷蒙(嗜睡、呼之答不确切);
3分神昏;
4分昏愦(神昏同时兼有脱症)。
(2)语言表达:
0分正常;
1分一般表达,命名不能;
2分说话成句而表达不全;
3分不能说单词、词组;
4分语言不能或基本不能。
(3)上肢肩关节:
0分正常;
1分上举正常,肌力差;
2分上举平肩或略过肩;
3分上举不到肩;
4分不能动或前后略摆动。
(4)上肢指关节:
0分正常;
1分手指分别动作有效而肌力差;
2分握拳伸指;
3分屈指、握不成拳、不会伸;
4分不会动。
(5)下肢髋关节:
0分正常;
1分抬高45°以上;
2分不足45°者;
3分摆动能平移;
4分不能动。
(6)下肢趾关节:
0分正常;
1分伸屈自如但力弱;
2分伸屈不全;
3分略动;
4分不会动。
3、病残程度评定标准
0级能恢复工作或操持家务
1级生活自理,独立生活,部分工作
2级基本独立生活,小部分需人帮助
3级部分生活活动可自理,大部分需人帮助
4级可站立步行,但需人随时照料
5级卧床,能坐,各项生活需人照料
6级卧床,有部分意识活动,可喂食
7级植物人状态
(二)中医证候疗效判定
疗效判定采用尼莫地平法:
[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]×100%,以百分数表示。
1、中医证侯疗效判定标准
1临床痊愈:
中医临床症状、体征消失或基本消失,证候积分减少≥95%。
2显效:
中医临床症状、体征明显改善,证候积分减少≥70%。
3有效:
中医临床症状、体征均有好转,证候积分减少≥30%.
4无效:
中医临床症状、体征均无明显改善,甚或加重,证候积分减少不足30%。
2、中医症状计分标准
半身不遂:
0分正常
1分活动出现轻度障碍
2分活动出现明显障碍
3分活动出现严重障碍,不能自理
眼症0分正常
1分眼球外展,但能回到中线
2分眼球外展,不能回到中线
3分眼球在中间位,不能侧视
偏身麻木0分无
1分自觉麻木,触之有感觉
2分自觉麻木,触之感觉减退
3分自觉麻木,触之无感觉
语言蹇涩0分正常,语言流利
1分构音不清,能分辨词句
2分构音不清,不能分辨词句
3分有发声,不能说出词
神昏痰鸣:
0分无
1分神志恍惚,偶有咯痰
2分神志迷蒙,痰较多
3分神昏,痰涎壅盛或喉中痰鸣
气短乏力:
0分无
1分肢体乏力,活动后加重
2分精神不振,语言无力,轻微活动后疲乏感加重
3分神疲嗜睡,静而懒动,气息短促,语音低弱
舌 质:
0分正常
1分淡暗或有其它异常
舌 苔:
0分正常
1分白腻或有齿痕,或有其它异常
脉 象:
0分正常
1分脉沉细或有其它异常
六、试验方法
(一)治疗方法
治疗组:
丹红注射液(济南步长制药有限责任公司提供,批号:
980202),一次20ml,加入5%葡萄糖注射液100-500ml稀释后,缓慢滴注,一日1次。
对照组:
复方丹参注射液:
一次20ml,加入0.9%的生理盐水100-500ml稀释后,缓慢滴注,一日1次。
(二)病例分配及分组
试验由两家医院共同完成,观察组300例,对照组100例。
观察单位观察例数对照例数
陕西省中医学院附院20050
陕西省人民医院10050
七、安全性评价标准
1级:
安全,无任何不良反应。
2级:
比较安全,如有不良反应,不做任何处理可继续给药。
3级:
有安全性问题,有中等程度不良反应,做处理后可继续给药。
4级:
因不良反应终止试验。
八、统计方法
1、等级资料用Ridit检验。
2、计数资料用卡方检验。
3、计量资料用t检验、方差分析。
试验结果
一、临床疗效
表8两组临床疗效比较(例、%)
组别
n
基本痊愈(%)
显著进步
(%)
进步
(%)
无变化或恶化
(%)
愈显率
总有效率
治疗组
300
12(4.00)
101(33.67)
155(51.67)
32(10.67)
37.67
89.33
对照组
100
2(2.00)
18(18.00)
52(52.00)
28(28.00)
20.00
72.00
治疗后两组临床疗效比较,经Ridit分析,u=3.99,p<0.01,有显著性差异,治疗组疗效优于对照组。
二、中医证候疗效
表9两组中医证候疗效比较(例、%)
组别
n
临床痊愈
(%)
显效
(%)
有效
(%)
无效
(%)
愈显率
总有效率
治疗组
300
17(5.67)
103(34.33)
150(50.00)
30(10.00)
40.00
90.00
对照组
100
0(0.00)
20(20.00)
58(58.000
22(22.00)
20.00
78.00
治疗后两组中医证候疗效比较,经Ridit分析,u=3.95,p<0.01,有显著性差异,治疗组疗效优于对照组。
三、主要症状疗效
表10-1两组主要症状疗效比较(例)
症状
组别
治疗前
治疗后
组内比较
组间比较
正常
轻
中
重
正常
轻
中
重
u
p
u
p
半身不遂
治疗组
34
112
133
21
87
191
22
0
10.21
<0.01
2.11
<0.05
对照组
4
35
52
9
22
60
18
0
6.11
<0.01
眼症
治疗组
67
172
55
6
188
106
6
0
9.85
<0.01
2.58
<0.05
对照组
17
55
24
4
47
46
7
0
4.87
<0.01
偏身麻木
治疗组
52
114
121
13
144
145
11
0
10.82
<0.01
2.08
<0.05
对照组
14
34
50
2
37
53
10
0
5.80
<0.01
语言蹇涩
治疗组
112
145
31
12
217
76
7
0
7.98
<0.01
1.92
>0.05
对照组
37
47
11
5
60
35
5
0
3.25
<0.01
治疗组对半身不遂、眼症、偏身麻木两组症状的疗效明显优于对照组,统计学处理均为p<0.05,有显著性差异;其它症状疗效,两组比较无显著性差异。
表10-2两组次要症状疗效比较(例)
症状
组别
治疗后
治疗前
组内比较
组间比较
轻
中
重
轻
中
重
u
p
u
p
神昏痰鸣
治疗组
15
47
38
174
105
21
10.68
<0.01
0.08
>0.05
对照组
21
187
92
57
37
6
6.52
<0.01
气短乏力
治疗组
9
52
39
162
118
20
11.65
<0.01
0.05
>0.05
对照组
15
47
38
54
40
6
7.04
<0.01
治疗后两组次要症状均有显著改善,治疗组与对照组次要症状疗效比较,经统计学处理,p均>0.05,两组无显著性差异。
表10-2舌脉象疗效比较(例)
症状
组别
治疗前
治疗后
组内比较
组间比较
正常
异常
正常
异常
χ2
p
χ2
p
舌质
治疗组
50
247
129
168
48.65
<0.01
1.44
>0.05
对照组
22
78
51
49
16.91
<0.01
舌苔
治疗组
128
172
213
87
47.94
<0.01
3.02
>0.05
对照组
45
55
71
29
3.38
>0.05
脉象
治疗组
29
270
82
217
29.91
<0.01
0.00
>0.05
对照组
6
94
28
72
15.63
<0.01
治疗组与对照组舌脉象疗效比较,经统计学处理,p均>0.05,两组无显著性差异,治疗组治疗前后均有显著性差异。
四、疗后中医证候积分比较
表11两组病人疗后中医证候积分比较(
±S)
组别
n
治疗前
治疗后
差值
组间比较
t
p
治疗组
300
11.62±4.08
4.72±2.97
6.90±3.33
2.63
0.009
对照组
100
12.17±4.20
6.27±3.68
5.90±3.17
治疗后两组中医证候积分比较,经统计学处理,t=2.63,p<0.01,无显著性差异,治疗组治疗前后自身比较,t=35.89,p<0.01,说明治疗前后有显著性差异。
五、疗后神经功能缺损积分
表12两组病人疗后神经功能缺损积分比较(
±S)
组别
n
治疗前
治疗后
差值
组间比较
t
p
治疗组
300
10.95±5.14
5.25±3.82
5.70±3.27
1.48
0.14
对照组
100
12.07±5.61
6.93±5.08
5.14±3.28
治疗后两组中医证候积分比较,经统计学处理,t=1.48,p>0.01,无显著性差异,治疗组治疗前后比较,t=30.19,p<0.05,说明治疗前后有显著性差异。
六、神经功能缺损疗效
表13两组神经功能缺损疗效比较(例、%)
组别
n
基本痊愈
(%)
显著进步
(%)
进步
(%)
无变化或恶化(%)
愈显率
总有效率
治疗组
300
129(4.00)
108(36.00)
152(50.67)
28(9.33)
40.00
90.67
对照组
100
2(2.00)
24(24.00)
52(52.00)
22(22.00)
26.00
78.00
治疗后两组神经功能缺损疗效比较,经Ridit分析,u=3.08,p<0.01,有显著性差异,治疗组疗效优于对照组。
七、总的生活能力状态疗效
表14两组患者总的生活能力状态疗效比较(例、%)
组别
n
基本痊愈
显著进步
进步
无变化或恶化
愈显率
总有效率
治疗组
300
24(8.00)
89(29.67)
149(49.67)
38(12.67)
37.67
87.33
对照组
100
5(5.00)
16(16.00)
48(48.00)
31(31.00)
21.00
69.00
治疗后两组神经功能缺损疗效比较,经Ridit分析,u=3.87,p<0.01,有显著性差异,治疗组疗效优于对照组。
八、对血液流变学的影响
表15两组对血液流变学影响的比较(
±S)
项目
组别
n
治疗前
治疗后
差值
前后比较
组间比较
t
p
t
p
高切
(还原)
治疗组
207
7.17±2.27
6.51±1.73
0.66±1.13
8.40
<0.01
1.07
0.29
对照组
67
7.08±2.13
6.58±1.67
0.50±0.82
4.99
<0.01
高切
(相对)
治疗组
60
3.00±0.60
2.65±0.57
0.35±0