药物的立体化学.docx

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药物的立体化学

药物的立体化学

　　一、构象异构

　　乙烷构象

　　环己烷构象

　　直键——与分子对称轴平行的键，简称a键。

　　平键——与对称轴成109.5°夹角的键，简称e键。

　　环己烷的平键和直键

　　在环己烷中，每个碳原子都有一个a键和一个e键，当环己烷椅式构象相互翻转时，a键和e键同时转变。

　　环己烷衍生物的构象

　　1.连有一个取代基

　　取代在a键上受到3a、5a上的H的拥挤，产生斥力，能量升高。

　　取代在e键上无空间拥挤现象，无斥力产生，稳定性好。

　　十氢萘的构象

　　药物与受体结合时的构象称为

　　A.优势构象

　　B.最低能量构象

　　C.药效构象

　　D.最高能量构象

　　E.反式构象  

【正确答案】C

　　二、顺反异构

　　分子中存在限制旋转的因素，如双键或脂环。

　　每个不能自由旋转的碳原子必须连有2个不同的原子或原子团。

　　产生顺反异构的条件

　　顺反异构的命名

　　2个相同原子或原子团处于π键或脂环平面同侧的异构体称为顺式，处于异侧的称为反式。

　　喷他佐辛，属苯吗喃类三环化合物，是第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药。

　　三、对映异构

　　两个分子成镜面对称，但又不能完全重叠，我们把这两个分子称为一对对映体，它们成对映异构（或旋光异构）。

　　判断一个分子是否有手性要看它是否有对称面和对称中心。

如果能找到对称面或对称中心，那么没有手性，没有旋光性，它无对映异构体。

　　有机化合物分子具有手性

　　最普遍的因素有手性碳C*。

　　手性碳原子是指连接4个

　　不同的原子或原子团的碳原。

　　手性药物的立体化学结构、构型和生物活性特点

　　一、手性药物的基本知识：

（非考点）

　　1、含手性中心的药物，称手性药物。

最常见是C原子，还有N或S，具有对映异构体（光学异构体）

　　2、一个手性中心有两个异构体，（N个有2N）

　　3、手性中心的构型常用R和S表示（糖和氨基酸习惯用L和D表示）

　　4、具有对映异构体，具旋光性。

可使偏振光向左旋转的为左旋体（－），向右旋转的为右旋体（＋）

　　5、消旋体（±）：

　　一对对映体等量的混合物称外消旋体

　　分子中本身存在对称面的称内消旋体

　　6、手性药物的异构体在活性、毒性和代谢方面有时有一定差异。

　　二、考纲的要求：

　　1、哪些药物具手性原子，属于手性药物，具有对映异构体。

　　2、手性药物的立体化学结构、构型和生物活性特点。

　　3、手性药物的不同异构体在活性、代谢和毒性方面有什么差异。

某些手性药物在代谢上可能有立体选择性。

　　很多药物均有手性碳，但不需要都掌握，下面总结的是考纲明确提到手性药物及其在活性、毒性、代谢等方面有特点的。

　　三、手性药物不同异构体在活性差异分五种情况

　　①对映体之间具有等同的药理活性和强度：

一般不会出题

　　②具有相同的药理活性，但强弱不同

　　会出少量题，如氯苯那敏，右旋体活性高于左旋体

　　③一个有活性，一个没有活性，如萘普生仅（S＋）有活性

　　④具有相反的活性，如：

多巴酚丁胺左旋体激动α受体，右旋体拮抗α受体

　　⑤具有不同类型的药理活性，如：

丙氧芬，右旋体镇痛，左旋体镇咳

　　四、总结含一个手性中心，临床使用外消旋体的药物

　　（考纲明确提到有手性碳的）（省略盐）

　　（注：

＋为右旋体，－为左旋体，后同）

　　1章阿米卡星（注：

本身有多个手性碳，所引入的侧链2-羟基丁酰胺含1个手性碳）；

　　7章磷酸氯喹（活性相同，d-异构体比L体毒性低）；

　　9章奥沙西泮（右旋体作用比左强）、佐匹克隆S-（+）；

　　11章舒必利（S左旋有活性）、氟西汀（S-体选择性强，R＋体长效）；西酞普兰和艾司西酞普兰（S）；米氮平（S结合α受体强，R抑制5HT3受体强）；

　　13章美沙酮（左旋体镇痛活性大于右）；

　　14章氯贝胆碱（S活性高）；

　　15章异丙肾上腺素（R－大于S＋）、沙丁胺醇（R－大于S＋,后者代谢慢）、多巴酚丁胺（左旋体激动α受体，右旋体拮抗α受体，故用消旋体可减少不良反应）、氯丙那林、克仑特罗、普萘洛尔（S-构型强）、阿替洛尔；

　　16章普罗帕酮（R和S异构体药效和药代动力学存在立体选择性）；

　　18章尼群地平、尼莫地平、氨氯地平（左旋活性大）、盐酸尼卡地平、维拉帕米（右旋体作用强）；

　　21章华法林钠（S强）；

　　27章奥美拉唑（S原子）（分离出S异构体埃索美拉唑，清除率低）；泮妥拉唑（体内可发生右旋体向左旋体的单方向构型转化）；

　　29章盐酸昂丹司琼（R活性大）；

　　30章布洛芬（作用来自S＋）、酮洛芬；

　　31章氯苯那敏（S＋对映体活性强）；

　　旋光异构体的性质

　　旋光异构体的化学性质几乎完全相同。

　　一对对映异构体除旋光方向相反外，其他物理性质完全相同；非对映异构体物理性质完全不同，外消旋体常有相同的熔点。

　　对映异构体之间最重要区别是生物活性不同。

　　左旋麻黄碱的升压效能比右旋大四倍左旋氯霉素具有杀菌作用，右旋则完全无效维生素C右旋体疗效显著，左旋体无效。

　　卡托普利，血管紧张素转化酶抑制剂的代表药物。

　　下列叙述哪项不正确

　　A.药物分子中有手性中心时，有对映异构体存在

　　B.构象是分子内各原子不同的空间排列状态

　　C.药物分子构象的变化对其活性有重要影响

　　D.药物分子中有双键时，有对映异构体存在

　　E.官能团空间距离对药效有重要影响

【正确答案】D