OOS标准操作规程第2230 号修订6 版.docx

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OOS标准操作规程第2230号修订6版

Title:

RetestofOutofSpecification（OOS）Results标题:

OOS（规范外）结果再检验

Filename:

2230v6.lwp文件名:

2230v6.lwp

References:

参考文献：

（1）21CFRPart211,cGMPPracticefortheManufacture,Processing,Packing,orHoldingofDrugs,revFeb,1995

21联邦法规第211部分，关于药品的生产，加工，包装，或者保温的现行药品生产管理规范，修订版，1995年2月

（2）GuidetoInspectionsofPharmaceuticalQualityControlLaboratories,FDA,July,1993

药物质量控制化验室检验指导，FDA,1993年07月

（3）InvestigatingOOSTestResults....,DraftGuidance,FDA1998

调查研究OOS检验结果…，草拟指南，FDA1998年

Rev.No.修订第…号DateRevised修订日期RevisionSummary修订摘要：

1.11-15-95FirstVersion第一版

2.8-29-97Clarifyformrelativeto2.2&2.3关于2.2和2.3的释义

2.3changedtofollowclientinput2.3随以下客户/委托人输入而改变

3.9-15-98Form-ReplaceTDwithQAO,2.3OK,justtosendcopyofform用QAO替换TD的形式，2.3不用换，只要送交副本形式

4.8-24-992.2:

Allresultsreportedtotheclientclientroleclarified.（2.2:

所有的结果报给委托人（客户），委托人（客户）负责阐明）

Appendix:

Formclarified.（附录：

释义形式）

5.03-06-00OOSformrevised.（5.03-06-00OOS修订形式）

6.11-12-03Ref3added,1.0LabvsClientinvestigation,2.0addedexcerptfromguidancedocument,2.1Changed“discarded”to“invalidated”,clarifiedretestprocedure,2.1.1Resp.ofAnalyst,2.1.2RespofSupervisor,2.5Clarified2.6Added,Appendixchanged“discard”to“invalidate”增加涉及到第3号修订的，第1号的化验室部分和客户/委托人调查研究的比较，第2号添加了指导文件的摘录，2.1把“排除”更改为“（使）无效”阐明了再检的过程步骤，2.1.1化验师的职责，2.1.2管理人的职责，2.5阐明了2.6中的添加，附录也把“排除”更改为“（使）无效”

Preparedor准备或

Reviewedby再检人Date日期Approvedby核准人Date日期

1.___________________________________________________________________

2.___________________________________________________________________

3.___________________________________________________________________

4.___________________________________________________________________

5.___________________________________________________________________

1.0SCOPEANDAPPLICATION范围和应用

Whenaresultobtainedinthetestingofrawmaterials,in-processmaterials,drugsubstance,drugproduct,ordrugproductundergoingstabilitytestingfailstomeetanexpectedresultorspecification,anOutofSpecification（OOS）resulthasbeengenerated.FDArequiresthat

（1）avalidreasonmustbedeterminedtoinvalidatetheOOSresult（forittobediscarded）,

（2）aninvestigationintothecauseoftheOOSresultmustbeconducted,and（3）thattheresultsfromadditionaltestsshouldnotbeaveragedunlessthereisscientificallysoundreasonthatresultsshouldbeaveraged.

当原材料，生产中用料，药用物质，药物产品，或者是还在处于稳定性试验中的药品的检测结果没有得到预期值或者是没有达到规范的要求，（在这种情况下得到的结果）就是缺乏规范结果（或称规范外结果以下皆称之为“规范外结果”）。

FDA要求：

（1）必须要有一个确实有效的理由来使“规范外结果”无效（也就是说，要想忽略规范外结果，必须要有确实根据的理由）

（2）对于引起“规范外结果”的原因必须展开调查研究以及（3）附加检验的结果不应该取平均值，除非有合乎科学的可靠的理由来说明应该取平均值。

ThisSOPisintendedtofulfilltherequirementsofSectionIIIoftheFDADraftGuidanceDocument,IdentifyingandAssessingOOSTestResults.Sinceafull,formalinvestigation（SectionIVoftheGuidanceDocument）mustinvolvetheclientwithsampling,storage,andshippingissues,itistheintentiontocooperatewithanyprocedurethattheclienthasaslongastheprocedureispractical.

这个标准操作规程旨在符合FDA草拟指导文件第三部分的要求，鉴别和评价规范外试验结果。

随后，一个充分的正式的调查研究（指导文件的第四部分）必须包含委托人（客户）以及与之相关的抽样，储存，和运送内容，这样做的目的是配合只要实际操作过程中涉及到委托人（客户）所有的操作。

Averagingresultsmayberecommendedifrandomanalyticalerroristhemaincontributortotheoverallvarianceinthetestresult.USPactuallyrecommendsthatmicrobiological,turbidometric,andplateassaysbeaveraged.Averagingisnotrecommendedwhenthetestrevealsthenon-uniformityofthesample.

如果在检测结果中随机分析误差是导致所有变异系数的主要原因，那么推荐取平均值。

美国药典实际上推荐在微生物学检验，紊乱体系度量和极板分析中取平均值。

当样品的检测值显示不一致时是不推荐平均技术的。

ThisSOPoutlinestheprocedurestofollowintheinvestigationofOOSresults,reasonstoinvalidateresults,reportingrequirements,anddiscussionswiththeclientaboutre-sampling.

这个标准操作规程以提纲的形式勾画了操作的轮廓，依次是：

规范外结果的调查研究，可以认为这个结果无效（也就是忽略规范外结果）的理由，报告需求，以及和委托人（客户）讨论关于再取样。

2.0PROCEDURE.操作过程，步骤

Theregulationsrequirethatawrittenrecordoftheinvestigationbemadeincludingtheconclusionsoftheinvestigationandfollow-up（211.192）.Tobemeaningful,theinvestigationshouldbethorough,timely,unbiased,well-documented,andscientificallydefensible.Thefirstphaseofsuchaninvestigationshouldincludeaninitialassessmentoftheaccuracyofthelaboratory'sdata,beforetestsolutionsarediscarded,wheneverpossible.Thisway,hypothesesregardinglaboratoryerrororinstrumentmalfunctionsmaybetestedusingthesametestsolutions.Ifthisinitialassessmentindicatesthatnoerrorsweremadeintheanalyticalprocessusedtoarriveatthedata,acompletefailureinvestigationshouldfollow.

规程要求调查研究的写记录须包含调查的结论和追踪观察（211.192）.为使调查研究有意义，调查研究应该是彻底的，及时的，公平的，有良好记录的，以及（经的住）系统科学地推敲的。

像这样的调查研究的第一阶段包括对化验室数据准确性的初始评估，在排除试液（影响）之前，任何时候（试液的影响）都是可能的。

（使用）这种方法，是（旨在消除）假定使用相同的试液检测时可能出现的化验室误差或者仪器故障（导致的系统误差）。

如果这样的初始评估表明在使用这样的分析过程得到的数据没有错误，（那么）一个完全失效调查研究就应该如下操作了。

Completethefollowinginvestigationwithin20daysoftheOOSresult.

在“规范外结果”（产生的）20天内完成如下调查研究。

2.1WhenanOOSresultisgenerated,theanalystandsupervisorreviewalltheelementsofthetesttodetermineifthereisanyreasontoinvalidatetheresult.Usingtheformintheappendix,theyinitiatetheOOSinvestigation.Iftheyfindareasontoinvalidatetheresult,theresultisinvalidated（generallynotreportedunlessrequestedbytheclient）andtheoriginalsampleistestedagain.Thesupervisorwilldeterminehowthesampleretestwillbetested（i.e.,bythesameordifferentanalyst,usethesameordifferentinstrument/equipment,performthetestinduplicate,requestafreshsamplefromtheclient,etc.）.

当一个“规范外”结果产生的时候，化验师和管理人考察所有的检测要素用以确定是否有使规范外结果失效的原因。

以附录的形式，他们（化验师和管理人）引入“规范外结果”调查研究。

如果他们找到了可以使结果失效的理由，那么，规范外结果就失效（通常是不报告的，除非委托人/客户要求报告）而且原始样品被再检。

管理人将会决定怎样进行样品再检（即，通过相同的或不同的化验师，使用相同或不同的仪器/设备，以副本的形式执行检验，从委托人/客户那里请求新的样品，等等。

）

2.1.1ResponsibilityoftheAnalyst

化验师的职责

Thefirstresponsibilityforachievingaccuratelaboratorytestingresultslieswiththeanalystwhoisperformingthetest.TheanalystshouldbeawareofpotentialproblemsthatcouldoccurduringthetestingprocessandshouldwatchforproblemsthatcouldcreateOOSresults.

化验师是执行检验的人，他的第一职责是取得正确的化验室实验结果。

化验师应该意识到在检验过程中可能发生的潜在性问题，应该注意可能造成规范外结果的问题。

InaccordancewiththeCGMPregulations（§211.160（b）（4））,theanalystshouldensurethatonlythoseinstrumentsmeetingestablishedspecificationsareusedandthatallinstrumentsareproperlycalibrated.Certainanalyticalmethodshavesystemsuitabilityrequirements,andsystemsnotmeetingsuchrequirementsshouldnotbeused.Forexample,inchromatographicsystems,referencestandardsolutionsmaybeinjectedatintervalsthroughoutchromatographicrunstomeasuredrift,noise,andrepeatability.Ifreferencestandardresponsesindicatethatthesystemisnotfunctioningproperly,allofthedatacollectedduringthesuspecttimeperiodshould

beproperlyidentifiedandshouldnotbeused.Thecauseofthemalfunctionshouldbeidentifiedandcorrectedbeforeadecisionismadewhethertouseanydatapriortothesuspectperiod.

依据现行药品生产管理规范（相关）条例（§211.160（b）（4））,化验师应该确保只有那些仪器符合使用的既定规范的要求；确保所有的仪器都经正确地校正。

某些分析方法有系统适应性要求，于是那些不能满足仪器要求的系统就不应该使用。

例如，在色谱系统中，参考标准溶液可能会在色谱运行的整个过程中被间隔的注入用以测量（仪器的）漂移，噪音和重现性。

如果参考标准反应显示系统不能正常运行，那么在可疑时间段内采集的所有数据应该被严格的鉴定并且不应该被使用。

在决定是否使用在可疑时间段之前的任何数据之前，应该确认引起（仪器）故障的原因并矫正。

Beforediscardingtestpreparationsorstandardpreparations,analystsshouldcheckthedataforcompliancewithspecifications.Whenunexpectedresultsareobtainedandnoobviousexplanationexists,testpreparationsshouldberetainedandtheanalystshouldinformthesupervisor.Anassessmentoftheaccuracyoftheresultsshouldbestartedimmediately.

在排除检测制品或者是标准制品之前，化验师应该核对数据与规范相顺应。

当得到一个意外的结果而（规范对其）又没有明白的解释，检测制品就应该保留同时化验师应该告知管理人。

就应该立即对检验结果的准确性进行一次评估。

Iferrorsareobvious,suchasthespillingofasamplesolutionortheincompletetransferofasamplecomposite,theanalystshouldimmediatelydocumentwhathappened.Analystsshouldnotknowinglycontinueananalysistheyexpecttoinvalidateatalatertimeforanassignablecause（i.e.,analysesshouldnotbecompletedforthesolepurposeofseeingwhatresultscanbeobtainedwhenobviouserrorsareknown）.Thesesameresponsibilitiesextendtoanalystsatcontracttestinglaboratories.

如果错误很明显，像样品液泄漏或者是样品混合物没有完全转移（之类的），化验师应该立即记录发生的一切。

（在这种情况下）化验师不应该因为有了可归属的原因，并指望这些原因在稍后的（试验）时间能使错误无效，进而就有意的继续分析检验（也即，在明显错误已知的情况下，追求能够得到的结果不应该是分析检验的唯一目的。

换句话说就是不能为了检验而检验！

！

）

2.1.2ResponsibilitiesoftheSupervisor

管理人的职责

OnceanOOSresulthasbeenidentified,thesupervisor'sassessmentshouldbeobjectiveandtimely.ThereshouldbenopreconceivedassumptionsastothecauseoftheOOSresult.Datashouldbeassessedpromptlytoascertainiftheresultsmaybeattributedtolaboratoryerror,orwhethertheresultscouldindicateproblemsinthemanufacturingprocess.Animmediateassessmentcouldincludere-examinationoftheactualsolutions,testunits,andglasswareusedintheoriginalmeasurementsandpreparations,whichwouldallowmorecredibilitytobegiventolaboratoryerrortheories.

一旦一个规范外结果已经被鉴定，管理人的评估应该客观和及时。

关于导致规范外结果的原因不应该有预想的假设。

迅速地评价数据以确定这些规范外结果是否可以归因于化验室误差，或者这些结果是否表明生产制造过程中的问题。

一个即时的评估应该包含对实际溶液，试验装置，以及在最初测量中使用的玻璃器皿和制备品复查，这些复查将会为化验室误差提供更可靠的理论依据。

Thefollowingstepsshouldbetakenaspartofthesupervisor'sassessment:

作为管理人评估部分应该采取以下步骤：

1.Discussthetestmethodwiththeanalyst;confirmanalystknowledgeofandperformanceofthecorrectprocedure.

和化验师讨论；证实化验员对正确操作的理解和执行。

2.Examinetherawdataobtainedintheanalysis,includingchromatogramsandspectra,andidentifyanomalousorsuspectinformation.

检查分析检验中得到的原始数据，包括色谱图和波谱图，然后鉴定不规则的或者可疑的信息。

3.Confirmtheperformanceoftheinstruments.

确认仪器设备性能。

4.Determinethatappropriatereferencestandards,solvents,reagents,andothersolutionswereusedandthattheymeetqua