VP07001R1清洁过程验证计划.docx
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VP07001R1清洁过程验证计划清洁过程验证计划修订记录/Revisionhistory:
Revision1.0:
Initiation部门Function姓名Name签名Signature日期Date制定人Author审核人Reviewer批准人Approver1.目的/Purpose本验证方案旨在确立可靠的清洁方法和程序，以防止产品在生产过程中受到污染和交叉污染，并符合GMP对于清洁验证的的要求。
2.范围/Scope适用于BSB所有产品生产过程相关的清洁程序的验证，适用于与所以在生产过程中与产品有直接接触的设备表面的清洁流程，或基于风险分析鉴别出的的其他高风险区域，如一些非直接接触产品的设备/设施表面的清洁流程。
3.缩写与定义/AbbreviationsandDefinitions污染：
污染可能是物理性的、化学性的或生物性的，可以是内部的交叉污染，或是外部带入的污染，是指在已清洁的设备表面或生产的产品中不期望的残留物或残留水平。
有些污染可以通过目检观察到，比如：
脏的颗粒物；但也有些污染不可能被目检到，需要用其他分析方法进行确认。
交叉污染：
下一批产品被上一批产品残留物所污染，残留物可能是上一批产品中的某些成分或其降解的产物，也可能是设备表面清洁后所残留的清洁剂，或者设备表面的未清除的微生物。
污染残留：
生产结束之后清洁开始之前遗留在工艺设备上的化学或微生物物质。
包括生产物、降解物、工艺助剂、溶剂、清洁剂等。
生物负载：
溶液或者设备表面存活着的微生物浓度（CFU/L）。
限度：
指允许的最大残留物水平，超过该数值，则该清洁工艺不符合要求。
清洁：
使用物理和化学的方法，将产品（或工艺）残留物和环境污染物去除至可接受的水平。
清洁程序：
指保证生产过程中残留在设备上的产品或工艺相关的污染被除去，并且清洁后的设备被适宜保存的文件。
清洁程序包括手工清洁程序和自动/半自动清洁程序。
全自动或半自动清洁：
整个清洁过程中没有人的操作和干涉，或人的操作非常简单和有限（比如，人的操作只涉及清洁程序选择和开启设备的操作），整个清洁过程的操作可根据预先设计的程序设定自动完成。
手动清洁：
该清洁过程是经过培训过相关清洁程序的有资质的人员，使用指定的工具来手工操作完成的。
清洁剂：
清洁工艺中用于清洗步骤的溶液或溶剂。
最常用的清洁剂是水。
根据污物在溶剂中的溶解性不同，也可以选用有机溶剂等，其目的是对污物进行充分的浸润、溶解和稀释。
当有些污物在设计的清洁剂中溶解性不佳时，也可以考虑添加其他日用化学品清洁剂，如：
表面活性剂、碱液等，目的是辅助优化污物的溶解性，和污物发生乳化、螯合、水解、氧化等作用，使污物转化或分解为更容易浸润和溶解的物质。
比如，疏水性的油脂的主要成分是高级脂肪酸甘油酯，在水中不容易溶解，在水中添加碱液后,油脂会在碱性条件下发生水解转化成更易溶于水的高级脂肪酸盐和甘油。
降解：
在制造过程中（包括清洁过程及清洁后）物质的分解（通常是化学的）。
污物残留时间（DirtyHoldTime，DHT）：
污物残留在设备表面的时间长度。
即设备从生产使用结束后到清洁程序开始之前的一段有效时间，也叫“生产后保持时间”。
清洁保留时间（CleanHoldTime，CHT）：
清洁程序完成后清洁状态保持的时间长度。
清洁程序完成后到再次生产再次使用此设备之前的一段有效时间。
回收率研究：
结合取样方法和分析方法确定特定表面上残留物定量回收率的实验室研究。
最差条件：
指在标准的操作程序中包含工艺限度和工艺条件上下限的一个或一组工艺条件。
与理想条件比较产品或工艺会产生最大的失败机会，但这些条件不一定会引起产品或过程失效。
关键位置：
设备的一部分可能因其特殊或负责的结构，污物容易在某些位置积聚，并且这些部分在清洁过程中又很难被触及或清洁到，这可能会引起不完全清洁的风险，这些部位通常应该考虑在清洁前进行拆预先拆解。
专属设备：
某一个设备/容器只用于一种产品进行生产活动时使用，不与其他产品混用，设备/容器上必须标注用于产品的名称以方便识别。
4.描述/Description对于直接接触产品的设备表面和必须进行清洁验证，确认残留和微生物负载被移除的的程度；对于非直接接触产品的设备（例如：
通过载体或空气，也称为间接产品接触表面），应进行风险评估，根据生产条件的具体情况，确定清洁验证要求；对于没有产品接触的表面（例如，地面、墙面、工艺设备外表面），应该有相应的清洁程序，但可以不需要进行清洁验证。
通常清洁验证是为了确认特定产品在特定的设备中生产使用后，设备使用设计好的清洁流程进行清洁，确认目标分析物的残留浓度是否在接受的最大限度之内。
包括产品分析、设备分析、清洁工艺设计、残留浓度设计、取样方法的验证、分析方法的验证、以及保持验证状态的再验证和人员的定期培训，完整的清洁流程设计/开发、确认/验证以及验证状态维护的流程如下：
用于自动/半自动清洁的相关设备的确认并不包含在本验证计划中，而是本清洁验证计划执行的前提条件，即清洁工艺的确认是基于相关清洁设备已经被提前确认（或校准）完成的前提下进行的。
清洁流程的工艺设计、研究以及预实验通常是在实验室中完成的，是清洁验证的前提条件，也是清洁程序的输入。
在清洁工艺确认之前必须已经存在详细定义的清洁程序，应包括清洁过程所必需的参数，适用的产品、设备和清洁剂的范围，以及污染或交叉污染的限度和生物负载的限度。
对于产品和设备易清洁水平的分析，应当在正式的清洁验证前完成，并评定每个生产工艺步骤中最差污物和最差设备交叉的最差条件，作为确认的条件。
对于残留物的取样方法验证中包含回收率测试研究（RecoveryRatioStudy）可以被认为是独立取样方法的验证。
如需，必须在正式清洁验证前完成单独的确认。
对于分析物的分析方法的验证中包括专属性测试和非专属性测试的确认，可以被认为是独立的化学或微生物检测方法的验证。
如需，必须在正式的清洁验证前完成单独的确认。
进行与清洁验证相关的过程风险分析并考虑验证的程度，当工厂引入新产品或明显不同的原料时，或当清洁设备、清洁剂或清洁工艺发生变更时，同样需要考虑遵守本验证计划中所写的内容，并重新评估已经确认过的最差条件是否还有其代表性，以确保清洁程序仍然有效。
5.验证策略/Validationstrategy5.1清洁工艺设计清洁工艺的设计和开发通常在实验室中完成，通考虑关键工艺参数（CPP）对关键质量属性（CQA）的影响。
对清洁工艺有潜在影响的清洁工艺参数有：
温度，压力，流量、时间、清洁剂浓度，污物残留时间，清洁保留时间；关键质量属性有：
目检及其限度，产品残留限度，清洁剂残留限度，微生物残留限度，排水/干燥程度，电导率/PH等。
清洗过程中通常含有多个步骤。
在这个过程中每一步都有一种功能和一组参数，这些参数控制在限定范围内以确保污物（和清洁剂）的有效去除。
设计需要考虑到清洁的设备类型、表面材质、清洁方法、污物的理化性质，以及清洁剂类型。
典型的清洁工艺步骤有：
-拆解有些设备的一部分可能因其特殊或负责的结构，污物容易在某些位置积聚，并且这些部分在清洁过程中又很难被触及或清洁到，这可能会引起不完全清洁的风险，这些部位通常应该考虑在清洁前进行拆预先拆解。
-预冲洗（或真空）去除易溶性和/或非粘附的残留物，在洗涤步骤之前减少污物负载。
-清洁溶剂洗涤去除可溶且干燥的残留物，通过降解、加热和/或用洗涤剂润湿来溶解污物。
可以在较高温度下进行，使用洗涤剂或碱、酸性洗涤剂或两者的组合，也可以是一种溶剂或多种溶剂的混合物。
-冲洗去除悬浮或溶解的污物，并且除去清洁液。
包括多种喷淋冲洗方法，并且可以使用更高级别的冲洗溶剂进行最终冲洗。
（比如：
无菌产品在预冲洗和洗涤时可使用纯化水，最终冲洗使用注射用水。
-干燥除去水和其他溶剂，可以用空气或氮气吹干，或者通过加热完成。
通常认为干燥后的设备表面并有适当的保护，比如：
完全干燥并冷却后密封设备，或用塑料膜包裹干燥，就不必再进行生物负载的确认，因为微生物无法在干净干燥表面上繁殖，设备表面不可能有很高的生物负载。
典型的清洁工艺参数有：
-时间（Time）时间被定义为清洗步骤的时间长度。
在一个清洗步骤中有两种典型的定义和测量接触时间的方式：
直接的和间接的。
直接法中采用计时器来测量清洗步骤的所需时间；间接法不直接测量时间，例如，对于冲洗步骤，计算体积或流速而不是时间，因为通过体积和流速可以得出所需时间。
对于最终淋洗水冲洗，通常有更多要求，如达到指定的电导率水平。
-动作（Action）作用是指用于提供清洁剂的机制，可表现为浸泡、洗涤、冲击或者湍流。
搅拌通常会增强清洁剂的化学作用，并有助于提高清洁工艺的有效性，如此缩短所需的接触时间。
手动清洁通常包括浸泡或擦洗来达到清洗效果。
自动清洁行程通常采用冲击和/或湍流作为清洁措施。
应理解清洗工艺中的每个步骤的作用机制。
如果清洁剂和冲洗液流速是关键的，则应规定清洁剂和冲洗液的流速，并得到确认。
喷淋装置具有最小和最大流速的要求，冲洗管道时应有足够的流速以保证足够的覆盖率，并保持湍流状态。
-浓度（Concentration）清洁剂的浓度直接影响清洗工艺中的性能。
清洁剂的选择应考虑的各个方面，包括污物类型、易于去除和需要的螯合剂。
清洁化学品可以是浓缩型，稀释后用于清洁。
清洁剂的效果可能与它们的浓度有关。
过低的浓度可能会导致无法从设备中除去污物；浓度太高，可能会导致难以去除清洁剂的残留并可能需要大量冲洗。
无论是购买还是自行配置，化学品可能是昂贵的，因此应考虑确定所需的清洁剂浓度以确保可清洁性。
清洁剂自动稀释和加入至清洁设备系统的设计，必须使其具有可重复性。
无论添加方法如何，确认清洁剂的浓度有助于证实该方法的一致性。
对自动清洁工艺，最简单的确认强碱性或酸性水溶液清洁剂浓度的方法是测量其电导率。
在使用清洁剂需考虑的其他因素包括毒性/安全性评价和可能需要的表面活性剂、螯合剂和配方洗涤剂中的其他功能助剂。
一个工艺应基于化学组成的机制及时发现洗涤剂浓度的异常。
例如，某些系统通过体积控制化学品添加，使用导电率作为确认方法。
如果导电率在预先设定的范围之外，将触发一个警报。
允许的范围应有清洁开发数据的支持。
-温度（Temperature）对清洁工艺中的不同步骤会有所不同。
首次溶剂冲洗通常在常温下进行，以尽量减少任何变性或降解的影响，并获得最大的稀释效果。
清洁剂可以被加热以增加其有效性。
最后溶剂冲洗的步骤可以在高温下进行，以增加残留物的溶解度，并提高冲洗溶剂的干燥速率。
5.2标准操作规程一个清洁工艺的设计和开发的输出是标准操作规程（SOP）。
SOP应足够详细，确保清洁工艺的一致性，并应该详细考虑下列问题：
-设备清洁操作职责的分配；-定义每一个设备在使用后，清洁前下允许的最大保持时间（DHT）；-定义每一个设备在清洁后，再次使用、消毒或灭菌前允许的最大保持时间（CHT）；-如需拆解，使设备所有组件均能被有效清洁，需描述拆解和安装的步骤；-关键性部位或难清洁的区域，可能需要重点清洁的方法，或特定检查的方法；-每一个清洁步骤，及这个步骤的清洁工艺参数已经被定义，并且可实施可确认；-如有定期清洁和消毒计划，需制定清洁操作的日程表，必要时制定消毒的日程表；-定义清洁前/后容器的清洁状态如何进行标识或区分；-详细的描述在清洁方法，包括需要额外用到的工具和材料；-定义日常清洁后所需要进行的日常取样和测试（如必要）；-因存放和后续使用而重新组装设备所采取的步骤（如必要）；-目视检查设备表面是否磨损、是否产品残留或异物，是否干燥的方法；-如何保护已清洁后的设备在使用前免受二次污染的方法；-设计合适的清洁批记录。
对于完全自动化清洁工艺，批记录的信息可能被收集和储存作为控制系统的一部分；对于完全手工的工艺，批记录的详细程度将取决于清洁工艺的复杂性。
如果使用全自动清洁工艺，清洁设备和相关的设施确认是非常关键的，尤其是清洗行程和参数（如时间、流速、压力、清洁剂浓度的事先确认，和日常监控。
如果使用的是手工清洁工艺，对操作人员进行标准操作规程的培训是非常关键的。
适当的培训包括理解SOP、由接受过培训的操作人员做示范、受培训的操作人员演示正确的操作过程。
手动清洁的人员培训还包括测量清洁后设备上残留对受训人员进行资质确认和/或再确认。
手动清洁过程操作人员的培训应比自动清洁过程更加频繁，应定期监控清洁操作过程以确保操作人员培训的适宜性，确保能持续符合SOP。
5.3清洁确认中最差情况的定义（Worst-Case）对涉及的部门每个生产步骤涉及的清洁流程，设备清单和分组，可能含有的污物：
包括原料和半成品/成品以及使用到的清洁流程，进行汇总和分类，通常根据一个矩阵列表来收集需要的信息。
根据矩阵，再分别对产品/物料、设备、清洁工艺流程进行分组，基于实验室研究和/或生产经验等知识确定的最难清洁的污物、设备和清洁条件，根据交叉的极端条件。
选出5.3.1最差情况产品的定义为了完成特定的清洁过程的验证条件，首先要决定最差情况的产品。
涉及不同生产步骤的产品清单列表由生产部输出，并由研发部或工业化部门根据对物料的知识进行评分，根据评分定义出最差条件的物料/产品。
可以将在同一或者等同设备上生产，同时清洁工艺又相同的产品定义为一组。
采用代表性产品（最差条件产品）进行确认。
最差条件产品的最低可接受残留限值可作为组内所有产品最严格的可接受标准。
产品的评分标准定义如下：
通常并不需要对每一个原材料的最差情况进行评分，只需要考虑对中间品/成品的最差情况进行评分，因为这些原材料会被一起添加进同一个设备进行混合。
毒性：
通常指产品的生物/化学有效活性成分，这些成分在清洁后的残留会引起交叉污染，即可能对容器中配制的下一批产品质量产生影响。
毒性123浓度1g/L15g/L1少许或没有毒性1232有毒性246溶解度：
污物中组分在清洁溶剂（通常是水）中的溶解度。
溶解度1易溶/可溶根据溶解度常数2微溶3不溶产品状态：
通常认为溶液残留最容易被清洁，而固体粉末或者颗粒更难以清洁。
产品状态1溶液溶液形式2悬浮液/胶体含琼脂、悬浊液或泡沫3粉末/固体含粉末或固体颗粒，比如：
血红蛋白含颗粒加工过程：
通常考虑是加工过程的温度，加热后的设备表面待冷却后更难以清洁。
加工过程1冷（即室温环境）2热（沸腾或灭菌）按已上四个因素进行打分，并按以下权重算出总分，得分最高的即为产品的最差条件。
权重毒性20%溶解性20%产品状态50%生产过程10%5.3.2最差情况设备的定义涉及不同生产步骤的设备清单列表由生产部输出，并由研发部或工业化部门根据不同设备的材质和结构复杂程度，根据评分定义出最差设备。
可将设备设计、操作模式和可清洁性相似，并且清洁工艺相同的设备分为一个设备组。
采用代表性设备（最差条件设备）进行确认。
最差条件设备的最低可接受残留限值可作为组内所有设备最严格的可接受标准。
设备的评分标准定义如下：
材质：
鉴别直接与需要清洁污渍接触的物件材料的性质，材质硬的表面更容易清洁，材质软的表面容易产生划痕且较不容易清洁。
材质1玻璃/不锈钢9塑料/硅胶表面积：
直接与需要清洁污渍接触的物件的表面，其表面积越大的越容易承载更多的污物，按要考量对比的一组设备不同大小尺寸的尺度进行划分。
表面积1小3中9大结构：
指设备结构的复杂程度，简单结构的设备污物残留的部位能直接接用手接触到进行清洁，并在清洁后能进行方便的目检；结构复杂的设备通常内部形状不规则，用手或者工具也无法进行很方便的清洁，清洁效果也无法通过正常的目测观察到，这些设备往往需要考虑拆解后清洁或使用特殊方法进行清洁。
结构1简单3中等9复杂光滑度：
表面光滑程度影响清洁的难易度，粗糙的表面为污物提供了更大接触表面，同时可能存在小裂缝或裂纹，使得清洁剂更难渗透，通常直接接触产品的设备不锈钢内表面应进行抛光处理。
光滑度1光滑9不光滑按已上四个因素进行打分，并将4个分数相乘得出总分，得分最高的即为设备的最差条件。
对于难以清洁的污物或者交叉污染风险很高的工艺，可以使用指定的专用设备以降低交叉污染的风险。
专用设备清洗后只用于相同的产品，或不同批次的同一中间体，这些设备清洗后如果满足“目视洁净”这一个条件，那么批间清洗过程可以不需要进行验证。
因为对于专用设备而言，不存在前一产品的活性成分转移至下一个产品中的问题，因此不需要对活性成分本身进行清洁验证。
但是，如果有清洁剂残留或生物负载，或降解副产物影响下一产品质量时，还是应当考虑对专用设备进行清洁验证。
5.3.3最差清洁工艺条件的定义最差清洁工艺条件的评估原则应包含或引用在验证方案中，根据目前的清洁工艺，在每一次清洁确认时均采用最差清洁参数进行设备的清洁。
例如，最差工艺条件可包括最长的污物残留时间和清洁保持时间、最短的手工清洗时间、最短的清洁时间，最低的手工清洗用水温度，使用最低和最高浓度的清洁剂等。
5.4残留物检测方法和限度定义残留物通常包括产品中的活性成分、清洁剂残留和微生物负载（对于无菌产品，还包括内毒素），针对不同的残留物需要先分析其成分，然后选择适当的检测方法和允许的限度。
5.4.1残留检测方法对于活性成分和清洁剂残留，可以使用专属或非专属性测试的方法对残留物的浓度进行检测。
在选择合适的分析方法之前，必须先了解目标残留物的主要的化学成分、活性组份以及他们的稳定性。
专属性分析方法是指那些在有预期干扰物存在的情况下仍可以检测特定残留物的方法，例如，蛋A质在淸洗工艺中不存在降解成分，那么可以选择一个特定的方法测定蛋白质的活性。
在这种情况下特定的分析方法可以精确测量主要的残留物，即蛋白质的活性。
如果在验证方案中的目标分析物是活性成分，那些干扰物可能包括降解物和有关物质、辅料、清洁剂和清洁工艺副产物。
专属性方法包括液相色谱法（包括HPLC、UPLC和TLC）和光谱法（包括紫外、可见和红外），这些方法都需要使用适宜的对照品。
相反的，非专属性方法测量的是一种大致的性质，例如电导率和TOC，它可能源于多种分析物和不同来源。
分析方法的选择可能取决于清洁工艺后存在的残留物的性质。
只有在清洁过程中活性成分没有发生降解（例如，在经过高温和极端的pH之后），使用一个专属性的方法测定该活性成分才有意义；如果已知在清洁工艺中活性成分会发生降解，那么使用专属性方法检测活性成分时，可能就不会检测到活性成分。
在这种情况下，验证方案中就应该考虑使用一个专属性测定降解物或采用一个非专属性方法（例如TOC）测量残留；如果限度是按照活性成分的降解物建立的，也可以考虑采用一个专属性分析方法测定降解物。
在验证方案中，定义合适的非专属性分析方法更能证明清洁方法的可靠性，因为除了目标残留物外其他成分也会有响应，而这种响应将被认为也是源于目标残留物。
然而，当检测结果超出限度时，使用一个非专属性分析方法无法为失败调查到底是什么残留物超标提供任何有用的信息，因为偏高的检测结果可能来源于产品活性成分、其降解产物、其他辅料、清洁剂残留等所有成分共同作用造成的响应值。
分析方法应经过适当的验证，包括准确性、精密度、专属性、线性和范围，以及确定定量限（LOQ）和检测限（LOD）。
某些药典记载或者公认的标准检测方法，无需额外验证，如：
PH和电导率测试；感官检验也无需额外的验证，但需要对操作人员进行充足的培训。
如没有特定的方法，通常可以考虑用以下检测方法进行污物进行的检测：
TOC：
TOC可以在一个很高的灵敏度条件下检测总有机碳。
TOC分析仪可以检测所有的有机残留，包括培养基、蛋白质、多肽以及淸洗工艺中的有机物及其降解物质。
由于TOC检测的是所有有机成分，所以很难区分检测的物质是产品有机残留还是其降解产物，或其他有机混合物，所以，TOC方法代表的是“最差情况”。
另一方面，TOC的取样和测试的过程中也有很大可能会引入污染物质，所以对于TOC取样，所有的取样人员必须经过严格的培训，并熟练掌握淸洗的取样技术，尤其要注意取样工具不要对检测结果带来干扰。
电导率：
电导率检测是一个比较灵敏的方法，用于检测冲淋水样中游离的离子。
一般用于检测离子型淸洁剂的残留，比如：
酸性和碱性试剂；以及在自动控制的清洗工艺中控制清洁剂的浓度，比如:
CIP。
电导率受温度的影响很大，所以在检测时要严格规定检测温度。
与TOC检测对比，电导率一般仅用于水样测试，电导率通常不适用于检测产品的残留。
该方法不会区分不同的离子，因此如同TOC一样，所有只要超过水的基准电导率的结果，都被认为是由于污染造成的（例如：
清洁剂）。
感官检验：
包括目视和其他评价，例如嗅觉。
目视检査是一个定性的方法确定设备表面的洁净度，也是一个比较简单而冇效的方法评估设备表面的洁净度。
目视检查通常在清洁验证的各个阶段都有使用，因为目视洁净是生产设备符合GMP的最低要求。
目视检查是一种非专属性方法，除非做进一步分析，一般无法鉴定残留物的性质。
鬥视检杏本身存在很多的缺点，它需要一个有效的培训和详细的程序确保“目视洁净”在不同人员之间的差异，不同人员从不同的角度、距离和亮度评估，都会有不同的结果。
生物负载：
生物负载的检测可以采用淋洗水取样、棉签擦试取样和接触碟取样。
淋洗水取样后一般采用薄膜过滤法过滤，再将膜贴在适宜的琼脂培养基上，培养、计数。
对于棉签擦试法，应将棉签上的菌释放出来，通过涂布法或倾注法进行计数。
接触碟法则可直接培养并计数，但接触碟法要求设备表面是平整的。
同一个平面上的生物负荷样本应在化学样本取样之前获取，以免化学取样时造成二次污染。
5.4.2限度的选择限度通常可以基于以下几点建立：
活性成分的医学或药理效力残留的毒性对用户或者产品性能的影响默认值对于化学物残留限度，残留限度通常指的是目标残留在后续产品中的可接受水平，用可接收残留水平ARL（AcceptableResidualLevel）表示，它指是下一产品中允许的最大目标残留浓度。
除非清洁工艺研发实验室有特殊的输出，否则最常用的默认ARL可以选用10ppm，即残留浓度测试后如果达到这个限度以下，即可以认为残留物已经被完全去除。
对于生物负载限度，通常以菌落数CFU、CFU/g或CFU/mL表示，考虑清洁之后的生物负载限度时，不能期望仅依靠清洁过程本身就使设备达到无菌状态。
对于非无菌产品，典型的生物负载限度对于表面取样法可选用1-2CFU/m2，对冲洗样品，则通常采用100CFU/mL纯化水限度。
对生产表面的目检是确认残留去除的直观方法。
通常，目检在清洁验证方案中作为擦拭法或冲洗水法检测残留的一种补充。
此时，通常不需量化目检限度。
如果没有擦拭取样或冲洗水取样，仅使用目视检查，则需要量化指定表面上残留的目检限度，并说明具体观察条件。
通常文献中的目捡限度相当于1-4g/cm2。
5.5残留物取样方法和取样回收率验证取样方法的选择取决于设备、待检测残留物的性质，残留物限度以及所需的分析方法，包括：
直接表面取样法擦拭法淋洗法安慰剂取样法5.5.1直接表面取样直接表面取样法包括目检法和仪器法，即直接通过肉眼观察或使用仪器探测确认一个清洁过程是否有效，设备表面是否已经去除可见的残留物。
目检存在一定的局限性，如一些复杂设备的表面（比如：
管路的死角位置）无法直接用肉眼观察到，一些光学设备如镜子或者内窥镜，连同辅助照明可用于辅助目检。
另外，不同熟练程度的操作人员，在不同灯光和环境下，目检效果通常也可能造成差异。
一般来说，需要目检的表面应已经完全干燥，因为这代表着目检的最差条件。
仪器法通常采用一个通过光纤电缆连接至分析仪器的表面探针，这种取样法的优势是不需要像擦拭法和冲洗法那样从表面取残留物进行分析（如擦拭以及冲洗取样），因此也不需要单独的取样回收率研究。
5.5.2擦拭法拭子以及擦拭取样都采用纤维材料（最常用）擦拭表面。
擦拭过程中，表面的残留物会被转移到纤维材料上。
然后再将纤维材料置于溶剂中，将残留物转移到溶剂中去。
然后用经过验证的合适方法分析溶剂中的残留物。
大多数情况下，表面取样前要用溶剂润湿拭子以及擦拭巾。
选择的的溶剂应有助于溶解残留物并同分析方
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