研究项目来源国家科技部十二五科技支撑计划.docx
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研究项目来源国家科技部十二五科技支撑计划
安徽省科技攻关项目（编号:
1501041152）
基于新安医学固本补气法综合干预（内服+外治）
慢性阻塞性肺疾病稳定期肺肾气虚证的临床研究
项目实施方案
项目承担单位：
安徽中医药大学
项目合作单位：
安徽中医药大学第一附属医院
安徽医科大学第二附属医院
安徽省太和县中医院
版本号/版本日期：
V1.1/2015年07月01日
目 录
一、研究题目 3
二、研究目的 3
三、研究设计 3
四、受试者的选择和退出 5
五、治疗方案 7
六、不良反应和不良事件的判断 12
七、有效性和安全性判定标准 13
八、研究管理 18
一、研究题目
基于新安医学固本补气法综合干预（内服+外治）慢性阻塞性肺疾病稳定期肺肾气虚证的临床研究
二、研究目的
1、评价六味补气胶囊对COPD稳定期肺肾气虚肺肾气虚证患者肺功能提高和COPD急性加重次数及程度减少的临床疗效；
2、评价六味补气胶囊对COPD稳定期患者的呼吸困难改善、临床症状减轻和患者的生存质量改善情况。
三、研究设计
1、总体设计
本研究采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照。
2、样本量估算
根据流行病学临床试验样本产生的基本原则，基于本课题的研究特征及目的，结合课题组既往积累的研究基础进行样本量计算。
根据课题1:
1设计，a=0.05，β=0.1，采用平行组设计（单侧），优效性检验公式，
考虑20%的脱落率，样本含量为60例；治疗组30例；对照组30例。
3、多中心
临床试验计划在3家医院同时进行，各家单位病例分配如下：
研究中心
医院名称
六味补气胶囊例数
安慰剂例数
合计
1
安徽中医药大学
第一附属医院
10
10
20
60
2
安徽医科大学
第二附属医院
10
10
20
3
安徽太和县中医院
10
10
20
4、随机双盲
（1）随机化方法
由数据管理与统计分析单位根据临床试验方案制定随机分配方案。
由计算机产生随机数字对试验用药品进行随机化分组，以保证组间的均衡性。
实行分组的医生不知道随机分组方案，将60例受试者所接受的处理随机安排，分两组，即治疗组和对照组。
研究者按照受试者入选的顺序，将随机号填写在病历记录表上，药房发放与随机号相同的试验药品。
研究者只知道病例的总顺序号，不让其知道2级盲底以完成随机方案的隐藏。
（2）紧急揭盲
在药物包装编码的同时，为每个药品编号设置一份应急信件，信件内密封相应编号药物所属组别。
遇医学紧急情况方可拆阅。
信件留有拆阅签名及日期栏，如拆阅，请拆阅者注明拆阅原因。
紧急破盲时，应由主要研究者、机构有关负责人参加，详细记录破盲原因、时间、地点，并签字。
破盲后及时通知临床试验负责单位和监查员。
病例资料应保存完整。
（3）揭盲规定
在研究全部录入、审核并锁定后，由保存盲底的工作人员做第一次揭盲。
在统计分析人员写出统计分析报告后，交各参试单位主要研究者做第二次揭盲。
5、对照
采用安慰剂对照。
试验药和对照药外观一致，安慰剂剂型、外观等方面与治疗药物完全一致，并不含有任何有效成份。
四、受试者的选择和退出
（一）诊断标准：
1、西医诊断标准：
参照2013年中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病组制定的慢性阻塞性肺疾病诊治指南中的诊断标准；
2、中医诊断标准及证候诊断标准：
参照《新药（中药）治疗肺胀（慢性阻塞性肺疾病）临床研究指导原则》。
肺肾气虚：
①喘息、气短，动则加重，②乏力或自汗，动则加重；③易感冒，恶风；④腰膝酸软；⑤耳鸣，头昏或面目虚浮；⑥小便频数、夜尿多，或咳而遗尿；⑦舌质淡、舌苔白，脉沉细或细弱。
具备①、②、③中的2项，加④、⑤、⑥、⑦中的2项。
（二）纳入标准（同时符合以下6条者方可纳入）
1、符合COPD诊断标准的患者；
2、符合肺肾气虚证；
3、病情程度属轻度、中度、重度的稳定期患者；
4、岁40≤年龄≤75岁；
5、入选前1个月内未参加其他干预措施的临床研究；
6、自愿接受治疗，并签署知情同意书。
（三）排除标准（具备以下标准之一者即予以排除）
1、急性加重期COPD患者；
2、病情程度属于极重度COPD稳定期患者；
3、不符合上述中医证型者；
4、妊娠及哺乳期妇女；
5、神志不清、痴呆、各种精神病患者；
6、心功能Ⅳ级及血流动力学不稳定者；
7、合并支气管扩张、支气管哮喘、活动性肺结核、闭塞性细支气管炎、弥漫性泛细支气管炎、肺栓塞、气胸、胸腔积液患者；
8、影响呼吸运动功能的神经肌肉疾病；
9、合并肿瘤；
10、严重肝肾疾病（严重肝脏疾病是指肝硬化、门脉高压和静脉曲张的出血，严重肾脏疾病包括透析、肾移植）；
11、各种原因长期卧床者；
12、入选前1个月内口服糖皮质激素；
13、先天或后天性免疫缺陷者；
14、正在参加其他药物的临床试验者，已知对治疗药物过敏者。
（四）受试者退出试验的条件
l、研究者决定退出
（1）出现过敏反应或严重不良事件，根据医生判断应停止试验者。
（2）试验过程中病情恶化，为了保护受试者，让该受试者退出试验，接受其他有效治疗。
（3）试验中，受试者依从性差，使用药物达不到规定量的80%或超过规定量的120%。
（4）试验中，受试者自动中途换药或加用本方案禁止使用的中西药物者。
（5）各种原因的中途破盲病例。
2.受试者自行退出
（1）无论何种原因，患者不愿意或不可能继续进行临床试验，向主管医生提出退出试验要求而中止试验者。
（2）受试者虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及检测而失访者。
当受试者退出或脱落后，研究者应积极采取措施，尽可能完成最后一次检测，以备对其疗效和安全性进行分析。
所有退出或脱落病例，均应在《研究病历》／《病例报告表》中，填写试验结论表及病例脱落的原因。
因过敏反应、不良反应、治疗无效而退出试验病例，研究者应根据受试者实际情况，采取相应的治疗措施。
（五）剔除病例标准
1.严重违反纳入或排除标准，本不应随机化者；
2.随机化后未曾用药者；
3.无任何疗后访视数据者；
4.其他任何严重违反方案以致影响疗效判定和安全性判断者。
病例的最终剔除与否，由主要研究者、数据管理人员等在盲态核查时确定。
（六）中止试验（中途停止全部试验）的条件
1.试验中发生严重安全性问题，应及时中止试验；
2.试验中发现临床试验方案有重大失误，或者方案虽好但在实施中发生严重偏差，难以评价药物疗效，应中止试验；
3.试验中发现药物治疗效果较差，不具备临床价值，应中止试验；
4.行政主管部门撤销试验。
提前终止临床试验，应及时通知研究各方。
五、治疗方案
（一）基础治疗 按照2013年中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病组制定的慢性阻塞性肺疾病诊治指南进行COPD稳定期治疗，主要是长期家庭氧疗及肺康复治疗，药物治疗支气管扩张剂、激素、化痰药等治疗。
同时予以健康教育。
健康教育：
观察期内每3个月定期回访1次，并进行健康教育，通过教育与管理以提高患者及有关人员（家属）对COPD的认识和自身处理疾病的能力，更好的配合治疗和加强预防措施。
内容包括：
①教育与督促患者戒烟，努力减少被动吸烟；②为患者举行的每3月1次的COPD知识讲座，使患者了解COPD的病理生理与临床基础知识；③掌握一般（吸氧、口服药服药时间及注意事项）和某些特殊（舒利迭吸入、雾化吸入等）的治疗方法，督促患者坚持治疗；④学会自我控制病情的技巧，如腹式呼吸及缩唇呼吸锻炼等；⑤了解赴医院就诊的时机。
⑥避免或防止粉尘、烟雾及有害气体吸入等。
（二）治疗组、对照组治疗方案
在开展健康教育活动的基础上，纳入病例随机分为2组，试验组给予六味补气胶囊；对照组给予中药安慰剂胶囊。
1.药品来源
多索茶碱缓释胶囊，规格：
0.2g/粒X10粒，批号：
H20010041；上海凯宝药业股份有限公司生产；
多索茶碱缓释模拟胶囊，规格：
0.2g/粒X10粒，批号：
H20010041；安徽中医药大学第一附属医院制剂中心生产；
六味补气胶囊，规格：
0.4g/粒X36粒，批号：
BZ20080023；安徽中医药大学第一附属医院制剂中心生产；
六味补气模拟胶囊，规格：
0.4g/粒X36粒，批号：
BZ20080023；安徽中医药大学第一附属医院制剂中心生产，包装和六味补气胶囊完全相同；
固本舒肺贴（冬治治咳喘宁）：
院内制剂，药物有细辛、甘遂、麻黄、生姜汁、丁香、延胡索、麝香、肉桂、生半夏等；安徽中医药大学第一附属医院制剂中心生产；
固本舒肺贴模拟剂：
安徽中医药大学第一附属医院制剂中心生产。
2.给药方法
治疗组给药：
多索茶碱缓释模拟胶囊，每次1粒，每日2次；六味补气胶囊，每次3粒，每日3次，饭后温开水送服。
固本舒肺贴（冬治治咳喘宁）外用，10日1次，共5次，穴位：
肺俞、肾俞、膻中、大椎、定喘。
疗程2个月，随访期3月、6月；
对照组给药：
药物多索茶碱缓释胶囊及六味补气模拟胶囊、固本舒肺贴模拟剂，用法用量及给药途径分别同治疗组。
疗程2个月，随访期3月、6月。
3.治疗过程中出现急性加重的处理
诊断参照2013年中华医学会发布的指南：
患者呼吸道症状超过日常变异范围的持续恶化，并需改变治疗方案，在疾病过程中，患者常有短期内咳嗽、咳痰、气短和（或）喘息加重，痰量增多，脓性或黏液脓性痰，可伴有发热等炎症明显加重的表现。
部分病例急性加重的原因难以确定，一些患者表现出急性加重的易感性，每年急性加重≥2次，被定义为频繁急性加重。
COPD急性加重的严重程度及处理：
轻度（呼吸症状加重，患者可以通过增加药物来控制）；中度（需要全身糖皮质激素和或抗生素治疗）；重度（需要住院或急诊治疗）。
COPD急性加重的处理根据严重程度按照2013指南进行及时有效用药治疗。
如果患者住院治疗，当患者临床病情稳定48小时，能正常饮食和睡眠，不会因夜间的呼吸困难而憋醒时达到“COPD诊治指南”的出院标准，出院后继续回到稳定期的治疗方案。
（三）试验用药的包装
按照双盲的试验方法包装药物。
即制作与试验药包装、色泽尽可能一致的模拟剂。
药品统一标签格式。
内容包括：
功能主治、服法、规格、贮藏条件、批号、有效期限、药物供应单位等。
药品外包装上均贴有如下内容标签
药物编号：
研究项目来源：
安徽省科技攻关项目
研究项目名称：
基于新安医学固本补气法综合干预（内服+外治）慢性阻塞性肺疾病稳定期肺肾气虚证的临床研究
项目编号：
1501041152
研究承担单位：
安徽中医药大学
临床研究用药（仅供临床研究使用）
药物名称：
六味补气胶囊。
组成：
生晒参、炙黄芪、益智仁、玉竹、陈皮、肉桂
功能：
补益肺肾、化痰。
主治：
慢性阻塞性肺疾病肺肾气虚证。
药物规格：
0.4/粒，36粒/瓶。
服用方法：
口服，一次3粒，一日3次。
生产日期以及批号：
见内标签。
药品有效期：
见内标签。
储存方法：
密闭，置阴凉干燥处。
（四）药品清点和受试者用药依从性判断
1.试验用药品的清点
每次复诊时，观察医生应清点患者剩余的药品或空盒，询问是否按时按量服药，有无遗失、漏服、少服等情况，并及时记录在《研究病历》/《病例报告表》中，以用于临床用药依从性的判定。
2.受试者依从性判定
在临床试验过程中，受试者的依从性主要是按规定用药，应使受试者理解按时用药的重要性，严格按规定用药，避免自行加用其他治疗方法。
受试者用药依从性的判定，采用药物计数法，必要时结合询问法：
试验用药依从性=（已服用的处方总药物量/应服用处方的药物总量）×100%
（五）合并用药规定
肺功能
级患者：
当需要使用短效支气管舒张剂药物（沙丁胺醇气雾剂）时，请详细记录使用药物的名称、用量和用法；肺功能
级患者：
若使用长效支气管舒张剂（福莫特罗干粉吸入剂）、需要使用短效支气管舒张剂药物时，请详细记录使用药物的名称、用量和用法。
治疗期间如出现合并疾病时可根据临床具体情况给予一定的对症治疗。
合并有冠心病、糖尿病、高血压的用药均按照有关疾病的指南用药。
但需详细记录药物的名称、厂家、用法、用量、服用时间。
（六）观测指标
1.背景资料观察（试验前）
（1）人口学资料：
年龄、身高、体重等。
（2）一般临床资料：
合并疾病及用药等。
2.安全性检测：
（1）生命体征（试验前后）。
（2）尿、大便常规（试验前后）。
（3）血常规（试验前、试验后、随访期3月检测）。
（4）心电图、X线（试验前后）。
（5）肝肾功能（试验前、试验后、随访期3月检测）。
（6）不良事件（随时记录）：
包括眩晕、头痛、瘙痒、皮疹、脱发、胃肠道症状、肝肾毒性、白细胞减少等，并且记录不良事件发生的时间、严重程度、频度、持续时间、采取的措施和转归情况等。
3.疗效性观测：
1）主要指标及观察时点
（1）肺功能于试验治疗开始的治疗前、治疗2个月结束时、随访期3月、6月各检测记录1次肺通气功能FVC、FEV1、FEV1占预计值百分比；
（2）COPD急性加重次数 统计研究期间急性加重次数、程度、住院时间、间隔时间；如两次急性加重间隔在5天内则算为1次急性加重。
治疗2个月结束时、随访期3月、6月各检测记录1次。
2）次要指标
（1）临床症状与体征：
包括咳嗽、咯痰、喘息、胸闷、气短、乏力、紫绀等。
治疗2个月结束时、随访期3月、6月各检测记录1次。
（2）中医证候学评价 治疗前、治疗2个月结束时、随访期3月、6月各检测记录1次。
（3）呼吸困难分级：
采用修订的的呼吸困难量表（MMRC）。
治疗2个月结束时、随访期3月、6月各检测记录1次。
（4）六分钟步行距离（6MWD）：
计算6分钟步行距离，及试验前后的呼吸频率和心率。
治疗2个月结束时、随访期3月、6月各检测记录1次。
（5）生存质量：
采用CAT问卷测量患者的生存质量积分。
治疗2个月结束时、随访期3月、6月各检测记录1次。
（6）合并用药情况：
在观察期间对合并使用短效支气管扩张剂药物、长效支气管扩张剂药物等具体药物名称、用量、用法等。
4.研究的随访
治疗结束后随访6个月，电话随访或门诊随访。
随访患者研究期间急性加重次数、程度、住院时间、间隔时间等。
以及患者咳嗽、咯痰、喘息、胸闷、气短、乏力、紫绀等临床症状与体征。
六、不良反应和不良事件的判断
（一）不良事件的记录
在《研究病历》和《病例报告表》中，设置“不良事件记录表”，要求研究者如实填写不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。
并判断不良事件与试验药物的关系，其五级判断标准。
l.不良反应评价标准（包括症状、体征、试验指标）
①不良反应出现的时间与用药时间吻合；
②不良反应与该药已知不良反应有关；
不良反应不能用其它原因解释；
④不良反应停药后减轻或消失；
⑤不良反应在给药后再现。
2.不良反应判断标准
①肯定有关：
反应出现符合用药后合理的时间顺序，反应符合所疑药物已知的反应类型，停药后改善，重复给药再出现该反应。
②可能有关：
反应出现符合用药后合理的时间顺序，反应符合所疑药物已知的反应类型，病人的临床状态或其它治疗方式有可能产生该反应。
③可能无关：
反应出现不太符合用药后合理的时间／顷序，反应不太符合所疑药物已知的反应类型，病人的临床状态或其它的治疗方式有可能产生该反应。
④肯定无关：
反应出现不符合用药后合理的时间顺序，反应有符合非试验药物已知的反应类型，病人的临床状态或其它的治疗方式可能产生该反应，疾病状态改善或停止其它治疗方式反应消除，重复使用其它治疗方法反应出现。
⑤无法判定：
反应出现与用药后的时间顺序无明确关系，与该药物已知的反应类型相似，同时使用的其它药物也可能引起相同的反应。
肯定有关、可能有关、无法判定3项可视为药物的不良反应。
（二）严重不良事件的处理
严重不良事件是指在试验药物任何剂量下或在观察期间任何时候出现的以下不良事件，包括：
需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。
在试验中如出现严重不良事件，承担临床研究的单位须立即采取必要措施，保护受试者安全，并在24小时内报告当地省级药品监督管理部门（TEL：
0551-********）、临床研究负责单位（TEL：
0551-********）、临床研究负责单位伦理委员会（TEL：
0551-********），并通报各参试单位。
申办者将保证满足所有法律法规要求的报告程序。
（三）未缓解的不良事件的随访
所有在疗程结束时尚未完全缓解的不良事件（包括药品不良反应），均应追踪观察至妥善解决或病情稳定。
七、有效性和安全性判定标准
（1）COPD急性加重次数和程度评价
COPD急性加重期的诊断：
诊断参照2013年GOLD指南：
患者呼吸道症状超过日常变异范围的持续恶化，并需改变治疗方案，在疾病过程中，患者常有短期内咳嗽、咳痰、气短和（或）喘息加重，痰量增多，脓性或黏液脓性痰，可伴有发热等炎症明显加重的表现。
部分病例急性加重的原因难以确定，一些患者表现出急性加重的易感性，每年急性加重≥2次，被定义为频繁急性加重。
表1 急性加重次数积分表
项目
0分
1分
2分
3分
计分
次数（次）
无
1次
2次
＞2次
分
COPD急性加重的严重程度：
慢阻肺急性加重的评价基于患者的病史、反映严重程度的体征就实验室检查。
病史包括慢阻肺气流受限的严重程度、症状加重或出现新症状的时间、既往急性加重次数（总数/住院次数）、合并症、目前治疗方法和既往机械通气使用情况。
急性加重期肺功能测定不推荐肺功能检查，因为患者无法配合且检查结果不够准确。
（2）肺功能评价
评价肺通气功能一秒用力呼气容积（FEV1）占预计值百分比、FEV1%下降速率。
表2肺功能积分表
项目
0分
1分
2分
3分
计分
FEV1%pred
≥80%
介于50%～79%
介于30%～49%
＜30%
分
FEV1%下降速率（ml）
＜30
介于31～40
介于41～50
＞50
分
合计
分
（3）6MWD测评
六分钟步行试验，嘱患者按照规定要求尽力快速步行6分钟，期间观察患者的心率和血氧饱和度，对比治疗前后步行距离和呼吸困难分级。
表3 六分钟步行距离积分表
项目
0分
1分
2分
3分
计分
距离（m）
≥450
375～449.9
300～374.9
＜300
分
（4）生存质量测评
表4COPD患者自我评估测试问卷
1
我从不咳嗽
0
1
2
3
4
5
我总是咳嗽
2
我一点痰也没有
0
1
2
3
4
5
我有很多很多痰
3
我没有任何胸闷感觉
0
1
2
3
4
5
我有很严重的胸闷感觉
4
当我爬坡或者上一层楼梯时，我没有气喘的感觉
0
1
2
3
4
5
当我爬坡或者上一层楼梯时，我感觉严重喘不过气来
5
我在家里能够做任何事情
0
1
2
3
4
5
我在家里做任何事情都很受影响
6
尽管我有肺部疾病、我对外出很有信心
0
1
2
3
4
5
由于我有肺部疾病，但我对离开家一点信心也没有
7
我的睡眠非常好
0
1
2
3
4
5
由于我有肺部疾病，睡眠相当差
8
我精力旺盛
0
1
2
3
4
5
我一点精力都没有
每个项目做出相应评分（0-5），CAT分值范围是0-40分。
患者根据自己的自身情况，对每个项目做出相应评分（0-5），CAT分值范围是0-40。
请标记最能反映你当前情况的选项，在数字上打×，每个问题只能标记1个选项。
得分为0-10分的患者被评定为COPD“轻微影响”
得分为11-20分的患者被评定为COPD“中等影响”
得分为21-30分的患者被评定为COPD“严重影响”
得分为31-40分的患者被评定为COPD“非常严重影响”
（5）呼吸困难评价采用改良英国MRC呼吸困难指数（mMRC）来评价
表5改良英国MRC呼吸困难指数表
mMRC分级
mMRC评估呼吸困难严重程度
mMRC0
只在剧烈活动时感到呼吸困难
mMRC1
在平地快步行走或步行爬小坡时出现气短
mMRC2
由于气短，平地行走时比同龄人慢或者需要停下来休息
mMRC3
在平地行走约100m或数分钟后需要停下来喘气
mMRC4
因严重呼吸困而不能离开家，或在穿、脱衣服时出现呼吸困难
表6呼吸困难指数积分表
项目
0分
1分
2分
3分
计分
mMRC分级
0-1
2
3
4
分
（6）.中医临床症状总积分：
包括咳嗽、咯痰、喘息、胸闷、气短、乏力、紫绀等。
中医临床症状评分标准：
参照2010年中华中医药学会内科分会肺系病专业委员会《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南》和2011年国家中医药管理局编制的《24个专业105个病种中医诊疗方案》（试行）中“肺胀病”（慢性阻塞性肺疾病稳定期）的进行COPD的主要症状进行评价。
表7COPD中医临床症状积分表
主症
0分
1分
2分
3分
计分
咳嗽
无
白天间断咳嗽，不影响生活和工作
白天咳嗽或夜间偶咳，尚可坚持工作
昼夜频咳或阵咳，影响休息和工作
分
咯痰
无
昼夜咯痰10-50ml
昼夜咯痰51-100ml
昼夜咯痰﹥100ml
分
乏力
无
偶有
常有，活动后明显
多有，休息时亦有
分
自汗
无
偶有
常有，活动后明显
多有，休息时亦有
分
盗汗
无
偶有
常有，活动后明显
多有，休息时亦有
分
喘促气短
无
偶有
活动后喘息，休息可缓解
静息时喘息，影响
工作生活
分
胸闷
无
时间小于２h/d
介于２～８h/d
大于８h/d
分
胸痛
无
偶有
劳累后加重，休息可缓解
静息时胸痛，影响
工作生活
分
心悸
无
偶有
阵发性，休息
可缓解
频繁发作
分
畏寒肢冷
无
手或足发凉
四肢发冷
全身畏寒
分
腰酸耳鸣
无
偶有
常有
频繁
分
水肿
无
双下肢轻度浮肿
双下肢中度浮肿
双下肢重度浮肿或有胸水或腹水
分
尿频
无
偶有
明显，白天或夜间
白天、夜间皆非常
明显
分
合计
分
（7）疗效评价
西医学目前常用的COPD疗效评测指标主要包括生理学指标、功能性指标、总体临床指标、生物/结构指标。
而国内外尚未制定COPD中医药临床疗效评价标准。
本研究拟在“病证结合”思想指导下，在常规西医“病”的疗效评定标准的基础上（包括肺功能、呼吸困难、运动能力等），建立适用于中医药发展需要，包括中医证候、生存质量评价在内的综合的临床疗效系统评价的方法。
表8 COPD中医药疗效评价体系积分表
项目
0分
1分
2分
3分
计分
升级会员 