血管容量扩张药.docx
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血管容量扩张药
第十二章血浆容量扩充药
血浆容量扩充药
是什么
血浆容量扩充药（plasmavolumeexpander）
又名:
血浆增容药（plasmaexpander）
血浆代用品（plasmasubstitutes）
是一类高分子物质构成的胶体溶液,输
入血管后依靠其胶体渗透压在一定时间内有
扩充血容量的作用
可作plasmaexpander的有
（晶体液crystalloidsolutions:
葡萄糖,Nacl）
血液:
全血,血浆,白蛋白
人工合成胶体（colloidsolutions）:
目前主要是人工合成胶体
plasmaexpander的特殊要求
●能在血管内适度存留,起到血容量替代作用
●能较易排出体外或被代谢,不在体内持久蓄留
●对血液有形成分和凝血系统无明显干扰
体液组成成分
血浆
间质液
细胞内液
体液组成成分
1血浆与间质液的成分基本相似,主要差别是血浆中有蛋白质,故胶体渗透压高于间质液
2血浆渗透压313mOsm,胶体渗透压<1.5mOsm（25mmHg）,血浆蛋白不能透过毛细血管壁,胶体渗透压虽小,但对血管内外的水平衡有重要作用
155
0
16
103
27
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30
血浆容量扩充药本身无携氧能力
（但可通过改善循环功能而增加
机体的氧合作用）
血浆容量扩充药也没有营养,免疫
等功能,故不能完全代替血液
目前临床应用较多的是
羟乙基淀粉明胶制剂右旋糖酐
另还有氟碳化合物,但较少应用
人工胶体液的发展历史
药名年代
（明胶1915）
右旋糖酐1945
血定安1965
706代血浆1970
羟已基淀粉（HES450/0.7）1974
贺斯（HAES-Steril）1980
万汶（HES130/0.4）2000
Plasmaexpander是由分子量大小不等的
成分组成,故每种制剂的分子量为平均分
子量（MW）.
分子量大的不易从肾脏排出,在血中存留
时间较长,扩容作用较持久;分子量小的
则扩容作用较短,但改善微循环作用较好
Plasmaexpander共有的不良反应
1类变态反应:
分子量较大,具有一定
的抗原性,可引起变态反应
2降低机体抵抗力:
进血液后,为单核
巨细胞和颗粒细胞吞噬,使这些细胞
的吞噬功能降低,即机体抵抗力下降
3凝血障碍:
扩容时稀释血液,使血小板和
其他凝血因子的浓度降低,影响凝血机制
故剂量要得当
4肝肾功能损害:
可转氨酶升高,短时间即
可恢复.肾小管阻塞,肾功受损
5大剂量时可引起水电解质紊乱,干扰实验
室检查
二
羟已基淀粉
hydroxyethylstarch
hetastarch,HES
1羟乙基淀粉
以玉米淀粉中的支链淀粉为原料,
经轻度酸水解和糊化,并在碱性条
件下以环氧乙烷进行羟乙基化而
制成
淀粉是由很多葡萄糖分子缩合而成的多糖
（每相邻两个葡萄糖失去一个水分子）
葡萄糖（C6H12O6）
淀粉（C6H10O5）n
淀粉（starch）有直链和支链两种:
直链淀粉（又称α淀粉,是可溶性淀粉）
由α1,4连接的葡萄糖分子组成,呈线状链
支链淀粉（又称β淀粉,是不溶性淀粉）
在分支处有α1,6连接
其直链部分也是α1,4连接
直链淀粉
支链淀粉
淀粉经淀粉酶,麦芽糖酶等作用,
水解为葡萄糖,被吸收利用
2HES种类
第一代:
高分子量,高取代级
第二代:
中分子量,中取代级,如贺斯
第三代:
中分子量,低取代级,如万汶
HES的生物效应取决于其
●分子量（Mw）
●羟乙基的取代级（SD或称摩尔取代级MS）
●C2/C6比率
羟乙基淀粉的种类常用
"Mw（略KD）/SD"来表示
如706（20/0.91）
贺斯（200/0.5）
万汶（130/0.4）
●分子量（Mw）:
血浆容量扩充药为非均匀体系,
是由分子量大小不等的成分组成,故每种制剂的分子量为平均分子量
HES分子量的大小关系到扩容强度和扩容效果
分子量高则扩容作用强,不易从肾脏排出
在血内存留时间长,扩容时间较持久
分子量低则扩容强度小,扩容时间较短暂,
但改善微循环的作用较强
Mw300,000为高分子羟乙基淀粉
●羟乙基的取代度（SD）:
SD关系到HES在血中的存留时间
天然支链淀粉会被内源性的淀粉酶快速水
解,而羟乙基化可以减缓这一过程,因此,
大大延长其在血管内的停留时间
羟乙基化一般用取代级（SD）或平均克分子
取代级（Ms）表示,即如支链淀粉中10个葡萄
糖单位有4个被羟乙基化,则取代级为0.4或40%
HES的羟乙基化程度高低决定体内停留时间
高取代级半衰期长,低取代级半衰期短
SD0.3~0.5为低取代级,SD低的HES易被血浆中
的淀粉酶水解
SD0.5~0.6为中取代级
SD≥0.7为高取代级高取代级HES因在体内停留时间过长可能会发生凝血机制受损
和体内蓄积
●C2/C6比率
羟乙基基团在C2位置的取代对血清淀
粉酶的抵抗力最强
C2/C6比率决定羟乙基淀粉代谢的快慢
C2/C6比率越高,代谢越慢
因此
适当的分子量,适当的羟乙基取代级
和适当的C2/C6比率是HES溶液有效性和安全性的关键因素
综上所述,羟乙基淀粉共经历了3代
第1代是高分子量高取代级的HES
如lamasteril（450/0.7）
第2代是中分子量中取代级的HES
如贺斯（200/0,5）
第3代是中分子量低取代级的HES
如万汶（130/0.4）
HES输入体内后,经淀粉酶不断分解,高分子量颗粒降解,中分子量颗粒增加,中分子量颗粒有效地发挥胶体渗透活性,维持血浆胶体渗透压.颗粒的分子量小于50000时很快经肾小球滤过排出,可改善肾脏灌注.大于50000的HES颗粒留在血管内继续发挥扩容的作用.因而贺斯,万汶扩容的有效时间长于706（4～8小时:
20天
半衰期
4h
4-8h
1h
时效
130～100%
100%
50%
扩容效力
6%
6%,10%
6%
浓度
0.4
0.5
0.91
替代度
130,000
200,000
20,000
分子量
万汶
（130/0.4）
贺斯
（200/0.5）
"706"
（20/0.91）
三HES的临床应用
HES的作用是扩充血容量,包括
1纠正低血容量
2改善微循环,预防血栓形成
3人工心肺机的预充液
为纠正低血容量
晶体液的补充量至少3倍于丢失的容量
胶体液的补充量应相当于丢失的容量
剂量
临床应用均为6%各种HES,0.9%NS的溶液
706贺斯万汶
一般500～1000ml
一日最大剂量不超过2g（33ml）/kg.d
（约1500ml）
但万汶今已批准50ml/kg.d
当失血量50%
血容量时,则输代血浆1/3,全血2/3
下列情况不宜使用
凝血机能障碍,出血性疾病,充血性心力衰竭,
肾功能衰竭合并无尿或少尿,淀粉过敏及水中毒
状态;纤维蛋白原降低在紧急症情况时方可使用;
妊娠早期不应使用
开始的10-20ml要缓慢输入,密切观察病人有
无发生过敏样反应
1706代血浆
706的分子量小（20,000）,扩容效力<60%,
扩容时间20天,
体内存留时间长,且过敏反应较高,加之高取
代级HES不易被清除,积蓄后易引起出,凝血
障碍,肾脏损害
检索中国生物医学文献数据库1978.1～2005.2
国内文献报道输注706导致肾功能损害116例
如,1994张良:
静滴706致急性肾衰4例2000秦巧萍:
静滴706致急性肾衰5例
2001赵秀珍:
706致老年急性肾衰14例
2003王玮:
静滴706致急性肾衰16例
用药时间长,用量大时,能使肾小管阻塞及
肾小管上皮细胞变性,肾间质水肿,肾小球
滤过率下降,甚而导致少尿,甚至无尿,急
性肾功能衰竭;另高渗作用及其对肾小管的
损害直接导致肾脏损害.老年人发生率高
26%贺斯（HAES200/0.5）
贺斯的分子量为200,000D,平均SD为0.5,其扩容
效力可达100%,扩容时间4～8小时,但半衰期仅
3～4小时;过敏反应低,并具防止和堵塞毛细血管
渗漏作用.当剂量达到20～36ml/kg时,无副作用,
且可降低血液粘稠度,维持血容量和改善微循环,
使患者心脏指数,氧供和氧耗显著提高,是当前抗
休克的重要血浆代用品
贺斯在推荐剂量内,对凝血机制的影响
仅限于血浆稀释效应.贺斯不影响肾功能
贺斯的分子结构与糖原非常相似,故而
无免疫原性;类过敏反应发生率很低,约
为0.058%,为明胶溶液的1/6,右旋糖酐
溶液的1/4.7
3万汶（voluven）
万汶是第三代HES,在多方面作了改进
我院已应用甚多
更优秀的理化特性
良好的扩容作用（程度和持续时间）
更好的改善组织氧供
可加大剂量（50ml/kg）可长期使用
对凝血功能的影响最小
Ⅷ因子的影响小
对肾功能无影响
无血浆蓄积,组织蓄积明显减少
可用于儿童
Lochbühler等[2003]82例新生儿和2岁以下幼
儿,万汶组和5%白蛋白组各41例,全部为大手术患者
指标:
从麻醉诱导至术后3天的血流动力学,血生
化,凝血功能和不良事件
结果:
两组间血液动力学,凝血功能,血生化指标,
不良事件无差异
据此,2004年1月,万汶在欧洲获准可以安全用于儿童
2改善血液流变学
低血容量状态时,微循环障碍的特点是血液流变
学异常,即血液黏滞度,血浆黏滞度增加,红细胞聚
集和纤维蛋白原水平升高.这些异常会导致血流速
度减慢,组织和器官的正常血流灌注受到影响.
HES通过增加微循环血流量改善血液流变学
Woessner[2003]和Hofmann[2002]等
给患者使用万汶后发现,万汶能明显降低这
些患者的血细胞比容和红细胞聚集,而输入同
体积的晶体液则不具备该效应,说明万汶改善
血液流变学,对微循环有明显的改善作用
Strandl等[2003]对不同种类HES溶液的研
究表明,低分子,低取代程度及低C2/C6比率
的HES对红细胞聚集和血浆黏滞度等血液
流变学指标的改善作用优于上述高分子量
的羟乙基淀粉溶液并可快速大量增加组织
氧分压.
3凝血功能的影响
Woessner等[2003]研究了长期大量使用万汶
进行容量治疗对缺血性休克患者的安全性及凝血
功能的影响
结果:
与晶体液相比,万汶在大量输注时其相应
的临床安全性参数未发生改变,凝血参数都在正常
范围内
结论:
大量,长时间使用万汶不会造成凝血功能
损害
黄贞玲等[2003]在不同分子量和取代级的
HES对家兔凝血功能影响的试验
结论:
HES450/0.7与HES200/0.62大剂量
输注后对凝血功能有显著影响,贺斯
与万汶则无明显损害
4肝肾功能影响
万汶由于其理化特性,可完全从肾脏清
除而无组织蓄积,在同类产品中肾清除最
快,功能影响最小[Boldt,2003]
Jungheinrich等[2002]对19例不同程度的稳定非无尿性肾功能衰竭患者30分钟内输注单次剂量万汶500ml
结果:
万汶的血浆峰浓度和消除半衰期不受肾功能损害程度的影响.
结论:
只要有尿产生,即使严重肾功能受损
的患者,也可以安全使用
因此
万汶不但可以提供稳定可靠的容量效应和
持续时间,并且可快速大量的增加组织氧分压,
改善微循环,减少炎症反应,在同类产品中肾清
除最快,功能影响最小,对凝血机制影响最小,
过敏及类过敏反应最少,提高了安全性
三
明胶制剂
gelatins
gelatin是一种蛋白质,是以动物（牛,猪）的
皮,骨,肌腱中的胶原经水解后提取的多肽
产物而合成的plasmaexpander
目前用于临床的gelatin主要是
尿素交联明胶（polygeline）
变性液体明胶（modifiedfluidgelatin）
1尿素交联明胶（聚明胶肽）
如血代（Haemaccel,海脉素）
菲克血浓（国产）
是由牛骨猪骨明胶蛋白经热降解后
生成明胶水解蛋白,再经过尿素交
联而成的一种多肽
菲克血浓是国产聚明胶肽注射液（polygeline）
血代（Haemaccel）是外国产的聚明胶肽注射液
MW:
35,000（27,500~39,500）
渗透压与血浆相等,有维持血容量的作用
在体内无蓄积作用,由肾脏排出,
半衰期为4～6h
规格:
菲克血浓3.2g聚明胶肽/500ml
血代3.5%聚明胶肽溶液
成人最高量2500ml（50～60ml/kg）
小儿用量:
10～20ml/kg
混乱的药名
药物中文通用名:
聚明胶肽
药物西文通用名:
polygeline
其他名称:
菲克血（雪）浓（隆）
海脉素,血代,多聚明胶,尿联明胶
尿素交联明胶,Haemaccel
2变性液体明胶（琥珀酰明胶）
血定安（又名佳乐施,琥珀明胶,gelofusin,gelofusine,gelofusion,gelatinsuccinate）
血定安为德国Braun公司开发的一种
含4%琥珀酰明胶的血浆代用品
（由牛胶原经水解和琥珀酰化而成
的琥珀酰化明胶聚合物）
血定安MW为30,000,含量为4%
是与血浆等渗的溶液,输入后并不吸收
细胞外液间隙的水分
维持血容量的有效时间为3～4h
本药的容量效应相当于所输入量,即不会
产生内源性扩容效应.静脉输入本药能增加
血浆容量,使静脉回流量,心排血量,动脉
血压和外周灌注增加,本药所产生的渗透性
利尿作用有助于维持休克病人的肾功能
血定安（4%琥珀酰明胶液）
500ml中含
琥珀酰明胶20g
Nacl3.5g
NaOH0.68g
Na+154mmol/L
Cl120mmol/L
渗透压274mOsm/L
MW30,000
输入机体后半衰期4h,20h内有95%以原
形从肾脏排出,5%从粪便排出,极少储存
在网状内皮系统及其他组织中,3日内可完
全从血液中清除.血定安不影响凝血酶原
活性,不增加术及术后出血倾向
其电解质含量,PH值和生理特性接近
人体细胞外液,具有对凝血系统无干扰,
可有效改善机体循环功能及副作用少
等优点
●有报告烧伤休克复苏,在血细胞比容不低于
0.25的前提下,大量快速输入血定安,休克
期48h内少则给予4000ml,最多可达
6500ml,临床上并未发现过敏反应及干扰
凝血等不良反应出现
●过去有报道24h最大用量达10L
●失血性休克在8小时内用1.4万ml成功
●近听说有抢救大出血病人,用了2万
多ml而抢救成活的
现一般认为
每日使用量可不受限制,为其
最大的优点.
因而其使用范围可比右旋糖酐和羟乙基淀粉为广
过去认为明胶制剂无抗原性,现知
尿素交联明胶的发生率为0.146%
变性液体明胶的发生率为0.066%
是明胶类直接作用于肥大细胞和嗜碱性粒细胞组胺大量释放所致.快速输注更易引起,预先给予H1受体阻断剂可减轻过敏反应的发生
血定安过敏反应并不多见,表现为
1皮肤粘膜反应:
如皮肤瘙痒,潮红及荨
麻疹等
2呼吸系统症状:
呼吸急促,胸部不适,
喉水肿,咳嗽,肺顺应性下降,肺水肿,支气
管痉挛及呼吸窘迫等
3神经系统症状:
眩晕,出汗,神智改变
4循环系统症状:
低血压,心动过速
在全麻下易被掩盖,不易察觉,需严密观察
四
右旋糖酐
Dextran
右旋糖酐Dextran又名葡聚糖
是以蔗糖为原料,由肠膜状明串珠菌产生的
右旋糖酐蔗糖酶合成,再经人工处理而成的
葡萄糖聚合物.
常用的有:
中分子右旋糖酐（MW70000,称Dextran70）
低分子右旋糖酐（MW40000,称Dextran40）
由于
HES,gelatin的出现
右旋糖酐对凝血功能有明显的影响
右旋糖酐-半抗体的潜在变态反应
现右旋糖酐的应用已大为减少
低分子右旋糖酐在体内的半衰期为6h
中分子右旋糖酐-------------------为12h
（肾阈值为MW50000,故低右易从肾小球过）
血中的右旋糖酐50%～70%以原形随尿排出;其余部分经肝代谢,降解为CO2
和H2O;部分可被单核细胞摄取,蓄积
药理作用
11g右旋糖酐可增加血容量18ml
（6%右旋糖酐500ml可增加540ml）
故"中右"用于低血容量休克
2抑制血小板聚集,影响凝血功能
"低右"抑制血小板聚集,降低血液
粘稠度,抑制凝血酶,从而改善
微循环
临床应用
中右:
用于低血容量休克
最大剂量<25ml/kg（1.5g/kg）
防凝血障碍
低右:
用于低血容量休克,预防急性肾衰
人工心肺机预充液
增容作用明显但持续时间短
24h用量为10～15ml/kg
不良反应
1类变态反应:
轻症发生率为0.032%
严重变态反应率为0.008%,与输
右旋糖酐前病人血中已存在右旋
糖酐反应抗体（dextranreacting
antibody）有关
2肾衰竭可能为小分子右旋糖酐
滤过时阻塞肾小管所致,肾功损
伤病人避免使用
3凝血障碍禁用于血小板减少症
及出血性疾病
4干扰血型鉴定
五
全氟碳化合物
perfluorocarbons,PFC
人造血的研究
1红色人造血:
人,动物（牛）的Hb
2白色人造血:
全氟碳化合物
1966美国3M公司研制全氟碳化合物
1970光野,火柳等以狗试验,用氟碳化
合物作90%血液交换,生存一年以
上,是在动物中以人工血液进行全
血交换的第一次成功
近日所知
日本:
绿十字公司第一代全氟碳人造血液
Fluosol.其半衰期仅几个小时,并导致补体
激活,引起高血压和过敏反应,严重的并发症.
1993年其批文被FDA废止
第二代全氟碳人造血液的携氧能力大大提
高,且在4℃保存时,保质期可达数月之久
美国:
圣地亚哥AlliancePharmaceuticalCorp.生
产的Oxygent,直径为160-180nm,可用于手
术前病人血液的储备
Oxygent只引起血小板的轻微减低（10-20%）
不影响出凝血时间,不激活补体,不抑制细
胞免疫和体液免疫,不影响血液动力学,不引
起血管收缩,不改变肝,肺,肾功能,不影响
血液生化
俄罗斯:
研制的全氟碳化合物
（蓝血,blueblood）
已进入临床使用
血型转换技术是我国国家863计划中的重点研究
项目;目前军事医学科学院输血研究所已经实现了
由B型血向O型血转变的技术路线;2003年11月,
陕西西大北美基因股份有限公司也成功地将猪血红
蛋白转化为人血液代用品试验,在以动物血红蛋白
为原料制备新型人血液代用品的关键技术方面取得
了重大突破
（医药卫生领域高技术发展分析研究2007-05-11）__
全氟碳化合物（PFC）
呼吸气体载体
是一种类环状或直链状有机化合物
这种碳氢化合物中的氢原子全部由氟原子替代;是不溶于水的惰性物质;除了溶解一些
气体和极少数物资外,对蛋白质,脂类,糖类,无机盐,和氢原子完全不溶,与血也不相混合
●PFC输入体内后,被网状内皮系统吞噬,随
后以溶解的气体方式或与血脂结合的形式排
入血浆,然后通过肺呼出体外.不由肾排出
●化学性质稳定,无毒,在体内不发生代谢
变化.但热稳定性差,需低温保存
●在血液中的半衰期为30～60h（本教科书）
（文献上报道是3-4小时）,
在网状内皮系统滞留一周左右
药理作用
1MW45000,有较好的扩容作用
2具有载氧能力主要来自物理性溶解
（与Hb和氧可逆性结合不同）,氧分
压和氧含量呈直线关系,随氧分压的
高低,PFC可溶解或释放氧.应用时
必须使用高浓度氧吸入以发挥最佳作
用
临床应用
PFC输注后可使血氧含量和心排出量增加,在出血性休克时,可使血压回升,心率减慢,其抗休克作用优于HES
适用于失血性休克,CO中毒,人工心肺机灌注液
禁忌证:
肺功能不全,肝肾功能碍,过敏体质,妊娠早期
输注前不须做配型和交叉试验
PFC可诱发粒细胞聚集的自限性急性反应
有些病人可产生一过性血压下降
输注前应先iv1ml试验剂量,观察10min
同时注糖皮质激素,可减轻反应
输注速度应<0.2ml/kg/min
目前,全氟碳化合物,制作工艺较复杂,
半衰期较短,有效时间也很短,相对的副
作用还较多.因而这些人造血只能延缓
输血的时间,还不能完全替代输血.
成熟的临床应用还有很长的路要走
五
血浆容量扩充药
的不良反应
凝血系统
右旋糖酐被认为对凝血功能影响最大
明胶可抑制血小板的黏附,延长出血时间
第一代的高分子量高取代级HES对凝血有
干扰,但现用的中分子量HES对凝血功能
影响很小
蓄积和瘙痒
明胶和右旋糖酐在体内完全代谢,在体内
不会蓄积.
HES分子可在体内蓄积,但可为单核吞噬
系统吞噬,对机体不造成危害.少数人输注
HES后可引起瘙痒
3过敏反应所有的胶体（包括天然胶体
白蛋白）均有潜在的引起过敏反应的危险
右旋糖酐的发生率最高,并且严重.
明胶类的发生率较其他胶体液要多,尿联
明胶的过敏反应比琥珀明胶少
HES也有可能引起过敏反应,但很少见
肾功能肾功能损害时用胶体液要谨慎
右旋糖酐分子可能滤过时阻塞肾小管
明胶类一般对肾功能影响很小,但也有引起急
性肾衰的报道
第一代的高分子量HES对肾功能的不良影响
曾有报道,而中分子量低取代级的HES对肾功
能影响很小
小结
Plasmaexpander
●优点:
血管内间隙扩容剂
等容扩容
快速复苏
维持胶体渗透压
组织水肿轻
肺水肿轻
●缺点:
影响凝血功能
电解质含量不同
半衰期不同
不良反应
价格贵!
常用的plasmaexpander有三大类
羟已基淀粉类（HES）
短到长时间的扩容效应
对凝血功能有最小到中度的影响
用量限制贺斯33ml/kg/24hr（6%）
万汶50ml/kg
明胶类（Gelatins）
短时扩容效应
对凝血功能影响最小
据称没有用量限制
右旋糖酐类（Dextran）
中时扩容效应
显著抑制凝血功能
右旋糖酐40对肾功能影响
用量限制15ml/kg/24hr
羟乙基淀粉是最常用的血
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