药理药化药事天然药物制剂等.docx

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药理药化药事天然药物制剂等

药物化学案例参考答案

案例-1

药物研究的重大失误----“反应停”事件

沙利度胺于1956年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应，临床疗效明显，因此迅速流行于欧洲、亚洲、北美洲、拉丁美洲的17个国家。

1960年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚直接连在身体上，形状酷似“海豹”，部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。

“海豹肢畸形”患儿在日本约有1000名，原西德大约有8000名，全世界超过1万人。

“海豹肢畸形”是什么原因导致的？

“海豹胎畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起的。

当时使用的药物是消旋化合物，造成畸胎的原因出自代谢转化产物。

S-（-）-沙利度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰谷氨酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸类物质转变为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿的发育，造成畸胎，而R-（+）-异构体不易与代谢水解的酶结合，不会产生相同的代谢产物，因而并不致畸。

两个对映体都有镇静作用，若当初生产该药物时将旋光异构体分开，去除S-（-）-异构体，单用R-（+）-异构体治疗孕吐，就可以避免产生畸胎的惨祸。

该悲剧使人们从中吸取了哪些深刻的教训？

“反应停”事件是一次惨痛的教训，它以高昂的代价促成了著名的“赫尔辛基宣言”——这一国际医学界的基本道德标准的诞生。

同时，促使各国政府在制定药事管理条例时规定，在上市前必须进行特殊药理实验（致癌、致畸、致突变）项目，也促进了手性药物及手性药理学的发展。

案例-2

奥沙西泮的鉴别

根据2005版《中国药典》，奥沙西泮的鉴别：

取本品约10mg，加盐酸溶液15ml，缓缓煮沸，置冰水中冷却，加亚硝酸钠试液4ml，用水稀释成20ml，再置冰浴中，10min后，滴加碱性β-萘酚试液，即产生橙红色沉淀，放置颜色渐渐变暗。

此试验能否鉴别地西泮和奥沙西泮，为什么？

可以。

地西泮和奥沙西泮化学结构的区别是前者在1位氮原子上有甲基，后者在1位氮原子上没有甲基。

地西泮在酸中水解后生成的2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮没有芳伯氨基，因此不能进行重氮化偶合反应。

而奥沙西泮在酸中水解后生成的2-氨基-5-氯-二苯甲酮可进行重氮化偶合反应，以此可鉴别地西泮和奥沙西泮。

请用反应式表示奥沙西泮的鉴别反应。

案例-3

苯巴比妥与苯妥英钠

1912年，苯巴比妥作为催眠药物在临床应用不久，就被发现是良好的抗癫痫药物。

1938年，人们发现苯巴比妥的缩环类似物苯妥英具有更好的抗癫痫作用，至今成为治疗癫痫大发作的主要药物。

苯巴比妥缩环的另一个类似物乙琥胺也具有较好的抗癫痫作用，特别是对癫痫小发作具有较好的疗效。

如何用化学方法鉴别苯巴比妥和苯妥英钠？

（略）

试探讨这种环的变化在新药研究与开发中的意义。

在新药设计中，含有环系的活性化合物，可以用多种方法对其进行结构修饰，如环的扩大和缩小、开环和闭环等。

将苯巴比妥的巴比妥环转变成含有乙内酰脲环的苯妥英时，通过消除一个羰基使环缩小，但两者都具有很强的抗癫痫作用。

在对环状先导化合物进行结构优化时，可以借鉴由苯巴比妥发现苯妥英钠的方法，去寻找活性更优的化合物。

案例-4

合理用药-镇静催眠与抗精神病药物

患者，男，20岁，因“高处坠落伤伴双下肢疼痛、活动障碍、意识不清、二便失禁”收住入院。

经脑外科会诊并结合CT，确定患者无颅内损伤，但患者夜间和上午烦躁不安、大声喊叫的精神症状较严重。

由于患者吵闹厉害，主管医生连续9天使用了镇静催眠药物“注射用苯巴比妥钠”，故患者一天内的大部分时间都处于昏睡状态。

医生用药是否合理？

为什么？

苯巴比妥为长效巴比妥类镇静催眠药物，当时患者大部分时间都处于昏睡状态，显示患者已有蓄积中毒征象。

苯巴比妥的连续使用不仅可导致蓄积中毒，影响其他药物的代谢和药效，还容易引起呼吸中枢抑制。

根据所学的药学知识，你认为应该采取什么用药方案？

建议临床医生停用苯巴比妥（需要时可用苯二氮卓类药物如地西泮）采用抗精神病药物如奋乃静控制症状。

案例-5

伤感的抑郁症

抑郁症还有一个伤感的名字----海明威综合症。

荣获1954年诺贝尔文学奖的美国著名作家海明威，以中篇小说《老人与海》闻名于世。

1960年，海明威被诊断患有抑郁症，医生对他采用电击治疗，而痛苦的电疗严重伤害了他的记忆力。

1961年7月2日早晨，61岁的海明威用一颗子弹终结了自己的生命。

抑郁症与自杀有何关联？

医生为什么采用痛苦的电击疗法？

抑郁症是造成自杀的首要原因。

为了让公众对自杀引起关注，世界卫生组织和国际自杀预防协会设立9月10日为世界预防自杀日。

因为当时医生认为使他康复的最佳手段是电击治疗。

如果他生活在现在，结局会有所不同吗？

如果他生活在现在，通过积极的药物治疗，也许他的病就会得到治愈，享受到生活真正的快乐。

案例-6

帕金森病

患者，男性，60岁，退休干部。

诊断帕金森病已3年。

一直服用小剂量美多巴。

听在美国的亲属说，增加美加巴的用量，可提高生活质量，于是自行加量。

近半年，出现颈部不自主运动和“剂末现象”。

医生建议他加服“溴隐亭片”后颈部颈部不自主动作减少，加用“息宁”（卡比多巴和左旋多巴的复方缓释片）后，症状波动现象消失。

为什么美多巴服用过量会现颈部不自主运动和“剂末现象”？

这是外周组织中形成大量的DA所造成不良反应。

“剂末现象”是指药效维持时间越来越短，每次用药后期出现帕金森病的症状恶化。

为什么加服“溴隐亭片”后颈部不自主运动减少，加用“息宁”后，症状波动现象消失？

多巴胺受体激动药通过兴奋多巴胺受体而改善帕金森病的临床表现，这类药物与左旋多巴类药物合用，不但可以减少后者的用量，还能控制和预防后者引起的运动障碍并发症。

在帕金森病的晚期，左旋多巴类药物在脑内已不能被充分利用，这时加上多巴胺受体激动药则更为合理。

案例-7

癌症镇痛

某中晚期癌症患者，使用一般的非甾体抗炎镇痛药物已难以控制疼痛，为了改善其生活质量，医生给予吗啡镇痛，患者的疼痛得到了缓解，但又产生了便秘问题。

经过咨询，医生在处方中添加了甲基纳曲酮。

甲基纳曲酮的作用机制是什么？

甲基纳曲酮是一个季铵盐类药物，极性大，难以通过血-脑屏障。

作用于外周μ阿片受体，而产生拮抗吗啡对外周性μ阿片受体的不良反应，如便秘等。

给患者使用甲基纳曲酮是否会降低吗啡的镇痛效果？

吗啡通过激动中枢μ阿片受体产生镇痛作用，同时作用于外周μ阿片受体则引起便秘。

甲基纳曲酮能选择性作用于外周μ阿片受体，拮抗吗啡对外周性μ阿片受体的便秘作用，但不影响吗啡的中枢镇痛作用。

案例-8

阿片类镇痛药

一位因严重车祸受伤的患者，转院到你所在的医院，从发生车祸到现在，原医院已对他使用吗啡镇痛达4个多月。

考虑到长期使用吗啡可能导致药物依赖性，主治医生想换用其他药物。

去药房查询，发现如下药物：

可待因、哌替啶、芬太尼和喷他佐辛。

针对该患者，药物的选用原则是什么？

你会给患者推荐什么药物？

使用方便，镇痛效果好，成瘾性小。

推荐患者使用喷他佐辛。

上述4种药物分别具有什么特点？

可待因的成瘾性小，但镇痛活性也小，常用作镇咳药物；哌替啶作用时间短，且易成瘾；芬太尼镇痛作用比吗啡强80倍，常用于各种剧痛的治疗，有成瘾性；喷他佐辛属于拮抗性镇痛药物，镇痛效果是吗啡的1/6，可口服，成瘾性小。

案例-9

普萘洛尔的发现

为寻找一种可以减少心脏交感神经刺激从而减少心肌需氧量的抗心绞痛药物，英国药理学家JamesW.Black深入研究了有较强的内源性拟交感活性而未能应用于临床的β受体部分激动剂二氯特诺的药理学特性。

他认为拮抗剂的作用相当于伪信使，能竞争性阻断肾上腺素与受体相结合。

1962年，Black及其同事成功制得可使心脏避免激动的β受体拮抗剂丙萘洛尔，但由于其致癌作用而未用于临床，经过不懈努力，最终合成了安全有效的β受体拮抗剂普萘洛尔。

β受体阻断剂的发现对心血管病治疗有着极为重要的影响。

Black同时也是第一个组胺H2受体拮抗剂西咪替丁的发现者。

1988年，Black与另外两位科学家因药物治疗重要原理的发现而共同获得诺贝尔生理学和医学奖。

β-受体激动剂异丙肾上腺素与β-受体拮抗剂普萘洛尔之间有何种联系？

异丙肾上腺素具有苯乙醇胺结构，能与β-受体结合产生受体激动效应。

普萘洛尔具有耐氯丙醇胺结构，能与β-受体结合，但结合后不激活受体，而是抑制肾上腺素能神经递质与受体结合。

二者结构中的醇氨基侧链具有相似的构象，能很好的重叠，这种构象是与β-受体结合所必需的。

此外，二者分子中侧链氨基氮原子上的取代基相同，因而具有相同的受体选择性，而芳环结构的不同导致它们与受体结合后是否能激动受

体。

案例-10

阿司匹林

患者，男性，36岁，常年有胃痛症状，有胃溃疡病史。

服用埃索美拉唑镁（减少胃酸分泌药物）治疗无效后，自行购买止痛药。

他认为吗啡类药物容易上瘾，因此他购买了阿司匹林并服用，但是症状没有缓解反而引发急性胃溃疡。

为什么阿司匹林与吗啡类镇痛药不同，没有成瘾性？

由于解热镇痛药作用于外周神经系统中的环氧合酶，通过抑制PG的合成起到镇痛作用，与吗啡类镇痛药的作用位点不同，所以此类药物不易产生耐受性和成瘾性。

为什么患者服用了阿司匹林后疼痛没有缓解，反而引起急性胃溃疡？

阿司匹林会抑制消化道的PG合成，使胃黏膜失去保护，也抑制血小板的聚集而加重出血，因此胃溃疡患者在服用阿司匹林后加重病情，引起急性胃溃疡。

作为药师，你对患者的建议是什么？

对于消化道溃疡患者的止痛应该服用抑制胃酸分泌的药物，如奥美拉唑或西咪替丁，以及胃黏膜保护剂。

案例-11

对乙酰氨基酚

一名3岁的男孩被母亲送到急诊室，这位母亲证实，男孩误服了约半瓶对乙酰氨基酚片。

医生为男孩洗胃后，还需要做进一步的治疗。

大量服用对乙酰氨基酚会产生何种毒副作用，产生的机制是什么？

对乙酰氨基酚在体内95%与葡萄糖醛酸或硫酸结合而失活，5%经由细胞色素P-450氧化酶系统氧化产生N-羟基衍生物，再进一步转化为乙酰亚胺醌。

在正常情况下，乙酰亚胺醌可与肝脏中的谷胱甘肽结合而解毒。

这个男孩由于服用了大量对对乙酰氨基酚片，其肝内代谢物乙酰亚胺醌的量严重超标，会迅速耗尽肝脏中的谷胱甘肽，然后进一步与肝蛋白结合引起肝坏死。

作为药师，你认为应采取何种治疗方案？

推荐口服或静脉滴注N-乙酰半胱氨酸，该物质的分子中具有巯基，具有谷胱甘肽类似的作用，可与过量的N-乙酰亚胺醌结合，阻止其与肝蛋白结合。

生成的代谢产物无毒，可以正常排出体外。

案例-12

青霉素

患者，女性，30岁，因尿频、尿急、尿痛伴下腹疼痛，入院就诊，诊断为尿路感染。

给予青霉素640万单位+5%葡萄糖氯化钠注射液500ml静脉滴注。

用药后第6天，静脉滴注青霉素不到1分钟，患者出现颜面红点及全身皮肤瘙痒、咽痒，随后出现呼吸困难。

在这种情况下，首先应该先采取什么措施？

立即停用青霉素，给予肾上腺素皮下注射。

此药是抢救过敏性休克的首选药物。

它具有收缩血管、增加外周阻力、兴奋心肌、增加心输量及松弛支气管平滑肌的作用。

根据你的药学知识，你认为在临床上使用青霉素时应注意什么问题？

青霉素等含有6-氨基青霉烷酸母核的β-内酰胺类抗生素，已引起过敏性休克。

在临床应用时一定要进行皮试测试，注射后要留观20~30分钟。

同时，使用必须备好抢救药品，特别是谨防迟发性青霉素过敏反应的发生。

案例-13

四环素

2002年的“梅花K”事件引发了人们对假药劣药监管的关注。

2001年8、9月间，株洲市先后有71名患者因服用“梅花K”黄柏胶囊引起范可尼综合征；其中，6人昏迷，经医院抢救，患者病情基本好转；但有2个病情严重，其中1人处于“植物人”状态。

经检验发现“梅花K”黄柏胶囊中添加了过期的、不宜制成胶囊的四环素。

其中，四环素的降解产物远远超过国家允许的安全范围。

何谓范可尼综合征？

范可尼综合征指包括多种病因所致的多发性近端肾小管再吸收功能障碍的临床综合征。

因肾近曲小管重吸收缺陷，尿中丢失大量葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、重碳酸盐等，而导致酸中毒、电解质紊乱（低血钾、低血钠和低血磷）、佝偻病及生长发育落后等。

“梅花K”黄柏胶囊中引起范可尼综合征的成分是什么？

“梅花K”黄柏胶囊中引起范可尼综合征的成分是脱水4-差向异构体四环素。

案例-14

偶氮染料与磺胺类抗菌药

在磺胺问世之前，医学对于炎症，尤其是对流行性脑膜炎、肺炎、败血症等，都因无特效药常常束手无策。

19世纪，微生物学家发明细菌染色法后，有人注意到某些染料具有杀菌作用。

1932年，德国化学家合成了一种名为“百浪多息”的红色染料。

同年，德国生物化学家格哈德·杜马克（GerhardDomagk）在试验偶氮染料过程中，发现“百浪多息”对于感染溶血性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。

后来，他又用兔、犬进行试验，均获得成功。

此间，杜马克的小女儿正巧因手被刺破引起感染患上败血症，经多方医治均无济于事。

杜马克在焦急不安中，决定使用“百浪多息”一试，结果其小女儿竟然得救，九死一生。

由于受到发色团和助色团学说的影响，当时人们普遍认为偶氮基是产生抗菌作用的药效基团。

为此法国巴斯德研究所合成了一系列含有偶氮基的化合物进行构效关系研究，其结果表明，中含有磺酰胺基的偶氮化合物才有抗菌活性。

进一步研究还发现，无论是百浪多息还是水溶性百浪多息在体外均无抗菌活性，只有在体内才有效，后来从服用该药患者的尿液中分离得到了对乙酰氨基苯磺酰胺。

由于乙酰化是人体内常见的代谢反应，由此推断百浪多息在体内代谢成对氨基苯磺酰胺而产生抗菌作用，后来又进一步证明了对氨基苯磺酰胺在体外和体内均有抗菌作用，从此磺胺类药物的研究迅速展开。

到1949年，约有5500种磺胺类化合物被合成出来，并有20余种在临床上使用。

磺胺类药物拯救了无数生命，迄今仍然是消炎杀菌的重要武器之一。

哈德·杜马克于1939年获得了诺贝尔医学与生理学奖。

有关磺胺类药物的作用机制的Wood-Fields学说开辟了利用代谢拮抗原理寻找新药的新途径，这也是磺胺类药物在药物化学理论研究中的巨大贡献。

请画出百浪多息体内代谢产生的抗菌成分的化学结构。

百浪多息在体内代谢成对氨基苯磺酰胺而发挥抗菌作用。

磺胺类药物的作用机制是什么？

磺胺类药物可与细菌生长所必需的物质PABA产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA的利用，从而产生抗菌作用。

何谓代谢拮抗？

代谢拮抗物也称抗代谢物，是指与生物体内基本代谢物结构有一定或某种程度相似的化合物，该化合物能与基本代谢物竞争性或非竞争性地作用于体内的特定酶，抑制酶的催化作用，或干扰基本代谢物的利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致“致死合成”，从而影响细胞的正常代谢。

案例-15

复方新诺明

患者，女性，31岁，因咽喉肿痛去医院就诊，经确诊为化脓性扁桃体炎初期，医生给她开了复方新诺明，并交代服药方法：

每天2次，每次2片，首次服用剂量加倍。

复方新诺明的药用成分是什么？

复方新若明是由磺胺类抗菌药磺胺甲恶唑和磺胺增效剂甲氧苄啶按5:

1的比例制成的复方制剂。

该配方不但降低了不良反应，还极大地增加了抗菌谱及抗菌活性。

具有抗菌谱广、吸收较迅速、不良反应较小等优点。

作为药师，你认为医嘱中的“首次服用剂量加倍”是否合理？

首剂加倍量目的是在病菌繁殖初期，使药物在血液中的浓度迅速达到有效值，起到杀菌、抑菌的作用；反之，如果首剂不加倍，不能迅速达到有效浓度产生疗效，还会给病菌的快速繁殖留下时间，从而使病菌产生耐药性，延误疾病治疗。

复方新诺明的半衰期约为6小时，如果首剂加倍，口服后6小时血药浓度趋于稳定，可有效杀灭病菌。

如果首剂不加倍，则需12小时才达到稳定的血药浓度。