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药物代谢动力学

第二章　药物代谢动力学

（一）药物代谢动力学

1.药物的体内过程

（1）药物吸收及影响因素

（2）药物分布及影响因素

（3）药物代谢过程、药物代谢的结果、药物代谢酶、细胞色素P450酶诱导剂及抑制剂

（4）药物排泄途径、药物排泄的临床意义

2.药物代谢动力学参数

血药浓度-时量曲线下面积、峰浓度、达峰时间、半衰期、清除率、生物利用度、表观分布容积、稳态血药浓度及其临床意义

　　一、药物代谢动力学

　　药物代谢动力学（药动学或药代学），是研究药物在体内吸收、分布、代谢（生物转化）和排泄等动态变化规律的一门学科。

（一）药物的体内过程

　　1.药物吸收及影响的因素

　　吸收概念：

是指药物从给药部位进入血液循环的过程—除静脉给药外，其它给药均存在吸收过程。

（1）胃肠道给药

　　①口服给药常用给药途径，安全、方便和经济。

但吸收缓慢，影响因素较多。

　　首过（关）消除：

有些药物进入体循环之前在胃肠道或肝脏被代谢灭活，进入体循环的实际药量减少，这种现象称为首过消除。

　　●“首过”代表第一次，第一次通过肠粘膜及肝脏。

口服给药具有首关消除，其意义在于具有首关消除明显的药物不能采取口服给药。

　　●如硝酸甘油、利多卡因、异丙肾上腺素具有明显的首过消除。

　　②舌下给药药物从口腔静脉流向上腔静脉，可避免肝脏的首过消除，对某些药物特别有意义。

如舌下给予硝酸甘油、异丙肾上腺素或甲睾酮等。

　　③直肠给药用直肠栓剂或保留灌肠方式给药，药物通过痔上、痔中和痔下静脉进入血液循环。

由于痔上静脉经过肝脏才能进入血液循环。

因此，直肠给药仍避免不了首关消除。

　　比较口服、舌下、直肠给药异同点

给药方式

有无首关消除

上消化道刺激

是否常用

口服给药

有、明显

有

常用

舌下给药

无

无

不常用

直肠给药

有、轻

无

不常用

（2）注射给药

　　①静脉给药药物直接进入体循环，生物利用度是完全的，没有吸收过程。

静脉输注给药的速度必须严格控制，在油性赋形剂中的药物、沉淀血液成分或溶解红细胞的药物，不宜用这种途径给药。

　　②肌肉注射水溶性药物肌肉注射吸收快，吸收速率取决于注射部位的血流速率。

　　③皮下注射皮下注射给药吸收缓慢而较为恒定，可维持稳定的药效，但仅适用对组织没有刺激性的药物。

　　（3）其他给药途径

　　①吸入给药气体或挥发性药物（如吸入性麻醉药）可被肺上皮细胞或呼吸道黏膜吸收。

　　②鼻腔给药鼻腔黏膜丰富的绒毛和毛细血管，能促使药物进入血液循环，避免首过消除。

　　③局部给药如皮肤、粘膜的给药。

　　④经皮给药将药物涂擦于皮肤表面，经皮肤吸收的给药方式。

但完整皮肤对药物的吸收能力是很差的，需在药物中再加入了促皮吸收剂。

　　2.药物分布及影响因素

　　概念：

药物分布是指进入循环的药物从血液向组织、细胞间液和细胞内的转运过程。

（1）药物与血浆蛋白结合：

药物进入血液后，与血浆蛋白结合成为结合型药物，未被结合的药物则称为游离型药物。

　　一般以血浆蛋白结合率来表示药物与血浆蛋白结合的程度，即血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。

（2）体液pH

　　在生理条件下，细胞内液的pH约为7.0，细胞外液的pH约为7.4，弱碱性药物在细胞外液解离型少，容易进入细胞内，故细胞内浓度略高，而弱酸性药物则相反。

　　根据这一原理，用碳酸氢钠碱化血液和尿液，可促进弱酸性药物巴比妥类由脑细胞向血浆中转移和从尿排泄，这是重要的救治措施。

　　总结：

酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄。

　　（3）机体特殊屏障

　　①血脑屏障血脑屏障是血液-脑细胞、血液-脑脊液及脑脊液-脑细胞三种隔膜的总称。

能阻碍药物穿透的主要是前二者。

由于这些隔膜的细胞间比较致密，比一般的隔膜多一层胶质细胞，因此外源性的药物不易通过而形成一道保护大脑的生理屏障。

只有分子量较小、脂溶性较高的药物才有可能通过血脑屏障而进入脑组织。

　　②胎盘屏障----形同虚设！

　　概念：

由胎盘将母体血液与胎儿血液隔开的屏障。

　　特点：

通透性与一般生物膜无明显的差别，几乎所有药物均可通过，无屏障而言。

　　意义：

凡对胎儿有影响的药物，孕妇应禁用或慎用。

　　3.药物代谢

　　药物代谢也称生物转化，肝脏是药物代谢的主要器官。

（1）代谢结果

　　①代谢物活性小于母药（原药）----多数药物经代谢后，其代谢物的作用减弱或消失（灭活），如去甲肾上腺素；

　　②代谢物活性大于母药----如氯雷他定的代谢物去羧乙氧基氯雷他定的抗组胺作用大于母药；

　　③代谢物的活性与母药相似----如普鲁卡因胺在体内被代谢为乙酰普鲁卡因胺，两者均有抗心律失常活性，且活性相当；

　　④药物本身没有药理活性，经代谢后激活（活化），称该药物为前体药物----如环磷酰胺在体内氧化成有抗肿瘤活性的4-酮环磷酰胺。

（2）肝药酶：

肝脏微粒体细胞色素P450酶系——肝药酶，在药物的代谢过程中起着重要作用。

　　①药酶诱导剂：

P450酶可被肝药酶诱导剂诱导使其活性增加。

如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、卡马西平、灰黄霉素和地塞米松等药物能诱导P450酶的活性，加速自身或其他药物的代谢，使药物效应减弱。

　　②药酶抑制剂：

P450酶可被肝药酶抑制剂抑制使其活性减弱。

如氯霉素、别嘌醇、酮康唑、异烟肼、西咪替丁、吩噻嗪类等药物能抑制P450酶的活性，降低其他药物的代谢，使药物效应增强。

　　3.药物排泄：

是指药物以原形和代谢物方式排出体外的过程。

（1）肾脏排泄：

是药物主要排泄途径，通过肾小球滤过或肾小管分泌随尿排出。

碱化尿液使酸性药物在尿中离子化或酸化尿液则使碱性药物在尿中离子化，加速其排泄，这是药物中毒常用的解毒方法。

（2）胆汁排泄：

某些药物经胆汁排入十二指肠后，部分药物可再经小肠上皮细胞被重吸收，这种现象称为肝肠循环。

　　意义：

药物的作用时间明显延长。

　　（3）乳汁排泄：

乳汁pH略低于血浆，因此吗啡、阿托品等弱碱性药物可自乳汁排泄，哺乳婴儿可能受累。

　　（4）肺排泄：

肺是挥发性药物的主要排泄途径，如用乙醇检测仪检测呼出气中的乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便的方法。

　　（5）唾液、汗液及粪便的排泄。

（二）药物代谢动力学参数——了解。

　　1.时量关系和时效关系

　　时量关系是指血浆药物浓度随时间的推移而发生变化的规律。

以时间为横坐标、血药浓度为纵坐标，得到反映血浆中药物浓度动态变化的曲线，为血药浓度-时间曲线，即时量曲线。

　　时量曲线分为三期：

潜伏期、有效期和残留期。

（1）潜伏期：

是指给药后到开始出现疗效的时间，主要反映药物的吸收与分布，但也与药物的消除有关。

（2）有效期：

是指药物维持在最低有效浓度之上的时间，其长短取决于药物的吸收和消除速率。

　　药物最高血药浓度称为峰浓度，达到峰浓度所需的时间称为达峰时间。

　　（3）残留期：

是指血药浓度已降到最低有效浓度以下，直至完全从体内消除的时间。

　　2.半衰期

　　分生物半衰期和血浆半衰期。

　　●生物半衰期是指药物效应下降一半的时间，

　　●血浆半衰期是指血浆药物浓度下降一半的时间。

是临床确定给药间隔长短的重要参数之一。

　　3.清除率

　　清除率（Cl）是指在单位时间内机体能将多少容积体液中的药物清除，清除率是反映药物自体内消除的一个重要参数。

　　4.生物利用度

　　生物利用度（F）：

是指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，是用来评价制剂吸收程度的指标。

　　分为绝对生物利用度和相对生物利用度。

　　绝对生物利用度指吸收进入体循环的药量与给药量的分数，主要采用非血管途径给药的AUC与其静脉注射的AUC比较。

（AUC——曲线下面积）。

　　相对生物利用度是指一种受试制剂与已知对比制剂的吸收分数的比较，主要用于比较同种药物的两种制剂的吸收情况，用下式表示：

　　5.表观分布容积（Vd）

　　Vd是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值，其本身不代表真正的容积，只反映药物分布的广泛程度或药物与组织结合的程度，无直接的生理学意义。

　　6.稳态血药浓度（坪浓度）

　　按一级过程处置的药物经连续多次给药后，血药浓度呈现出规律的波动。

如果给药间隔短于药物完全清除的时间，药物就可在体内累积，随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，但递增的速度逐渐减慢，直至达到稳态血药浓度。

一般药物要经5个半衰期达到稳态血浓度。

　　【实战演习】

　　A型题：

　　1.有关药物吸收的错误描述是

　　A.药物吸收指药物自给药部位进入血液循环的过程。

　　B.药物从胃肠道吸收主要是被动转运，

　　C.弱碱性药物在碱性环境吸收增多

　　D.舌下或直肠给药吸收少，起效慢

　　E.非脂溶性的药物皮肤给药不易吸收

[答疑编号111020101：

针对该题提问]

『正确答案』D

　　2.弱碱性药物

　　A.酸化尿液可加速其排泄

　　B.在胃中易于吸收

　　C.酸化尿液时易被重吸收

　　D.在酸性环境中易跨膜转运

　　E.碱化尿液可加速其排泄

[答疑编号111020102：

针对该题提问]

『正确答案』A

　　B型题：

　　A.简单扩散

　　B.主动转运

　　C.首过消除

　　D.肝肠循环

　　E.易化扩散

　　3.药物随胆汁排入十二指肠可经小肠被重吸收

[答疑编号111020103：

针对该题提问]

『正确答案』D

　　4.药物经胃肠道吸收在进入体循环之前代谢灭活，进入体循环的药量减少

[答疑编号111020104：

针对该题提问]

『正确答案』C

　　X型题

　　5.影响药物分布的因素有

　　A.药物理化性质

　　B.体液PH值

　　C.血脑屏障

　　D.胎盘屏障

　　E.血浆蛋白结合率

[答疑编号111020105：

针对该题提问]

『正确答案』ABCDE