NGS伴随诊断行业分析报告30y.docx
《NGS伴随诊断行业分析报告30y.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《NGS伴随诊断行业分析报告30y.docx（18页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
NGS伴随诊断行业分析报告30y
【2019年NGS伴随诊断行业】
---分析报告
2019年1月
目录
1.伴随诊断：
筛选合适用药人群，为精准医疗保驾护航2
2.伴随诊断欧美市场：
技术更新迭代助力行业发展。
5
3.欧美市场：
主要适应症为非小细胞肺癌vs乳腺癌vs结直肠癌8
3.1主要适应症：
非小细胞肺癌vs乳腺癌vs结直肠癌8
3.2测序技术进步推动伴随诊断行业发展11
4.国内伴随诊断：
2018年多项NGS重磅产品陆续获批15
4.1我国伴随诊断市场2010年至2021年年复合增长率高达28%15
4.2PCR技术为主流15
4.3NGS重点产品开始陆续获批18
6.1商业模式：
合伙模式为主26
6.2生物标记物的开发是企业的必争之地28
1.伴随诊断：
筛选合适用药人群，为精准医疗保驾护航
靶向治疗与伴随诊断是实现精准医疗的两大重要工具。
伴随诊断是与特定药物的临床应用相关联的一类体外诊断技术，主要通过检测对某种特定药物临床反应具有相关性的基因、蛋白等生物标志物的水平或特征，在不同类型的疾病人群中筛选出最佳用药人群，有针对性地进行个体化医疗。
伴随诊断与靶向药结合使用能有效提高靶向药的治疗效果。
表1有无伴随诊断产品组合使用得当药品疗效对比
具体而言，伴随诊断可以做以下三件事情：
1）谁受益：
确定哪些患者是某种特定疗法的最可能受益群体；
2）谁有风险：
确定患者在接受某种特定疗法后可能产生的严重的副作用；
3）通过监控药品的疗效来调整治疗方案，从而改善治疗的安全性和有效性。
根据MarketsandMarkets的预测，未来伴随诊断将是整个体外诊断行业中发展最快的子行业。
2022年，全球伴随诊断市场规模将达到65.1亿美元，2017年至2022年年复合增长率达到20.1%，远超体外诊断行业5.5%的复合增长率水平。
此外伴随诊断在整个体外诊断行业的占比也将从2016年的3.2%上升至7.8%。
图12016-2022年体外诊断与伴随诊断市场规模预测（十亿美元）
截止2015年，就全球范围来看，伴随诊断行业主要集中于以美国为代表的西方市场。
根据Visiongain的测算，2015年伴随诊断市场份额占比前三的国家分别为：
美国（33.8%）、日本（6.7%）、德国（5.2%），中国市场仅占全球市场份额的4%。
此外，Visiongain估计由于疾病、人口等带来的巨大需求以及行业的发展，到2021年，除欧美以外的其他地区占比有望上升，届时中国的市场份额预期可达到6.5%。
图22015年伴随诊断全球市场份额
图32021年伴随诊断全球市场份额
2.伴随诊断欧美市场：
技术更新迭代助力行业发展。
伴随诊断作为体外诊断的一个细分行业，最早的诊断出现在20世纪80年代，当时医药企业观望情绪较重，行业发展缓慢。
随着伴随诊断在罗氏公司（Roche）生产的治疗乳腺癌的Herceptin®（赫赛汀）（通用名：
trastuzumab，曲妥珠单抗）和诺华公司（Novartis）生产的治疗白血病的Gleevec®（格列卫）（通用名：
imatinib，伊马替尼）两种药的商业成功后，这个领域逐步发展起来。
各类单抗及小分子靶向药均开始推出伴随诊断产品，行业开始进入快速发展期。
2011年7月14日，FDA起草了《伴随诊断指南》，并于2014年8月6日正式发布。
2017年标示着伴随诊断进入新的时期。
2017年5月末，FDA批准默克/默沙东（Merck/MSD）的checkpointinhibitor，Keytruda，这是首次FDA批准了基于基因指纹而不是肿瘤来源器官的抗肿瘤药物。
2017年6月，FDA批准（premarketapproval）了一款针对多个药物的伴随诊断，OncomineDxTargetTwest。
这个测试是由赛默飞公司（ThermoFisherScientific）研发，运用下一代测序技术来筛查23个癌症基因。
2017年11月，FDA批准纪念斯隆〃凯特琳癌症研究中心（MemorialSloanKetteringCancerCenter，简称MSK）基于NGS技术的肿瘤基因检测MSK-IMPACT™，一次性对病人468个基因的突变及遗传变异进行快速、灵敏地检测。
2017年12月，FDA批准FoundationMedicine公司的FoundationOneCDx（F1CDx）用于肿瘤临床诊断。
这款产品除了可检测324个基因的突变，还可以检测TMB和MSI两个基因组特征，是FDA批准的首款获得突破性认定的癌症NGS体外诊断检测产品。
同时，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）建议将F1CDx纳入覆盖目录。
目前，FDA共批准了35种伴随诊断产品。
FDA批准的35种伴随诊断产品，共运用了7种不同类型的技术平台，运用最多的3种技术分别是PCR（聚合酶链式反应，12项）、IHC（免疫组化，9项）与FISH（荧光原位杂交，6项），占到了批准产品的七成以上。
表3不同技术类型对应的伴随诊断产品数量
目前，伴随诊断最主要的应用领域仍是在肿瘤治疗方面。
35种获批的伴随诊断产品中，以针对乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌的产品数量最多，分别达到了12项、8项与6项。
同时，伴随诊断的应用也不局限于肿瘤治疗领域，在侵袭性系统性肥大细胞增生症、地中海贫血方面均有应用。
表4不同适应症对应的伴随诊断产品数量
从伴随诊断国际竞争格局来看，罗氏、雅培、安捷伦等大型跨国公司获批的伴随诊断产品最多，且不同公司在使用的技术类型上各有侧重。
具体而言，安捷伦专注于IHC，旗下诊断公司Dako共有4项采用IHC技术的伴随诊断产品被批准，主要应用于非小细胞肺癌、胃食管交界部癌、子宫颈癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺癌等领域。
雅培重视PRC与FISH的应用，至今有2项PCR，3项FISH产品获批。
罗氏则涉足多个技术领域，其子公司Ventana开发了4项IHC产品；RocheMolecularSystems专注于PCR技术；基因测序公司FoundationMedicine则负责较为前沿的NGS技术。
表5FDA批准的伴随诊断产品的供应商
综合以上信息，我们认为，目前伴随诊断行业中最主流且成熟的技术为PCR（聚合酶链式反应）与IHC（免疫组化），前沿技术为NGS（高通量测序）。
应用最多的领域是非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌。
以下对这三种适应症，结合伴随诊断应用的技术加以分析。
3.欧美市场：
主要适应症为非小细胞肺癌vs乳腺癌vs结直肠癌
3.1主要适应症：
非小细胞肺癌vs乳腺癌vs结直肠癌
3.1.1非小细胞肺癌
35项获批的伴随诊断产品中，共有8项可用于非小细胞肺癌的诊断。
8项产品共涵盖了四个技术领域，包括3项IHC产品、2项PCR产品、2项NGS产品与1项FISH产品，检测靶点包括PD-L1、ALK、EGFR、BRAF和ROS1。
表6FDA批准的适用于非小细胞肺癌的伴随诊断产品信息
3.1.2乳腺癌
35项获批的伴随诊断产品中，共有12项可用于乳腺癌的诊断，涵盖了6个技术领域，其中使用最多的是IHC与FISH技术。
在检测靶点分布方面，除2018年1月获批的采用PCR技术的BRACAnalysisCDx针对BRCA靶点外，其余各项产品均针对HER2靶点。
表7FDA批准的适用于乳腺癌的伴随诊断产品信息
3.1.3结直肠癌
35项获批的伴随诊断产品中，共有6项可用于结直肠癌的诊断，涵盖了3个技术领域，其中使用最多的是PCR与NGS技术，主要针对的检测靶点为KRAS。
表8FDA批准的适用于结直肠癌的伴随诊断产品信息
最早投入应用，1998年DakoDenmarkA/S的HERCEPTEST成为了第一款获批用以为乳腺癌做伴随诊断的产品。
相比之下结直肠癌与非小细胞肺癌的伴随诊断产品获批时间较晚，但同时也是近年来伴随诊断产品的高产领域。
我们认为，未来基于NGS与PCR技术，适用于非小细胞肺癌与结直肠癌的伴随诊断产品将是市场持续关注的重点。
3.2测序技术进步推动伴随诊断行业发展
在伴随诊断行业发展过程中，主流的伴随诊断技术随时间推移产生了更新，我们认为NGS测序技术进步推动了伴随诊断行业发展。
我们分析了伴随诊断应用最广泛的三大癌种，即非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌的伴随诊断产品。
结果显示，2010年以前，获批的三大癌种的伴随诊断产品主要采用IHC与FISH技术，2010年以后，基于PCR的伴随诊断与靶向药的组合开始获批，基于IHC与FISH的伴随诊断产品增长开始放慢。
2017年起，大量基于NGS的伴随诊断与靶向药组合获批，开启了新一轮的增长。
2017年标示着伴随诊断进入新的时期。
图4获批的NSCLC、BC、CRC伴随诊断产品技术分类（个）
图5四项主要技术的伴随诊断产品历年获批情况（个）
3.2.1免疫诊断：
IHC
IHC即免疫组化，是应用免疫学基本原理——抗原抗体反应，即抗原与抗体特异性结合的原理，通过化学反应使标记抗体的显色剂（荧光素、酶、金属离子、同位素）显色来确定组织细胞内抗原（多肽和蛋白质），对其进行定位、定性及相对定量的研究。
该技术是免疫荧光技术与形态学技术结合的产物。
3.2.2传统分子诊断：
FISH、PCR
分子诊断主要是应用分子生物学方法检测生物体内遗传物质的结构或表达水平的变化而做出的诊断技术，可以从基因层次进行检测，因此在检测的灵敏度和准确性上的优势较为明显，能够在感染初期识别病毒或者提早确认基因缺陷，从而提供个性化的医疗诊断服务。
目前，全球主要的分子诊断技术可以分为核酸检测和生物芯片两大类。
核酸检测包括聚合酶链式反应（PCR），荧光原位杂交技术（FISH）以及基因测序技术；生物芯片技术可分为基因芯片和蛋白芯片技术。
应用在伴随诊断中的主要是荧光原位杂交技术（FISH）与聚合酶链式反应（PCR）。
IHC、FISH、PCR作为应用最广泛的传统伴随诊断技术，在技术特点上有一定区别，以ALK基因融合检测为例，FISH在临床符合率上有明显的优势，是指南推荐的检测ALK基因融合的标准方法，可检测出所有融合类型但不能加以区分且检测费用较高。
IHC检测费用较低，但因其判断标准主观、阳性标准不统一，临床符合率较低。
（q）RT-PCR相对IHC有较高的临床符合率，但无法检测未知的融合型，且对RNA质量和检测环境要求较高。
表9FISH、IHC、（q）RT-PCR技术对比
3.2.3高通量测序：
NGS
高通量测序技术又称“下一代”测序技术（"Next-generation"sequencingtechnology），以能一次并行对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定和一般读长较短等为标志。
目前FDA共批准了4款基于NGS的伴随诊断产品。
表10FDA批准的基于NGS的4种伴随诊断产品
与2010年以来伴随诊断行业的主流技术PCR相比，NGS在检测未知序列、未知突变、高通量多位点方面存在显著优势，但其灵敏度、定量能力弱于PCR，且操作与数据分析难度较高，检测费用较为高昂，所以目前有较大的发展潜力，但仍不是主流的伴随诊断技术。
表11NGS、qPCR、数字PCR检测能力对比
如上所示，数字PCR因为灵敏度高、绝对定量、适合于医院操作等优点，在肿瘤液体活检、无创产前筛查、感染性疾病早期诊断等临床检测应用方面具有显著优势。
NGS在检测未知序列、未知突变、高通量多位点检测方面是更好的选择，是科研和独立实验室服务的好工具，qPCR适用于较常规的临床分子诊断项目。
4.国内伴随诊断：
2018年多项NGS重磅产品陆续获批
4.1我国伴随诊断市场2010年至2021年年复合增长率高达28%
我国与印度的情况类似，人口众多但伴随诊断行业起步较晚，属于新兴市场。
我们认为随着我国经济发展、个人收入增加以及国家医疗系统的进步，我国的伴随诊断行业有较大的成长空间。
根据Visiongain的测算，2010年中国的伴随诊断市场价值约为0.49亿美元，世界市场占有率仅3.8%，截止2021年，我国伴随诊断市场将达到7.41亿美元，2010年至2021年年复合增长率高达28%。
图6中国、印度伴随诊断市场规模对比（百万美元）
4.2PCR技术为主流
2018年1月19日，艾德生物自主研发的Super-ARMS®EGFR基因突变检测试剂盒通过CFDA审批，成为国内首个以伴随诊断试剂标准获批上市的ctDNA检测试剂盒，开启肿瘤液体活检演进到伴随诊断的新时代。
尽管缺少严格意义上的伴随诊断产品审批方案，我国肿瘤相关的基因变异检测产品仍通过使用IVD的注册审批管理方法大量获批，截止2018年7月CNDA已经批准了138项国产肿瘤基因检测IVD产品和19项进口肿瘤基因检测IVD产品。
因肿瘤检测是伴随诊断应用的一大重点领域，我们认为，从这157项肿瘤基因产品中，可以窥见未来我国伴随诊断的发展方向。
图7国产肿瘤基因检测IVD产品技术分类（截止2018.7）
图8进口肿瘤基因检测IVD产品技术分类（截止2018.6）
从技术分类角度来看，我国获批的肿瘤基因检测IVD产品以PCR技术为主，138项国产产品中，基于PCR的产品达到87项，占比超过60%；基于FISH的产品紧随其后，共获批29项，占比约20%，我国国产肿瘤基因检测IVD产品的技术应用趋势与欧美市场基本一致，主流技术均为PCR。
图9截止2018年7月国产肿瘤基因检测IVD厂家产品数量一览（个）
据测序中国统计，共有27家公司参与了138项国产肿瘤基因检测产品的研发与生产，其中，以艾德生物的22项产品位居榜首，金菩嘉、雅康博、鑫诺美迪、友芝等公司紧随其后，分别有18、11、9、9项产品获批。
前五的公司产品占比超过50%，可见行业集中化已经开始显现。
表12艾德生物伴随诊断产品一览
获批肿瘤基因检测产品最多的艾德生物，在其2018年半年报中披露了14项靶向药物伴随诊断试剂产品，适应症包括非小细胞肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、胃癌等，技术平台多为荧光PCR。
4.3NGS重点产品开始陆续获批
除PCR外，我国在运用NGS技术开展伴随诊断方面也取得了重大进展。
2018年7月23日，燃石医学的“人EGFR/ALK/BRAF/KRAS基因突变联合检测试剂盒”成功获批，拿下了中国肿瘤NGS第一证。
诺禾致源、南京世和、艾德生物紧随其后，分别于2018年8月13日，9月30日，11月20日取得了基于NGS技术的伴随诊断产品的准产批件。
前三项获批伴随诊断产品针对EGFR、ALK以及ROS1上的基因突变，主要适应症均为非小细胞肺癌，可配合使用的靶向药物包括吉非替尼、盐酸埃克替尼、甲磺酸奥西替尼、克唑替尼。
艾德生物获批的伴随诊断产品人类10基因突变联合检测试剂盒（可逆末端终止测序法）在前三家产品的基础上更进一步，不仅纳入了10个基因的检测，还首次将结直肠癌纳入了检测范围，可配合西妥昔单抗注射液进行治疗，成为了国内首个跨癌种的NGS检验产品。
表13伴随诊断用途的基因变异类型及相应的靶向药物
在未经伴随诊断验证的基因突变类型领域，四项获批产品有一定差异：
除均覆盖了EGFR、BRAF、KRAS上的其他突变类型，诺禾致源的产品增加了PIK3CA多项突变的检测；南京世和增加了HER2上20外显子插入突变的检测，艾德生物增加了包括RET、NRAS、HER2、MET、PIK3CA在内的多项基因突变检测。
表14未经伴随诊断验证的基因突变类型
4.3.1国产NGS产品的优点：
精密度、灵敏性较高
根据CMDE发布的技术审评报告，针对NGS伴随诊断试剂的临床研究由三部分组成，依次是：
用考核试剂与已上市产品及Sanger测序法对临床样本进行比较研究、与伴随诊断试剂的比较研究、TKI药物疗效相关回顾性临床研究。
4项获批的NGS伴随诊断试剂在临床研究中均与对比试剂取得了较高的一致性，且在TKI研究中的客观缓解率、疾病控制率均与既往药物试验客观缓解率范围相符。
以燃石医学的人EGFR/ALK/BRAF/KRAS基因突变联合检测试剂盒为例，其与成熟的伴随诊断试剂检验的总符合率均大于99%，在TKI药物疗效回顾性临床研究中，临床用药客观缓解率均大于75%，疾病控制率大于90%。
表15燃石医学肿瘤NGS多基因检测试剂与伴随试剂比较研究
表16燃石医学肿瘤NGS多基因检测试剂TKI药物疗效回顾性临床研究
艾德生物新近获批的10基因突变联合检测试剂盒以1248例非小细胞肺癌肺癌、295例结直肠癌和20例干扰样本为临床评价样本，通过Sanger测序法进行对比研究，结果显示对于非小细胞肺癌，考核试剂的阳性符合率为98.99%，阴性符合率为82.49%，总符合率达到92.95%；对于结直肠癌考核试剂的阳性符合率为100%，阴性符合率为94.36%，总符合率达到96.27%，均显示出较好的检测一致性。
表17艾德10基因突变联合检测试剂盒伴随诊断试剂对比研究结果
4.3.2国产NGS产品的不足：
可检测突变类型较少
国内的NGS产品可检测突变数量及配合使用靶向药物显著少于FDA批准上市的NGS伴随诊断产品。
FDA批准的FoundationOneCDx可检测324个基因的所有4类突变类型，配合15种靶向药治疗非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌等多种适应症，远超国内4到6个基因、一至二种适应症的检测范围。
我们认为国产NGS伴随诊断产品高通量的优势目前仍未充分发挥，未来可检测的突变类型会逐渐增多，实现更全面的“跨癌种”检测。
图10中美NGS产品检测基因数量对比（个）
图11中美NGS产品适用靶向药数量对比（个）
5.更多靶向药获批上市，给相应的伴随诊断产品提供广阔的市场空间
由于伴随诊断产品需与靶向药配套使用，伴随诊断产品与其对应的靶向药之间有较强的联动关系，理清目前主要癌种靶向药的市场情况，对分析未来伴随诊断产品的发展方向有一定的指导作用。
图12主要非小细胞肺癌靶向药2015年至2017年销售情况（百万美元）
以近3年伴随诊断应用的重点领域非小细胞肺癌为例，从国际市场上看，非小细胞肺癌靶向药销量整体呈现逐年增长的趋势。
就细分种类而言，针对不同靶点的靶向药的市场表现具有较大的差异。
Bloomberg的统计数据显示，俗称O药的纳武单抗与俗称K药的派姆单抗近3年的销售额显著高于其他靶向药，且销售额有显著的逐年递增趋势，这两种药物都作用于PD-1靶点，是未来非小细胞肺癌靶向药的一大热点。
我们认为，靶向药销售额较为稳定的增长给了伴随诊断产品足够的市场空间，市场重点关注的靶向药（诸如纳武单抗、派姆单抗）的配套伴随诊断产品也将成为行业的热点。
就伴随诊断产品与非小细胞肺癌靶向药的联动关系上看，多数靶向药都有多项配套伴随诊断产品。
统计的11项药品中，只有作用于VEGF、VEGF-2的贝伐珠单抗、雷莫芦单抗以及作用于PD-1的纳武单抗暂时没有对应的伴随诊断。
表182015年至今主要非小细胞肺癌靶向药销售额及配套伴随诊断产品情况
由此，我们认为在国际市场，尤其是美国市场上，伴随诊断与靶向药的组合已发展成一个较为完善的体系。
这一体系的形成也得益于FDA2011年开始起草，2014年正式发布的伴随诊断设备指南。
该指南对医疗产品与相应的伴随诊断提出了要求，总结如下：
首先，指南规定对于有必要辅以伴随诊断的医疗产品，伴随诊断设备通常需要与医疗产品同步研发，以保证当医疗产品被批准时，伴随诊断可以同时上线。
在新型医疗产品获批前，FDA会决定对应的伴随诊断设备是否满足安全高效或符合其效用的标准。
如若伴随诊断设备未达标，FDA将对该新型医疗产品不予批准。
在某些特定情境下，FDA会批准通过伴随诊断暂未过审的医疗产品。
这一情形是建立在是FDA认为相应的伴随诊断设备会紧随医疗产品的批准而通过审核。
具体而言，先于伴随诊断获批的医疗产品主要适用于以下两种情况：
1）用以治疗极度严重乃至危及生命的病症的医疗产品，这些医疗产品的应用领域目前没有更好的替代品，且其疗效给病人带去的利益远高于可能引起得风险。
2）在指南发布前已经通过审批的医疗产品。
相比之下，国内在伴随诊断领域面临两大机遇和挑战。
一方面，目前国内获批上市
的肿瘤靶向药远少于美国，仍有关键的靶点未被覆盖。
我们认为，未来随着相关审批的推进，会有更多靶向药获批上市，给相应的伴随诊断产品提供广阔的市场空间。
另一方面，国内对于伴随诊断还没有明确的界定以及类似FDA伴随诊断指南的行业规范，在国内行业逐渐成熟后，已上市的靶向药对伴随诊断的需求也会随之增长。
表19中美肺癌、乳腺癌、结直肠癌靶向药上市情况对比
6.伴随诊断商业模式主要以合伙模式为主
6.1商业模式：
合伙模式为主
2016年7月FDA发布了《体外伴随诊断设备与治疗产品的同步开发原则》，表明了其支持Rx-Dx（药物-诊断）共同开发的立场。
市场上Rx-Dx的组合开发模式主要有三种，分别是独立模式、合伙模式以及一站式服务。
图13伴随诊断开发模式
独立模式是指一些诊断公司依靠充足的资源和能力独立开发伴随诊断；合伙模式是指制药公司与诊断公司合作，诊断公司为制药公司临床研发的药物开发伴随诊断。
一站式服务模式是指一些有内部诊断部门的制药公司，由其诊断部门进行伴随诊断开发。
图14Rx-Dx合作开发模式
除了如罗氏、雅培这样具有内部诊断部门的大型制药公司，多数公司选择了合伙模式进行Rx-Dx组合的开发。
从制药公司的角度看，大部分制药公司不具备开发诊断试剂的能力，从投入和效益的权衡上考虑，自行开发诊断试剂的风险与成本较大。
从诊断公司的角度看，如若脱离制药公司单独开发伴随诊断，可能造成与药物脱节的局面，难以验证与某种特殊药物相关的临床效果，从而提升了风险与成本。
因而，综上两点，合伙模式是对多数制药公司与诊断公司较好的选择。
6.2生物标记物的开发是企业的必争之地
依据美国国立生物信息中心的文
升级会员 