内镜下逆行胰胆管造影术围手术期用药专家共识意见最全版.docx

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内镜下逆行胰胆管造影术围手术期用药专家共识意见最全版

内镜下逆行胰胆管造影术围手术期用药专家共识意见（最全版）

内镜下逆行胰胆管造影术（endoscopicretrogradecholangiopancreatography,ERCP）已广泛应用于胆胰疾病的诊治，但ERCP操作有一定的并发症发生率，主要包括内镜下逆行胰胆管造影术后胰腺炎（post-endoscopicretrogradecholangiopancreatographypancreatitis,PEP）、出血、感染，穿孔等。

围手术期合理应用药物可有效减少ERCP术后并发症，然而目前对ERCP的围手术期合理用药认识存在明显不足，围手术期合理使用预防药物的比例较低[1,2]。

目前关于ERCP围手术期用药的研究繁多，但结论不一，2015年我国制定了《内镜下逆行胰胆管造影术后胰腺炎药物预防专家共识意见（2015年，上海）》[3]，近年来随着对ERCP围手术期用药研究的报道数量不断增加，其中来自中国的临床研究占30%以上，中国医师协会内镜医师分会消化内镜专业委员会和中国医师协会胰腺病专业委员会于2018年5月在南昌组织召开了"ERCP围手术期用药专家共识意见研讨会"，经与会专家充分讨论后形成了本共识意见，供广大临床医师参考借鉴。

一、基本定义

（一）ERCP

ERCP是指将内镜插至十二指肠的降部，并经十二指肠乳头开口或瘘口等部位插入相关器械，向胰胆管内注入造影剂。

若仅注入造影剂显示胰胆管或进行细胞刷检、活组织检查取材或Oddi括约肌测压等诊断目的称为诊断性ERCP；若通过各种器械对胰胆管病变进行治疗性操作则称为治疗性ERCP。

（二）PEP

1991年Cotton等[4]制定了关于ERCP术后并发症的共识意见，将PEP定义为ERCP术后出现胰腺炎相关的临床症状持续超过24h，同时伴有血淀粉酶超过正常值上限3倍。

若ERCP术后仅有血淀粉酶升高，而无胰腺炎的临床表现则称内镜下逆行胰胆管造影术后高淀粉酶血症（post-endoscopicretrogradecholangiopancreatographyhyperamylasemia,PEH）。

PEP的诊断也可参考最近发布的《中国急性胰腺炎多学科诊治（MDT）共识意见（草案）》[5],根据PEP的病情严重程度可以分为轻、中、重3级（表1）。

表1

ERCP术后胰腺炎严重程度分级

（三）ERCP围手术期

ERCP围手术期指从确定行ERCP操作至本次ERCP诊疗结束的一段时间，包括术前准备、术中操作、术后恢复的全过程。

二、ERCP的适应证与禁忌证

ERCP适应证与禁忌证详见《ERCP诊治指南（2010版）》[6,7,8]。

三、ERCP常见并发症

（一）PEP

PEP是ERCP术后最常见的并发症，总体发生率为3%～10%[9,10]，高危患者PEP发生率为15%～20%[11]。

一项纳入13296例患者的meta分析显示PEP总体发生率为9.7%，高危患者发生率为14.7%，绝大多数为轻症胰腺炎，总体病死率为0.7%[12,13]。

南京鼓楼医院回顾性分析4234例ERCP患者，发现PEP发生率为5.3%[14]。

Inamdar等[15]回顾性分析3628例育龄期女性的ERCP术后并发症，其中妊娠患者907例，结果发现妊娠患者PEP发生率为15%，明显高于非妊娠患者。

Koksal等[16]的一项小样本研究认为胰岛素抵抗是PEP的独立危险因素，但是需要大样本研究证实。

既往研究认为慢性胰腺炎可能是PEP的保护因素，但近期海军军医大学长海医院研究显示慢性胰腺炎患者PEP发生率与胆管疾病相当（4.5%比4.8%）[17]。

（二）消化道出血

消化道出血发生率为0.3%～2.0%，主要原因是括约肌切开术，少见原因包括胆道狭窄扩张、胆道活组织检查等[18]。

可分为术中出血和迟发性出血，迟发性出血可以发生在术后数小时甚至数周[4]。

Freeman等[19]分析2347例ERCP术后患者，发现消化道出血发生率约为2%，其中2例迟发性出血患者死亡。

Masci等[20]分析2444例ERCP术后患者的消化道出血发生率为1.2%。

（三）胆系感染

胆系感染主要包括急性胆管炎、急性胆囊炎，其中前者最常见，其发生率为0.5%～3.0%[21,22,23]。

主要临床表现包括腹痛、发热和黄疸。

南京鼓楼医院回顾性分析4234例ERCP患者，发现感染发生率为2.4%[24]。

（四）消化道穿孔

消化道穿孔发生率为0.08%～0.60%[25,26]，以十二指肠最为常见。

主要原因包括内镜粗暴操作、括约肌切口过长、导丝穿透和支架移位[27,28]，拉直内镜过程偶尔也可发生穿孔。

穿孔需要及时诊断和治疗，否则将导致严重后果，延迟诊断可导致患者败血症和多器官功能衰竭，病死率为8%～23%[29,30]。

四、ERCP术后并发症的危险因素

明确ERCP术后并发症高危因素对选择合适的预防对象有重要意义[31]。

对大样本量、高质量临床研究综合分析，认为术后并发症的危险因素主要包括患者相关因素和ERCP操作相关因素（表2）。

这些危险因素间存在协同作用，即存在的危险因素越多，术后并发症的风险也越高[32]。

因此，预防术后并发症的首要措施是严格掌握ERCP的适应证，减少不必要的ERCP操作。

表2

ERCP术后并发症相关危险因素

五、ERCP术后并发症的药物预防

（一）ERCP围手术期合理用药的目标

为内镜医师提供良好的操作环境，保障操作安全，预防并发症，促进患者康复。

用药种类主要包括解痉药、抑酶药、抗生素、镇静止痛剂等。

（二）ERCP围手术期用药建议

1．合并梗阻性黄疸或凝血功能障碍的患者建议术前使用维生素K。

2．镇静止痛、解痉药：

为减轻ERCP患者术中疼痛不适，可在ERCP术前静脉注射地西泮5mg和（或）盐酸哌替啶50mg。

有条件的单位也可由麻醉医师采用镇静/麻醉行ERCP。

建议在术前使用解痉药（山莨菪碱、丁溴东莨菪碱等）以有效抑制十二指肠蠕动，保持相对稳定的操作环境，需注意合并严重心脏病、消化道机械性梗阻、重症肌无力、青光眼、前列腺增生的患者禁用。

3．祛泡剂：

祛泡剂是否能缩短ERCP操作时间、减少ERCP术后腹胀等不良事件发生率目前尚无相关研究，但临床经验表明祛泡剂能改善消化道内镜操作视野，有利于内镜操作顺利完成，因此今后有必要进一步研究其是否在ERCP术前有应用价值。

（三）预防PEP的药物

PEP的药物预防一直是临床研究的热点，最佳的PEP预防药物应该同时具备有效、不良反应轻、成本效益比高、便于获取、给药方便等特点。

1．有明确预防效果药物

①NSAID：

大量研究显示NSAID可有效抑制磷酸酯酶A2活性，降低PEP的发生率[33]。

2014年欧洲消化内镜协会推荐ERCP患者常规使用100mgNSAID纳肛预防PEP[32]。

最近的大多数随机对照试验（randomizedcontrolledtrial,RCT）和meta分析认为NSAID可以明显降低高危患者的PEP发生率，术前30min内或术后NSAID纳肛的效果明显，而口服或肌内注射无效[34,35,36,37]。

近期一项RCT研究认为非选择性ERCP患者100mg吲哚美辛纳肛与安慰剂组比较，PEP发生率差异无统计学意义，因此不推荐所有ERCP患者使用NSAID预防PEP[38]。

而一项纳入24个临床研究的meta分析认为，吲哚美辛能明显降低非选择性ERCP患者术后PEP发生率[39]。

另外2项纳入12个和9个RCT的meta分析认为NSAID对PEP高危和低危患者都有预防作用[40,41]。

但最近国内一项纳入3013例患者的meta分析显示并非所有ERCP患者使用NSAID均能有效预防PEP,仅对PEP高危患者能显著降低PEP发生率[42]。

关于NSAID的最佳使用时机，最近我国一项大样本量、多中心RCT研究认为患者术前30min内100mg吲哚美辛纳肛较术后即刻纳肛能更显著降低PEP发生率[43]。

推荐意见：

对无消化道出血、心力衰竭和肾功能衰竭等禁忌证的拟行ERCP患者，NSAID（双氯芬酸钠100mg或吲哚美辛100mg）纳肛能明显降低高危患者的PEP发生率（图1），但能否降低所有ERCP患者PEP发生率仍需要进一步研究，NSAID在我国人群中的最佳剂量尚待探索。

图1

PEP药物预防推荐流程图

②生长抑素（somatostatin）及其类似物奥曲肽（octreotide）：

生长抑素可以抑制多种内分泌激素的分泌，还可减少胰腺的内外分泌，以及小肠和胆囊的分泌，降低消化酶活性，对胰腺细胞有保护作用，具有极好的安全性，不良反应少见[44]。

近年我国11家医院共同完成一项纳入900例患者的大样本量、多中心RCT，证实ERCP围手术期使用生长抑素（250μg术前静脉推注＋250μg/h术后静脉滴注11h）可显著降低PEP发生率（7.5%比4.0%），且无严重不良事件发生[45]。

近期2项meta分析也认为生长抑素可降低PEP发生率[46,47]。

生长抑素类似物奥曲肽同样可抑制多种内分泌激素，减少胰腺分泌。

一项由我国12个中心完成的RCT证实围手术期使用奥曲肽（ERCP术前1h奥曲肽0.3mg持续静脉滴注至术后5h，静脉滴注结束后6h和12h奥曲肽0.1mg皮下注射）可明显降低PEP发生率和PEH[48]。

近期2项meta分析结果显示大剂量奥曲肽（≥0.5mg）预防PEP的效果更为显著[49,50]。

推荐意见：

ERCP围手术期使用生长抑素能降低PEP发生率，推荐剂量为ERCP操作开始前250μg静脉推注＋ERCP术后250μg/h静脉滴注至少11h。

生长抑素类似物奥曲肽也可降低PEP发生率，推荐使用剂量≥0.5mg（图1）。

2．可能有预防效果的药物

①蛋白酶抑制剂（加贝酯、乌司他丁、萘莫司他）：

蛋白酶抑制剂可抑制胰蛋白酶、激肽释放酶等蛋白酶的活性，减轻胰腺损伤，主要包括加贝酯、乌司他丁和萘莫司他。

目前无论是高质量RCT研究还是meta分析，均没有明确加贝酯和乌司他丁是否对PEP有预防作用[51,52]。

最近一项meta分析认为乌司他丁仅能预防中低危患者PEP发生率[53]。

萘莫司他是一种新型的蛋白酶抑制剂，一项meta分析纳入5项RCT研究结果显示萘莫司他降低PEP低危患者最为显著，而对高危患者无明显的预防作用[51]。

最近，一项单中心RCT研究发现萘莫司他能减少低危患者PEP发生率，但由于该研究中高危PEP患者都置入胰管支架，因此其对高危患者的预防作用需要进一步研究[54]。

推荐意见：

目前没有足够证据支持加贝酯和乌司他丁能预防PEP；萘莫司他可降低低危患者PEP发生率，但目前我国尚无相关的高质量临床研究证据，因此不建议常规使用蛋白酶抑制剂预防PEP。

②硝酸甘油：

早期研究发现硝酸甘油可松弛Oddi括约肌，降低ERCP时操作难度[55,56]，而且硝酸甘油还可缓解括约肌痉挛导致的胰管梗阻，因此硝酸甘油有预防PEP的潜在价值。

既往对硝酸甘油预防PEP的RCT和meta分析显示，硝酸甘油可有效预防PEP，但是静脉给药途径的全身不良反应较多，而透皮贴剂的预防效果不明显，因此舌下含服可能具有最佳的预防效果[57]。

近期一项纳入455例患者的RCT研究了舌下含服硝酸甘油联合静脉推注胰高血糖素对ERCP插管的影响，发现深插管成功率明显提高，PEP发生率显著下降，提示硝酸甘油舌下含服对预防PEP可能具有较好的应用价值[58]，但是最佳剂量和给药时机尚待进一步研究。

推荐意见：

舌下含服硝酸甘油可能预防PEP发生，但是其最佳剂量和给药时机需要进一步研究。

③乳酸林格液（lactatedRingersolution）：

乳酸林格液一般用于液体复苏，最近有研究发现乳酸林格液对PEP有一定的预防作用。

一项纳入395例PEP高危患者的RCT研究发现，ERCP术后即刻给予大剂量乳酸林格液（3mL·kg-1·h-1）静脉滴注8h能显著降低高危患者PEP发生率[59]。

最近一项纳入7项RCT的meta分析发现大剂量乳酸林格液较标准剂量乳酸林格液能明显降低PEP和PEH发生率[60]。

一项纳入192例高危PEP患者的RCT研究发现大剂量乳酸林格液联合吲哚美辛能明显降低PEP发生率，但是与单用大剂量乳酸林格液或吲哚美辛组无差异[61]。

最近国内一项纳入3项RCT共722例患者的meta分析认为大剂量乳酸林格液能明显降低PEP发生率[62]。

但目前我国尚无乳酸林格液预防PEP的高质量临床研究。

推荐意见：

大剂量乳酸林格液能降低高危患者PEP发生率，但是否能降低所有患者PEP发生率，以及大剂量乳酸林格液是否能用于心肺功能或肾功能不全患者和高龄患者尚需进一步研究。

④其他：

2项RCT比较了ERCP时在十二指肠乳头局部喷洒肾上腺素对PEP的影响，结果均显示PEP的发生率明显下降，但是这2项RCT纳入的患者只接受单纯诊断性ERCP，在插管时不使用导丝，插管时间较长，研究对PEP的定义不规范[63,64]。

由于这些缺陷，目前暂不推荐在十二指肠乳头局部喷洒肾上腺素预防PEP。

推荐意见：

十二指肠乳头局部喷洒肾上腺素是否能预防治疗性ERCP术后胰腺炎尚需进一步研究。

3．无预防效果的药物

对糖皮质激素[65]、IL-10[66,67]、肝素[67]、抗氧化剂[68,69,70]和降低Oddi括约肌压力药[71,72,73,74]，如肉毒素、利多卡因、硝苯地平等药物，无论是RCT还是meta分析结果均显示这些药物不能降低PEP的发生率。

推荐意见：

糖皮质激素、IL-10、肝素、降低Oddi括约肌压力药和抗氧化剂等药物目前证实对PEP无预防作用，不推荐使用。

（四）预防ERCP术后感染的药物

对于肝门部胆管癌、硬化性胆管炎等预计难以获得完全胆道引流患者和免疫力低下（化学治疗、肝移植等）者，建议术前1d开始预防性使用抗生素[75],主要覆盖革兰阴性菌和肠球菌[21]。

在抗生素的选择上，可考虑喹诺酮类或头孢类抗生素，研究发现两者效果相当[76]。

（五）止血药物

对于ERCP术后出血主要采用内镜下止血、血管栓塞止血和外科手术[77,78]。

止血药物对于ERCP术后出血的预防和治疗作用尚未证实，部分药物有血栓风险，不推荐作为一线药物常规使用。

六、特殊人群ERCP并发症的预防

（一）老年患者

最近一项meta分析结果报道老年患者（>65岁）ERCP并发症情况：

PEP发生率为1.31%，出血发生率为0.77%，穿孔发生率为0.38%，胆道感染发生率为1.61%，与年轻患者相比并发症发生率无明显增加，总体而言ERCP对老年患者是安全的，但是随着年龄的增长，出血率、心肺疾病并发症发生率，以及病死率升高，而PEP的发生率无明显升高[79]。

（二）接受长期抗血小板和（或）抗凝治疗患者

目前关于抗血小板和（或）抗凝药物对ERCP术中和术后出血影响的研究数量较少，主要来自日本的小样本研究。

Hamada等[80]认为服用阿司匹林对于乳头括约肌切开或气囊扩张是安全的。

一项纳入95例患者的小样本研究发现，服用双抗/抗血小板联合抗凝/三抗的整体出血率为4%[81]。

亚太消化病学会和亚太消化内镜学会联合指南认为：

对于低危出血风险操作（放置胆管支架或胰管支架、黏膜活组织检查）不推荐停用抗血小板和（或）抗凝药物，对于高危出血风险操作（乳头括约肌切开、气囊扩张、内镜下乳头切除）推荐停用抗血小板和（或）抗凝药物5～7d[82]。

英国胃肠病学会和欧洲胃肠内镜学会推荐：

对于低危出血风险操作（放置胆管支架或胰管支架）的患者可继续使用抗血小板和（或）抗凝药物，但手术当天上午停用新型口服抗凝药物（如利伐沙班）；对于高危出血风险操作（乳头括约肌切开、气囊扩张）和低血栓形成风险患者，可停用抗血小板和（或）抗凝药物5d，若服用双抗（阿司匹林和氯吡格雷），继续服用阿司匹林；高血栓形成风险患者，建议继续服用阿司匹林；暂时停用华法林，使用低分子肝素替代治疗；口服新型抗凝药物患者，建议至少停用48h，对于肾功能不全患者（肾小球滤过率为30～50mL/min）至少停药72h，同时需要请心内科医师等多学科协作，评估患者停药益处和（或）风险，以及是否需要替代治疗[83]。

美国消化内镜协会推荐对于低危出血风险操作（放置胆管支架或胰管支架），继续服用抗血小板/抗凝药物/新型口服抗凝药；对于高危出血风险操作（乳头括约肌切开、气囊扩张），建议停用抗血小板治疗5～7d，推迟冠脉支架置入和（或）急性冠脉综合征患者手术时间；高危血栓风险患者，手术结束确定止血后当天继续使用华法林或新型口服抗凝药[84]。

（三）肝硬化和肝移植患者

一项纳入3228例肝硬化患者的大样本研究认为肝硬化患者ERCP术后出血风险增加（2.1%比1.2%）[85]。

我国一项小样本研究认为对肝功能ChildA级与ChildB级的肝硬化患者进行ERCP是相对安全的，而肝功能ChildC级患者出血风险增加[86]。

一项纳入121例肝移植患者的单中心研究发现肝移植患者PEP发生率为3.7%，胆系感染发生率为3.3%，术后出血发生率为1.6%，肝移植患者与非肝移植患者并发症发生率相当[87]。

七、结语

每年我国有数十万患者需进行ERCP诊疗，如何有效地预防术后并发症是一个重要的临床问题，目前我国在ERCP领域的大样本量、多中心、高质量RCT数量较少，临床证据大多源自于欧美国家的临床研究结果。

因此，期待国内的同道们积极合作开展高水平的临床研究，进一步完善符合中国国情的预防ERCP术后并发症的用药规范。